X-bundet lymfoproliferativt syndrom: symptomer, diagnose, behandling

X-bundet lymfoproliferativt syndrom (XLP) er en sjælden arvelig sygdom, der er karakteriseret ved en forstyrrelse i immunresponset på Epstein-Barr-virus (EBV). XLP blev først identificeret i 1969 af David T. Purtilo et al., som observerede en familie, hvor drenge døde af infektiøs mononukleose. Sygdommen blev kaldt "Duncan syndrom" - efter familiens efternavn. Efter nogen tid begyndte denne immundefekt at blive omtalt i litteraturen som X-bundet lymfoproliferativt syndrom, og i 1998 blev genet, hvis skade fører til Duncans sygdom - SH2D1A (SAP, DSHP) - identificeret.

Patogenese af X-bundet lymfoproliferativt syndrom

EBV tilhører familien af humane herpesvirusser og forbliver i værtscellerne hele livet. Introduktion af EBV i kroppen fører til udvikling af forskellige tilstande, fra asymptomatisk bærerskab til udvikling af alvorlige EBV-infektioner, lymfoproliferative og onkologiske sygdomme.

Viruspartiklen består af en membran - superkapsid, der bærer kapsidgener (viralt kapsidantigen - VCA og tidligt antigen - EA) og overfladeglykoproteiner, der letter introduktionen af virus i cellen; en tag-ment, inklusive proteiner, der er nødvendige for virusreplikation; en kerne indeholdende viralt DNA, indesluttet i en membran - nukleokapsid. En del af disse proteiner er ansvarlig for introduktionen i målcellerne og replikationen af virusset. Virkningen af andre virale proteiner har til formål at reducere detektionen af EBV af værtens immunsystem under latent persistens. Virusgenomet er et dobbeltstrenget DNA bestående af cirka 172 tusind nukleotidpar, der koder for omkring 100 proteiner.

EBV-infektionsraten i befolkningen er i gennemsnit 90%. I 70% af tilfældene forekommer infektionen før 3-årsalderen. Ved 50-årsalderen når EBV-infektionen 100%. De fleste mennesker bærer infektionen subklinisk eller som et mildt katarrsyndrom i barndommen og ungdomsårene. Klinisk udtrykt primær infektion forekommer hovedsageligt i form af infektiøs mononukleose i alderen 5-15 år. Efter primær EBV-infektion persisterer virussen i hukommelses-B-celler hele livet.

Introduktionen af E8V i immunsystemets celler fører til implementeringen af en kæde af komplekse interaktioner mellem virale proteiner og cellulære proteiner, hvis resultat er den polyklonale aktivering af lymfocytter transformeret af virussen.

Normalt udføres immunresponset på produktiv (akut eller reaktivering af latent) EBV-infektion gennem eliminering af virusinficerede B-celler af cytotaktiske T-lymfocytter (primært CD8+) og NK-celler samt virkningen af neutraliserende antistoffer, som hæmmer spredningen af virus mellem målceller.

Aktivering af T- og NK-celler initieres ved interaktionen mellem ligander fra den inficerede B-lymfocyt og overflademolekyler, der tilhører immunoglobulinsuperfamilien, som er homolog med CD2: signaleringslymfocytaktiveringsmolekylet - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Som et resultat af SLAM's forbindelse med SLAM-associeret protein (SAP) i T-cellens cytoplasma transmitteres signalet til lymfocytaktivering. SAP er også nødvendigt for transmission af aktiveringssignalet fra 2B4 på NK-celler.

Når personer med defekter i SAP-genet inficeres med EBV, realiseres fænotypen af X-bundet lymfoproliferativt syndrom. Sådanne patienter er karakteriseret ved nedsat aktivering og nedsat cytotoksicitet af CD8+ og NK-celler samt nedsat syntese af proinflammatoriske og regulatoriske cytokiner.

Symptomer på X-bundet lymfoproliferativt syndrom

Som følge af immunresponsforstyrrelser, der fører til ukontrolleret proliferation af EBV-transformerede B-lymfocytter og infektion af nye målceller med virussen, opstår de kliniske og immunologiske manifestationer af XLP. Fire af de mest almindelige fænotyper af XLP er blevet beskrevet: alvorlig og ofte dødelig infektiøs mononukleose, maligne lymfoproliferative tilstande (lymfomer, leukæmier - primært B-celler), anæmi eller pancytopeni, herunder på grund af virusinduceret hæmofagocytisk syndrom, dysgammaglobulinæmi. Udviklingen af systemisk nekrotiserende lymfoid vaskulitis med chorioretinitis er også blevet beskrevet. Årsagerne til udviklingen af den ene eller den anden XLP-fænotype er utilstrækkeligt undersøgt. Mest sandsynligt er en kombination af genetiske og eksterne faktorer, der forudbestemmer forskellige kliniske manifestationer.

Blandt eksterne faktorer er den mest betydningsfulde for udviklingen af visse kliniske manifestationer kontakten af en XLP-patient med EBV. Infektion med virussen er en udløsende mekanisme for dannelsen af de mest alvorlige, hurtigt fremadskridende og dødelige sygdomme, såsom fulminant infektiøs mononukleose, hæmofagocytisk syndrom. I 10% af tilfældene optræder XLP-fænotypen før EBV-infektion. Som regel udvikles dysgammaglobulinæmi og lymfomer i dette tilfælde.

Den mest alvorlige manifestation af XLP er fulminant infektiøs mononukleose, som er dødelig hos 58% af patienterne. Patienterne har episoder med feber med leukocytose og forekomst af atypiske mononukleære celler, lymfadenopati og hepatosplenomegali som følge af lymfocytinfiltration. Makulopapuløst udslæt, katarrale symptomer og alvorlig tonsillitis kan observeres. Sværhedsgraden af forløbet bestemmes af progressiv skade på hepatocytter med dannelse af omfattende nekrose. Skader på leverceller og kar opstår under påvirkning af cytokiner produceret af cytotoksiske T-lymfocytter, der migrerer fra kredsløbet. Akut hurtigt progressiv leversvigt er den mest almindelige dødsårsag hos XLP-patienter, der har udviklet infektiøs mononukleose.

Cytopenier som akutte tilstande hos patienter med XLP udvikler sig sjældnere. Dette kan være isoleret rødcelleanæmi, aplastisk eller autoimmun anæmi. De mest alvorlige cytopenier observeres på grund af udviklingen af virusassocieret hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH), som er et resultat af B-celleudvidelse af knoglemarven, T-cellecytotoksicitet og cytokinæmi. Klinikken for virusassocieret HLH kan udvikle sig både på baggrund af alvorlig infektiøs mononukleose og uafhængigt. Dens vigtigste manifestationer er progressiv cytopeni med skade på en eller flere hæmatopoietiske bakterier, lymfohistiocytisk hyperplasi og fagocytose af blodlegemer i knoglemarven, sjældnere - i andre organer. Uden behandling fører lymfohistiocytisk aktivering til et fatalt udfald på grund af komplikationer (alvorlige infektioner, blødninger, hjerte-lungesvigt) i næsten 100% af tilfældene.

Dysgammaglobulinæmi kan, som nævnt ovenfor, udvikles hos både EBV-positive og EBV-negative patienter med XLP. De mest almindelige typer hypogammaglobulinæmi er: nedsatte niveauer af alle immunglobuliner, selektiv IgA-mangel, IgA- og IgG-mangel med normale eller forhøjede IgM-niveauer. Hypergammaglobulinæmi er mindre almindelig. Immundefekt hos patienter med XLP er kombineret, hvilket fører til udvikling af ikke kun alvorlige bakterielle, men også svampe-, virus- og opportunistiske infektioner.

Ukontrolleret poly- og oligoklonal lymfoproliferation hos 30% af patienter med XLP fører til udvikling af lymfomer. Oftest er det B-celle non-Hodgkins eller Hodgkins lymfomer, herunder immunoblastiske sarkomer, mindre almindelige er T- og NK-cellelymfomer, nasopharyngeale og gastrointestinale carcinomer, glatmuskeltumorer. Deres lokalisering er i de fleste tilfælde ekstranodal, omkring 80% af dem udvikler sig i den ileocækale vinkel.

Diagnose af XLP er ofte vanskelig på grund af polymorfien i det kliniske billede og sygdommens sjældenhed. Imidlertid afhænger sygdommens prognose nogle gange af tidlig og korrekt diagnose.

Den endelige bekræftelse af XLP-diagnosen er påvisning af SH2D1A-genmutationen ved molekylærgenetisk analyse. SAP-genmutationer påvises dog kun hos 60-70% af patienter med typiske XLP-kliniske træk og en positiv familiehistorie. Fravær af mutation under genetisk analyse bør ikke udelukke diagnosen XLP. Når man undersøger SAP-ekspressionen hos patienter med XLP-fænotypen uden en identificeret mutation og hos patienter med en genetisk bekræftet diagnose, var den lav eller fraværende i begge tilfælde. Derfor anbefales en kombination af SH2D1A-genetisk analyse og SAP-ekspressionsvurdering til diagnosticering af sygdommen hos patienter med typiske og atypiske XLP-fænotyper.

Diagnosen af XLP kompliceres af sygdommens atypiske forløb, som kan skjules under masken af andre primære immundefekter, primær HLH, hæmoblastoser og andre maligne neoplasmer. Oftest diagnosticeres fælles variabel immundefekt (CVID) med et fald i niveauet af en eller flere immunoglobulinfraktioner forbundet med infektiøse komplikationer, autoimmune sygdomme (immuncytopenier, hæmofagocytisk syndrom, autoimmune inflammatoriske sygdomme i mave-tarmkanalen), maligne processer og med udelukkelse af andre immundefekter med defekter i antistofproduktion. Genetisk testning har diagnosticeret XLP hos flere patienter med CVID og en familiehistorie. Derfor bør 5H2D1A-genanalyse udføres hos alle mandlige patienter med et billede af CVID, især hvis der er mere end ét tilfælde af CVID hos mænd i en familie.

Behandling af X-bundet lymfoproliferativt syndrom

Der findes ingen ensartede tilgange til behandling af patienter med XLP. Forskellige profylaktiske behandlinger kan anvendes, hvis defekten opdages i de prækliniske stadier af XLP. Først og fremmest kan sygdommen formodes hos drenge med en karakteristisk familiehistorie og sero- eller PCR-negativ for EBV. Acyclovir kan anvendes som et profylaktisk middel. Tidlig administration har vist sig at hæmme virusreplikation i oropharynx. Til profylaktiske formål anbefaler nogle forfattere IVIG-behandling. Hverken acyclovir eller intravenøs immunoglobulin forhindrer dog EBV-infektion.

I tilfælde af udviklet klinisk billede af en af XLP-fænotyperne er specifik behandling nødvendig. I tilfælde af hypogammaglobulinæmi anbefales det at anvende intravenøs immunoglobulin månedligt i en vedligeholdelsesdosis, samt antibakteriel behandling.

Til behandling af fulminant infektiøs mononukleose blev der anvendt en kombination af høje doser acyclovir - 500 mg/m2 ^og methylprednisolon (op til 5-6 mg/kg/dag), højdosis IVIG-behandling med en høj titer af anti-EBV-antistoffer og en kombination af højdosis IVIG-behandling med interferon-alfa. Ved anvendelse af begge behandlingsregimer blev der dog kun opnået en kortvarig positiv effekt.

I tilfælde af udvikling af hæmofagocytisk syndrom anbefales behandling i henhold til HLH-94-protokollen - en kombination af høje doser dexamethason med etoposid (VP-16) i 15 måneder eller i henhold til den immunsuppressionsprotokol, der er foreslået af N. Jabado. Begge protokoller muliggør overvågning af lymfocyt-makrofagaktivering inden for rammerne af XLP og efterfølgende udførelse af HSCT.

Til behandling af maligniteter, der opstår i forbindelse med XLP, anvendes passende standard antineoplastiske behandlingsprotokoller.

Vejrudsigt

I betragtning af sygdommens dårlige prognose er den radikale metode til behandling af XLP HSCT før EBV-infektion, men erfaringen med transplantation er meget begrænset.