Neutropeni (agranulocytose, granulocytopeni)

Neutropeni (agranulocytose, granulocytopeni) er et fald i antallet af neutrofile blodlegemer (granulocytter). Ved alvorlig neutropeni øges risikoen og sværhedsgraden af bakterielle og svampeinfektioner. Symptomer på infektion kan være implicitte, men feber manifesterer sig i de fleste alvorlige infektioner. Diagnosen bestemmes ved at tælle antallet af leukocytter, men det er også nødvendigt at bestemme årsagen til neutropeni. Tilstedeværelsen af feber antyder tilstedeværelsen af infektion og behovet for den empiriske administration af bredspektret antibiotika. Behandling med granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor eller granulocytkolonistimulerende faktor er effektiv i de fleste tilfælde.

Neutrofiler er kroppens vigtigste beskyttelsesfaktor mod bakterielle og svampeinfektioner. I neutropeni er kroppens inflammatoriske respons på denne type infektion ineffektiv. Den nederste grænse for det normale niveau af neutrofiler (det totale antal segmenterede og stangneutrofile) hos hvide race er 1500 / μl, lidt lavere hos personer i sort race (ca. 1200 μl).

Sværhedsgraden af neutropeni er forbundet med den relative risiko for at udvikle en infektion og fordeles som følger: mild (1000-1500 / μl), moderat (500-1000 / μl) og svær (<500 / μl). Ved at reducere antallet af neutrofiler mindre end 500 μl kan den endogene mikrobielle flora (for eksempel mundhulen eller mavetarmkanalen) forårsage infektionens udvikling. Hvis neitrophils falder til mindre end 200 / μl, kan der ikke være nogen inflammatorisk respons. Akut alvorlig neutropeni, især i nærværelse af samtidige faktorer (for eksempel kræft), påvirker også immunsystemet, prædisponerer for udviklingen af en forbigående dødelig infektion. Huden og slimhindernes integritet, blodtilførslen til vævet og patientens energistatus påvirker risikoen for at udvikle infektiøse komplikationer. De mest almindelige infektiøse komplikationer hos patienter med dyb neutropeni er inflammation af subkutan væv, leverabces, furunkulose og septikæmi. Tilstedeværelsen af katetre i karrene, punkteringssteder er en yderligere risikofaktor for udviklingen af infektioner, blandt hvilke de hyppigste patogener er koagulase-negative stafylokokker og Staphylococcus aureus. Ofte er der stomatitis, gingivitis, paraproctitis, colitis, bihulebetændelse, paronychia, otitis media. Patienter med langvarig neutropeni efter knoglemarvstransplantation eller kemoterapi samt modtagelse af store doser glucocorticoider er prædisponerede for udviklingen af svampeinfektioner.

[1]

Årsager til neutropeni

Akut neutropeni (dannet over flere timer eller dage) kan udvikle sig som et resultat af hurtigt forbrug, ødelæggelse eller svækkelse af produktionen af nitrofiler. Kronisk neutropeni (vedvarende i måneder og år) skyldes normalt et fald i celleproduktion eller overdreven sekvestrering i milten. Neutropeni kan klassificeres som primær i nærvær af en intern deficiency af myeloidceller i knoglemarven eller som sekundær (på grund af påvirkning af eksterne faktorer på knoglemarv myeloidceller).

[2], [3]

Neutropeni på grund af en intern defekt af knoglemarv modning af myeloidceller eller deres precursorer

Denne type neutropeni forekommer sjældent. Cyklisk neutropeni er en sjælden medfødt granulocytopoietisk sygdom transmitteret på en autosomal dominerende måde. Det er præget af regelmæssige, periodiske udsving i antallet af perifere nitrofiler. I gennemsnit er oscillationsperioden 21 + 3 dage.

Alvorlig medfødt neutropeni (Kostmann syndrom) er en sjælden sygdom, sporadisk manifesteret og karakteriseret ved nedsat myeloid modning i knoglemarven på promyelocyt-scenen, hvilket fører til et fald i det absolutte antal nitrofiler mindre end 200 μl.

Kronisk idiopatisk neutropeni er en gruppe af sjældne og for øjeblikket uforståelige sygdomme, der involverer stamceller begået i myeloid udviklingsretning; erytrocyt og blodplader er ikke påvirket. Milten er ikke forstørret Kronisk godartet neutropeni er en af subtyperne af kronisk idiopatisk neutropeni, hvor immunsystemets resterende funktioner forbliver uforstyrrede, selvom antallet af nitrofiler er mindre end 200 / μl, forekommer der normalt ikke alvorlige infektioner, sandsynligvis fordi et passende antal nitrofiler undertiden produceres som reaktion på infektion.

Neutropeni kan også være et resultat af knoglemarvsfejl i sjældne syndromer (fx medfødt dyskeratose, type I glycogenose, Shwachman-Diamond syndrom, Chediak-Higashi syndrom). Neutropeni er et karakteristisk træk ved myelodysplasi (hvor det kan ledsages af megaloblastoidændringer i knoglemarv), aplastisk anæmi, og kan forekomme med dysgammaglobulinæmi og paroxysmal nattlig hæmoglobinuri.

[4], [5], [6], [7]

Symptomer på agranulocytose

Neutropeni vises ikke, før infektionen tilslutter sig. Feber er ofte det eneste tegn på infektion. Lokale symptomer kan udvikle sig, men er ofte subtile. Hos patienter med lægemiddelinduceret neutropeni forårsaget af overfølsomhed kan feber, udslæt, lymfadenopati detekteres.

Nogle patienter med kronisk godartet neutropeni og et neutrofiltal på mindre end 200 μl må ikke have alvorlige infektioner. Patienter med cyklisk neutropeni eller svær medfødt neutropeni har ofte oral sårdannelse, stomatitis, faryngitis og lymfeknudeforlængelse i løbet af en periode med alvorlig kronisk neutropeni. Ofte er der lungebetændelse og septikæmi.

[8], [9], [10]

Neutropeni klassifikation

Klassifikationskategori	ætiologi
Neutropeni på grund af indre mangel på knoglemarv modning af myeloidceller eller deres forstadier	Aplastisk anæmi. Kronisk idiopatisk neuropropeni, herunder godartet neutropeni. Cyclisk neutropeni. Myelodysplasi. Neutropeni forbundet med dysgammaglobulinæmi. Paroxysmal nathemoglobinuri. Alvorlig medfødt neitropeni (Kostmann syndrom). Syndrom-associeret neutropeni. (for eksempel medfødt dyskeratose, type 1B glycogenose, Schwachman-Diamond syndrom)
Sekundær neutropeni	Alkoholisme. Autoimmun neutropeni, herunder kronisk sekundær neutropeni hos AIDS. Benmarg erstatning i kræft, myelofibrose (for eksempel på grund af granulom), Gaucher sygdom. Cytotoksisk kemoterapi eller stråling. Drug-induceret neutropeni. Vitamin B 12 eller folsyre mangel. Hypersplenisme. Infektion. T-lymfoproliferativ sygdom

Sekundær neutropeni

Sekundær neuropeni kan skyldes brugen af visse medikamenter, infusioner i knoglemarv eller udskiftning, infektioner eller immunresponser.

Narkotikainduceret neutropeni er den mest almindelige årsag til neutropeni, hvor neutrofilproduktion kan falde som følge af toksicitet, idiosyncrasi, overfølsomhed eller øget destruktion af neutrofiler i perifert blod gennem immune mekanismer. Med den toksiske mekanisme for neutropeni er der en dosisafhængig virkning som reaktion på at tage medicin (for eksempel ved anvendelse af phenothiaziner). Reaktionen af idiosyncrasi forekommer uforudsigeligt og er mulig ved brug af en lang række lægemidler, herunder alternative lægemidler, såvel som ekstrakter og toksiner. En overfølsomhedsreaktion er en sjælden hændelse, og forekommer nogle gange, når der anvendes antikonvulsiva stoffer (fx phenytoin, phenobarbital). Disse reaktioner kan vare flere dage, måneder eller år. Ofte ledsages hepatitis, nefritis, lungebetændelse eller aplastisk anæmi af neutropeni induceret af en overfølsomhedsreaktion. Immunlægemiddelinduceret neurotropi opstår, når der anvendes stoffer, der har hapten egenskaber og stimulerer dannelsen af antistoffer, og varer normalt ca. 1 uge efter afslutningen af medicinen. Sådanne lægemidler som aminopyrin, propylthiouracil, penicilliner eller andre antibiotika forårsager immundeutropeni. Alvorlig dosisafhængig neitropi manifesteres forudsigeligt efter anvendelse af cytotoksiske anticancer-lægemidler eller strålebehandling, som hæmmer knoglemarvshomatopoiesis. Neutropeni på grund af ineffektiv hæmatopoiesi kan forekomme med megaloblastisk anæmi forårsaget af mangel på vitamin B ₁₂ og folinsyre. Makrocytisk anæmi og undertiden trombocytopeni udvikler sig normalt samtidigt.

Benmärgsinfiltration i leukæmi, multiple myelom, lymfom eller metastaser af faste tumorer (for eksempel brystkræft, prostatacancer) kan forstyrre neutrofile produktion. Tumor-induceret myelofibrose kan yderligere øge neutropeni. Myelofibrose kan også forekomme i granulomatøse infektioner, Gauchers sygdom og strålebehandling. Enhver årsag til hypersplenisme kan føre til moderat neutropeni, trombocytopeni og anæmi.

Infektioner kan forårsage neutropeni, beskadige produktionen af neutrofiler eller fremkalde immunforstærkning eller hurtigt forbrug af neutrofiler. Sepsis er den mest alvorlige årsag til neutropeni. Neutropeni, der forekommer ved typiske infektioner i barndommen, udvikler sig i løbet af de første 1-2 dage og kan vare fra 3 til 8 dage. Transient neutropeni kan skyldes viral eller endotoxin-induceret omfordeling af neutrofiler fra omsætning til lokal pool. Alkohol kan bidrage til udviklingen af neutropeni ved at hæmme knoglemarvets neutrofile respons under infektioner (for eksempel pneumokok lungebetændelse).

Kronisk sekundær neutropeni følger ofte HIV, da der er beskadigelse af produktionen og en forøgelse af ødelæggelsen af neutrofiler med antistoffer. Autoimmun neutropeni kan være akut, kronisk eller episodisk. Antistoffer kan rettes mod neutrofiler selv eller deres knoglemarvsprogere. De fleste patienter med autoimmun neutropeni har autoimmune eller lymfoproliferative sygdomme (for eksempel SLE, Felty syndrom).

[11], [12], [13]

Diagnose af neutropeni

Neutropeni er mistænkt hos patienter med hyppige, svære eller usædvanlige infektioner eller hos patienter med risikofaktorer for udvikling af neutropeni (for eksempel modtagelse af cytotoksisk eller strålebehandling). Diagnosen bekræftes efter fuldførelse af blodtælling.

Prioriteten er at bekræfte tilstedeværelsen af infektion. Da infektionen kan have subtile tegn, er det nødvendigt med en systematisk undersøgelse af de hyppigst ramte områder: mavemuskler i fordøjelseskanalen (mund, svælg, anus), lunger, mave, urinrør, hud og negle, venepunktionssteder og vaskulær kateterisering.

Ved akut neutropeni kræves hurtig laboratorieevaluering. Hos patienter med febertemperatur bør blodkulturer udføres for bakterielle og svampekulturer mindst 2 gange; i nærværelse af et venøst kateter tages blod til podning fra kateteret og separat fra den perifere ven. I nærværelse af permanent eller kronisk dræning kræves der også et materiale til mikrobiologisk dyrkning af atypiske mykobakterier og svampe. Materiale til cytologisk og mikrobiologisk undersøgelse er taget fra hudlæsioner. Urinalyse, urinkultur, lungradiografi udføres hos alle patienter. I nærvær af diarré bør afføring undersøges for patogene enterobakterier og Clostridium difficile toksiner .

Hvis der er symptomer eller tegn på bihulebetændelse (for eksempel positionel hovedpine, smerter i overkæben eller øvre tænder, hævelse i ansigtet, nasal udtømning), radiografi eller computertomografi kan være nyttig.

Det næste skridt er at bestemme årsagen til neutropeni. Anamneser bliver undersøgt: Hvilke stoffer eller andre stoffer, og muligvis giftstoffer, blev taget af patienten. En patient undersøges for splenomegali eller tegn på andre sygdomme (for eksempel arthritis, lymfadenopati).

Påvisning af antineutrofile antistoffer antyder tilstedeværelsen af immundeutropeni. Patienter med risiko for at udvikle vitamin B _12- mangel og folinsyre bestemmer deres blodniveau. Det vigtigste er undersøgelsen af knoglemarv, der bestemmer om neutropeni skyldes et fald i neutrofile produktion eller er sekundær i naturen og skyldes øget ødelæggelse eller forbrug af celler (etablere et normalt eller forhøjet niveau af neutrofildannelse). En knoglemarvsundersøgelse kan også indikere en specifik årsag til neutropeni (for eksempel aplastisk anæmi, myelofibrose, leukæmi). Yderligere knoglemarvstudier udføres (for eksempel cytogenetisk analyse, speciel farvning og flowcytometri til diagnose af leukæmi, andre onkologiske sygdomme og infektioner). I nærvær af kronisk neutropeni fra barndommen, tilbagevendende feber og kronisk gingivitis i historien er leukocytantal med leukocytformel 3 gange om ugen i 6 uger nødvendigt for at bestemme den mulige tilstedeværelse af cyklisk neutropeni. Samtidig bestemmes antallet af blodplader og reticulocytter. Niveauerne af eosinofiler, reticulocytter og blodplader ændrer ofte synkront med niveauet af neutrofiler, mens monocytter og lymfocytter kan have en anden cyklus. Gennemførelse af andre undersøgelser for at bestemme årsagen til neutropeni afhænger af, hvilken forventet diagnose. Differentiel diagnose mellem neutropeni forårsaget af brug af visse antibiotika og infektion kan være ret vanskeligt. Niveauet af hvide blodlegemer inden starten af antibiotikabehandling afspejler normalt ændringer i blodet som følge af infektion. Hvis neutropeni udvikles under behandling med et lægemiddel, der er i stand til at fremkalde neutropeni (for eksempel chloramphenicol), er det ofte nyttigt at skifte til et alternativt antibiotikum.

[14],

Behandling af agranulocytose

Behandling af akut neutropeni

Hvis en infektion mistænkes, skal behandlingen påbegyndes straks. I tilfælde af påvisning af feber eller hypotension antyder forekomsten af en alvorlig infektion og ordinerer store doser af bredspektret antibiotika i henhold til empirisk ordning. Udvælgelsen af antibiotika er baseret på tilstedeværelsen af de mest sandsynlige infektiøse mikroorganismer, antimikrobielle følsomhed og potentielle toksiciteter i regimen. På grund af risikoen for udvikling af resistens anvendes vancomycin kun med den antagne modstand af gram-positive mikroorganismer til andre lægemidler. Når en permanent venekateter det normalt ikke fjernes, selv hvis der er mistanke eller dokumenteret bakteriæmi, men muligheden for dets ekstraktion bør overvejes i nærvær af aktivatorer, såsom S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp eller konstant positive blodkulturer på trods af tilstrækkelig antibiotikabehandling. Coagulase-negative stafylokokinfektioner behandles sædvanligvis godt med antimikrobiel terapi.

Hvis der er en positiv bakteriekultur, vælges antibiotikabehandling i overensstemmelse med mikroorganismernes følsomhedstest. Hvis en patient har en positiv tendens inden for 72 timer, fortsættes antibiotikabehandling i mindst 7 dage, indtil klager og symptomer på infektion forsvinder. Med forbigående neutropeni (for eksempel efter myelosuppressiv terapi) fortsættes antibiotikabehandling normalt indtil antallet af neutrofiler overstiger 500 μl; Afbrydelse af antimikrobiel terapi kan dog diskuteres hos individuelle patienter med vedvarende neutropeni, især når man løser symptomer og tegn på inflammation og med negative resultater af bakteriekulturen.

Under opretholdelse feber i mere end 72 timer på trods af et antibiotikum, antages det ikke-bakteriel årsag til forhøjet temperatur, infektion med resistente mikroorganismer se, superinfektion med to bakteriearter, utilstrækkelig serum eller vævsniveauer af antibiotika eller lokaliseret infektion, såsom en byld. Patienter med neutropeni og vedvarende feber bør undersøges hver 2-4 dage med ekstern undersøgelse, bakteriekultur og røntgenstråle. Med forbedring af patientens tilstand, med undtagelse af feber, kan den oprindelige tilstand af antibiotika fortsættes. Når patientens tilstand forringes, overvejes en alternativ antibakteriel behandling.

Tilstedeværelsen af en svampeinfektion er den mest sandsynlige årsag til bevarelsen af feberen og forringelsen af patienten. Antifungal terapi (for eksempel itraconazol, voriconazol, amphotericin, fluconazol) tilsættes empirisk med uforklarlig persistens af feber efter 4 dages bredspektret antibiotikabehandling. Når feber fortsætter efter 3 uger med empirisk behandling (herunder 2 uger svampedræbende behandling) og når neutropeni er løst, overvejes spørgsmålet om at afbryde alle antibakterielle lægemidler og revidere årsagen til feber.

Den profylaktiske administration af antibiotika hos patienter med neurotropi og uden feber forbliver kontroversiel. Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) tilvejebringer profylakse af lungebetændelse forårsaget af Pneumcystis jiroveci (tidligere P. Carinii) hos patienter med nitropeni og med nedsat cellulær immunitet. Derudover forhindrer TMP-SMX udviklingen af bakterielle infektioner hos patienter, som forventes at udvikle dyb neutropeni i mere end 1 uge. Ulempen ved TMP-SMX er udviklingen af bivirkninger, potentielt myelosuppressiv virkning, udvikling af resistente bakterier, oral candidiasis. Antifungal rutinemæssig profylakse anbefales ikke til patienter under neutropeni, men for patienter, der er i høj risiko for at udvikle en svampeinfektion (for eksempel efter knoglemarvstransplantation og efter at have taget høje doser glucocorticoider), kan det være nyttigt.

Myeloide vækstfaktorer [granulocytmakrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)] er nu udbredt til at hæve neutrofilniveauer og forebyggelse af infektioner hos patienter med svær neitropeniei (fx efter knoglemarvstransplantation og intensiv kemoterapi). Disse er dyre stoffer. Hvis risikoen for udvikling af febril neutropeni dog er> 30%, er receptpligtig for vækstfaktorer indikeret (estimeret, når antallet af neutrofiler er <500 μl, forekomsten af infektioner under tidligere kemoterapi kurser, tilstedeværelsen af samtidige sygdomme eller alder> 75 år). Generelt opnås den største kliniske effekt ved forskrivning af vækstfaktorer inden for 24 timer efter afslutning af kemoterapi. Myeloid vækstfaktorer er vist hos patienter med neurofeni, der er forårsaget af udviklingen af idiosyncrasi på stoffer, især hvis en forsinkelse i inddrivelse forventes. Dosis af G-CSF er 5 μg / kg subkutant 1 gang pr. Dag; for GM-CSF 250 mg / m ² s.c. 1 gang om dagen.

Glukokortikoider, anabolske steroider og vitaminer stimulerer ikke produktionen af neutrofiler, men kan påvirke deres fordeling og destruktion. Hvis du har mistanke om udviklingen af akut neutropeni som reaktion på et lægemiddel eller toksin, afbrydes alle potentielle allergener.

Skylles med saltvand eller hydrogenperoxid om nogle få timer, smertepiller (benzocain 15 mg efter 3 eller 4 timer) eller skylning med chlorhexidin (1% opløsning) 3 eller 4 gange om dagen lindre ubehag forårsaget af stomatitis eller sårdannelse i mund og hals. Candidiasis af mundhulen eller spiserøret behandles med nystatin (400 000-600 000 IE oral vanding eller indtagelse med esophagitis) eller systemisk anvendelse af antifungale midler (fx fluconazol). Under stomatitis eller esophagitis er der brug for en blid, flydende kost for at minimere ubehag.

Behandling af kronisk neutropeni

Produktion af neutrofile med medfødt cyklisk eller idiopatisk neutropeni kan forstærkes ved at ordinere G-CSF i en dosis på 1 til 10 μg / kg sc daglig. Effekten kan understøttes ved ordinering dagligt eller hver anden dag for G-CSF i flere måneder eller år. Patienter med betændelse i mund og svælg (selv en lille grad), feber, andre bakterielle infektioner skal modtage passende antibiotika. Langsigtet administration af G-CSF kan anvendes til andre patienter med kronisk neutropeni, herunder myelodysplasi, HIV og autoimmune sygdomme. Generelt øges neutrofile niveauer, selv om klinisk effekt ikke er tilstrækkelig klar, især hos patienter, der ikke har alvorlig neutropeni. Hos patienter med autoimmun neutropeni eller efter organtransplantation kan administration af cyclosporin være effektiv.

Hos nogle patienter med øget neutrofil ødelæggelse forårsaget af autoimmune sygdomme øger glucocorticoiderne (normalt prednisolon i en dosis på 0,5-1,0 mg / kg oralt en gang dagligt) niveauet af neutrofile blodlegemer. Denne stigning kan ofte understøttes af udnævnelsen af G-CSF hver anden dag.

Splenektomi øger niveauet af neutrofiler hos nogle patienter med splenomegali og sekvestrering af neutrofiler i milten (fx Feltys syndrom, hårcellelukæmi). Splenektomi anbefales dog ikke til patienter med svær neutropeni (<500 μl) og alvorlige inflammatoriske processer, da denne procedure fører til udvikling af infektiøse komplikationer med indkapslede mikroorganismer.