X-bundet lymfoproliferativt syndrom: symptomer, diagnose, behandling

X-Linked Lymphoproliferative Syndrome (XLP) er en sjælden arvelig sygdom præget af en krænkelse af immunresponset mod Epstein-Barr virus-EBV-virus. XLP blev først identificeret i 1969 af David T. Purtilo et al., Der observerede en familie, hvor drenge døde af infektiøs mononukleose. Sygdommen blev kaldt "Duncan syndrom" - ved familienavnet. Efter nogen tid blev denne immundefekt udpeget i litteraturen som X-bundet lymfoproliferativt syndrom, gen skade, som fører til Duncan sygdom blev identificeret i 1998 GODU - SH2D1A (SAP, DSHP).

Pathogenese af X-linked lymfoproliferativ syndrom

EBV er relateret til familien af humane herpesvirus, det vedvarer i værtscellerne gennem hele livet. Indførelsen af EBV i kroppen fører til udvikling af forskellige tilstande, fra asymptomatisk transport til udvikling af svære EBV infektioner, lymfoproliferative og onkologiske sygdomme.

Den virale partikel består af en superkapslet skal, der bærer capsidgener (viralt capsidantigen - VCA og tidligt antigen-EA) og overfladeglycoproteiner, der letter indførelsen af viruset i cellen; et mærke indeholdende proteinerne nødvendige for replikation af viruset kerne indeholdende viralt DNA indkapslet i nukleocapsid. En del af disse proteiner er ansvarlig for indsættelse i målcellerne og replikation af viruset. Virkningen af andre virale proteiner har til formål at reducere niveauet af EBV's, der går tabt af værts immunsystem under latent persistens. Det virale genom er et dobbeltstrenget DNA bestående af ca. 172.000 nukleotidpar, der koder for ca. 100 proteiner.

Inficeret EBV blandt befolkningen er i gennemsnit 90%. I 70% af tilfældene forekommer infektion i op til 3 år. Ved en alder af 50 år når EBV-infektion 100%. De fleste mennesker lider infektion subklinisk eller i form af mildt catarralsyndrom i barndommen og ungdommen. Klinisk udtrykt primær infektion forekommer hovedsageligt i forbindelse med infektiøs mononukleose i en alder af 5-15 år. Efter den primære primære EBV-infektion forbliver persistensen af viruset i hukommelsen B-celler i hele livet.

Indførelsen af E8V i celler i immunsystemet fører til realiseringen af en kæde af komplekse interaktioner af virale proteiner med cellulære proteiner, hvilket resulterer i den polyklonale aktivering af virus-transformerede lymfocytter.

Den normale immunrespons på en produktiv (akut eller reaktivering af latent) EBV-infektion udføres ved eliminering af virusinficerede kpetok tsitotaksicheskimi T-lymfocytter (især CD8 +) og NK-celler og virkningen af neutraliserende antistof, der hæmmer spredningen af virus mellem målcellerne.

Aktivering af T- og NK-celler initieres ved interaktionen af ligander inficerede B-lymfocyt overflademolekyler med relateret til immunglobulinsuperfamilien homologe CD2: signalmolekyle, aktiverende lymfocytter (signaler lymfocytisk aktivering molekyle - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Den resulterende forbindelse med SLAM med SLAM-associeret protein (SAP) i cytoplasmaet i T-celler forekommer lymfocytaktivering signalering. Der er behov for SAP og til at transmittere et aktiveringssignal fra 2B4 på NK-celler.

Ved infektion af EBV-individer med defekter i SAP-genet realiseres fænotypen af det X-koblede lymfoproliferative syndrom. Sådanne patienter er karakteriseret ved en forstyrrelse i aktivering og et fald i cytotoksiciteten af CD8 + og NK-celler, et fald i syntesen af proinflammatoriske og regulatoriske cytokiner.

Symptomer på X-linked lymfoproliferativ syndrom

Som følge af overtrædelser af immunresponset, hvilket fører til den ukontrollerede proliferation af EBV-transformerede B-celler og virusinfektion af nye målceller forekomme debut kliniske og immunologiske manifestationer af XLP. Beskrev fire mest almindelige fænotype XLP: alvorlig og ofte dødelig, infektiøs mononukleose, maligne lymfoproliferative tilstand (lymfom, leukæmi - hovedsageligt B-celle), anæmi eller pancytopeni herunder som følge af virusinduceret hemophagocytic syndrom, dysgammaglobulinæmi. Beskrev også udvikling af systemisk nekrotiserende vasculitis med lymfoid chorioretinitis. Årsager til udvikling af en fænotype XLP utilstrækkeligt undersøgt. Det er mest sandsynligt, at en kombination af genetiske faktorer til ekstern forudbestemmer de forskellige kliniske manifestationer.

Blandt eksterne faktorer er kontakt af patientens XLP med EBV af største betydning for udviklingen af visse kliniske manifestationer. Infektion med virus er udløsningsmekanismen til dannelse af de mest alvorlige, hurtigt-progressive og dødelige sygdomme, såsom fulminant infektiøs mononukleose, hæmofagocytisk syndrom. I 10% af tilfældene vises XLP-fænotypen før infektion med EBV. Som regel udvikler disgammaglobulinæmi og lymfomer i dette tilfælde.

Den mest alvorlige manifestation af XLP er fulminant infektiøs mononucleo, som i 58% af patienterne fører til døden. Patienter observerede episoder af feber og leukocytose med fremkomsten af atypiske mononukleære celler, lymfadenopati og hepatosplenomegali grund lymfatisk infiltration. Det kan ses makulopapulært udslæt, katarrale fænomener, svær nuværende tonsillitis. Kursets sværhedsgrad bestemmes ved progressiv skade på hepatocytter med dannelse af omfattende nekrose. Skader på celler og skibe i leveren sker under påvirkning af cytokiner produceret af cirkulerende cytotoksiske T-lymfocytter. Akut hurtigt progressiv leverinsufficiens er den mest almindelige dødsårsag for XLP-patienter, der udviklede infektiøs mononukleose.

Cytopeni som akutte forhold hos patienter med XLP udvikler sig sjældent. Det kan isoleres rødcelleanæmi, aplastisk eller autoimmun anæmi. De mest alvorlige cytopenier observeret på grund af udviklingen af virus-associeret hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), der er resultatet af B-celle-knoglemarv ekspansion, T-celle cytotoksicitet og cytokinemia. Klinikken for virusassocieret HLG kan udvikle sig både mod en baggrund af alvorlig infektiøs mononukleose og uafhængigt. Dens vigtigste symptomer - en progressiv cytopeni med skade på en eller flere bakterier i blod, fænomener lymphohistiocytic hyperplasi og fagocytose af blodceller i knoglemarven, i det mindste - i andre organer. Ubehandlet lymphohistiocytic aktivering fører til fatale komplikationer som følge af (tung infektion, blødning, kardiopulmonal fiasko) i næsten 100% af tilfældene.

Dysgammaglobulinæmi, som allerede nævnt ovenfor, kan udvikles som i EBV-positive og i EBV-negative patienter med XLP, oftest er der forskellige typer af hypogammaglobulinæmi: reducerede niveauer af immunoglobuliner, selektiv IgA-defekt mangel på IgA og IgG ved normal eller forhøjet IgM. Mindre ofte er hypergammaglobulinæmi. Immundefekt hos patienter med XLP er en kombineret art, som fører til udvikling af ikke blot alvorlig bakteriel, og til svampe-, virus- og opportunistiske infektioner.

Ukontrolleret poly- og oligoklonalt lymfoproliferation 30% af patienterne med XLP fører til udvikling af lymfom. Oftest denne B-celle nehodzhkinskkie eller Hodgkins lymfom, herunder immunoblastisk sarkom, sjældnere T- og NK-celle-lymfomer, nasopharyngeal carcinom og gastrointestinale, glat muskulatur tumorer. Lokalisering af dem i de fleste tilfælde ekstranodal, omkring 80% af dem udvikle sig i ileocecal hjørne.

Diagnose af XLP er ofte vanskelig på grund af polymorfismen af det kliniske billede og sjældenheden af sygdommen. Imidlertid afhænger nogle gange af en tidlig og korrekt diagnose prognosen for sygdommen.

Den endelige bekræftelse af diagnosen af XLP er påvisningen af mutationen af SH2D1A genet ved at udføre molekylærgenetisk analyse. Opdelinger i SAP-genet registreres dog kun hos 60-70% af patienterne med en typisk XLP-klinik og en positiv familiehistorie. Fraværet af en mutation i genetisk analyse bør ikke udelukke diagnosen af XLP. Når man studerede ekspressionen af SAP hos patienter med XLP-fænotype uden en identificeret mutation og hos patienter med en genetisk bekræftet diagnose, var den lav eller fraværende i begge tilfælde. For diagnosticering af sygdommen hos patienter med typiske og atypiske XLP-fænotyper anbefales det derfor at anvende en kombination af genetisk analyse af SH2D1A og evaluering af niveauet af SAP-ekspression.

XLP diagnose svært for atypisk sygdom, der kan forsvinde under dække af andre primære immundefekter, primær HLH, leukæmi og andre maligne lidelser. I de fleste tilfælde, på lavere niveauer af én eller flere fraktioner af immunoglobuliner konjugeret med infektion, autoimmune sygdomme (immun cytopeni, hemophagocytic syndrom, autoimmune og inflammatoriske sygdomme i mave-tarmkanalen), maligne processer og med udelukkelse af andre immundefekter defekt antistofproduktion, diagnosticeret i alt variabel immundefekt (OBID). I en genetisk undersøgelse blev flere patienter med CVID og en familiehistorie diagnosticeret med XLP. Således bør udføres 5H2D1A genanalyse i alle patienter med et billede af en mandlig CVID, især hvis vandet opfylder familien af et enkelt tilfælde af CVID hos mænd.

Behandling af X-linked lymfoproliferativ syndrom

Enkle tilgange til behandling af patienter med XLP er ikke blevet udviklet. Forskellige forebyggende regimer kan anvendes i tilfælde af detektering af en defekt i de precliniske stadier af XLP'ens forløb. Først og fremmest kan sygdommen antages hos drenge med en karakteristisk familiehistorie og grå eller PCR-negativ med hensyn til EBV. Som forebyggende middel kan acyclovir anvendes. Det blev vist, at hans tidlige administration hæmmer viral replikation i oropharynx. Med det forebyggende mål anbefaler nogle forfattere brugen af IVIG-terapi. Imidlertid forhindrer hverken acyclovir eller intravenøs immunoglobulin infektion af EBV.

Med udviklingen af et klinisk billede af en af XLP-fænotyper er specifik behandling nødvendig. Når hypogammaglobulinæmi anbefales at anvende intravenøs immunoglobulin månedligt i en vedligeholdelsesdosis samt antibiotikabehandling.

Til behandling af fulminant infektiøs mononukleose anvendt en kombination af høje doser af acyclovir - 500 mg / m ² og methylprednisolon (. 5-6 mg / kg / dag) Af høj IVIG behandling med høj titer anti-EBV-antistoffer ved høj og kombinationsbehandling med IVIg interferon-alpha , men ved anvendelse af begge regimer blev der kun opnået en kortvarig positiv effekt.

Med udviklingen af hemophagocytic syndrom anbefalede behandlingsprotokol HLH-94 - højdosis dexamethason kombination med etoposid (VP-16) i 15 måneder, eller til immunosuppression protokol foreslået af N. Jabado. Begge protokoller tillader at kontrollere lymfocyt-makrofagaktivering inden for rammerne af XLP og efterfølgende at udføre TSCS.

Til behandling af maligne sygdomme, der forekommer i baggrunden for XLP, anvendes de tilsvarende standardprotokoller for antineoplastisk terapi.

Outlook

På grund af den dårlige prognose af sygdomsforløbet er en radikal metode til behandling af XLP TSCC før infektion med EBV, men oplevelsen af transplantation er meget begrænset.