Virale hæmoragiske febre

Viral hæmoragisk feber er en gruppe af særlige naturlige fokale infektionssygdomme, der er registreret på alle kontinenter i verden undtagen Australien.

Sygdommene er karakteriseret ved specifik skade på hæmostasesystemet (vaskulære, blodplade- og plasmaforbindelser) hos en person, patologi i flere organer med udvikling af alvorlige hæmoragiske og forgiftningssyndromer og høj dødelighed.

Epidemiologi af viral hæmoragisk feber

De fleste virale hæmoragiske febertilfælde overføres af leddyr (myg, knott, flåter) og er arbovirusinfektioner. Direkte smitte fra person til person er dog også mulig (Lassa-, Sabii-, Krim-Congo-, Marburg-, Ebola-virus). Dyresekreter (gnavere) er også vigtige i spredningen af virale hæmoragiske febertilfælde (Lassa-, Hanta-virus). Gnavere (rotter, mus) med asymptomatisk bærerskab spiller ofte en særlig rolle i at opretholde infektionen i naturen. Det er muligt at opretholde virussens cirkulation i naturen hos aber og primater (gul feber, denguefeber). Sygdommens naturlige reservoir er ikke altid fastslået ( Ebola-, Marburg-, Sabik -virus).

Risiko for overførsel af viral hæmoragisk feber ved direkte personkontakt

Arenavirus: Junin, Machupo, Guanarito, Sabia virus

Virus	Sygdom	Menneske-til-menneskelig smitte
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirus Lassa	Lassa hæmoragisk feber	Ja
		Nosokomielle tilfælde er sjældne.
Sydamerikanske hæmoragiske febersygdomme (argentinsk, boliviansk, venezuelansk, brasiliansk)	Ja, sjældent
	Nosokomielle tilfælde er sjældne.
BUNYAVIRIDAE
Phlebovirus Rift Valley-feber	Rift Valley hæmoragisk feber	Ingen
Krim-Congo Nairovirus	Krim-Congo hæmoragisk feber	Normalt nosokomielle tilfælde
Hantavirus: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul og andre	Hæmoragisk feber med nyresyndrom	Ingen
Hantavirus Sin Nombre og andre	Hantavirus pulmonært syndrom	Ingen
FILOVIRIDAE
Filovirusser: Marburg, Ebola	Marburg og Ebola GL	Ja, i 5-25% af tilfældene
FLAVIVIRIDAER
Flavivirus Gul Feber	Gul feber	Ingen
Flavivirus Dengue	Denguefeber og denguefeber GL	Ingen
Flavivirus Omsk hæmoragisk feber	Omsk hæmoragisk feber	Ingen
Flavivira: Kyasanur Forest-sygdom, Alkhurma hæmoragisk feber	Kyasanur skovsyge og Alkhurma hæmoragisk feber	Ingen

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hvad forårsager viral hæmoragisk feber?

Viral hæmoragisk feber er forårsaget af RNA-holdige vira, der tilhører fire forskellige familier: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae og Flaviviridae. I øjeblikket omfatter denne gruppe omkring 20 vira. I betragtning af sværhedsgraden af viral hæmoragisk feber og dens evne til hurtig spredning, klassificeres de i overensstemmelse med de internationale sundhedsregler (WHO, 2005) som farlige og særligt farlige infektionssygdomme hos mennesker. Ved mange virale hæmoragiske febertilfælde er der en betydelig risiko for smitteoverførsel gennem direkte kontakt med patienten, hvilket især kan realiseres ved spredning af sygdomme på hospitaler. De forårsagende agenser for viral hæmoragisk feber betragtes som potentielle agenser for bioterrorisme.

Patogenese af viral hæmoragisk feber

Patogenesen af viral hæmoragisk feber er fortsat dårligt forstået til dato. Samtidig er der blevet fastslået ligheder i de vigtigste patogenetiske og kliniske aspekter af disse sygdomme, hvilket har gjort det muligt at kombinere dem i én gruppe, på trods af at patogenerne tilhører forskellige RNA-holdige virusfamilier. Når man studerer patologiske processer forbundet med patogener af viral hæmoragisk feber, anvendes eksperimentelle modeller (aber, rotter); der er få kliniske observationer af patienter.

Alle vira, der forårsager hæmoragisk feber, er karakteriseret ved skader på forskellige celler og væv i patientens krop. Af særlig betydning er viraenes evne til at beskadige immunkompetente celler, der spiller en vigtig rolle i antiinfektiv immunitet, hvilket resulterer i, at patienter udvikler alvorlig immundæmpning og høj viræmi. Den mest alvorlige immundæmpning og viræmi observeres hos patienter med et fatalt sygdomsforløb med udvikling af fulminant toksisk shock, i hvis patogenese proinflammatoriske cytokiner spiller hovedrollen. Lave titere af specifikke antistoffer er også forbundet med immundæmpning ved viral hæmoragisk feber, især i de tidlige stadier af alvorlige sygdomme.

Ligesom mange RNA-holdige vira har de forårsagende agenser for hæmoragisk feber mange patogenetiske faktorer, der sikrer adhæsion, invasion og replikation i forskellige celler. Et vigtigt patogenetisk aspekt ved introduktionen af vira i forskellige celler i menneskekroppen er tilstedeværelsen af forskellige molekyler på overfladen af disse celler (integriner, lektiner, glykoproteiner osv.), som spiller rollen som specifikke overfladereceptorer. Vira replikerer sig i monocytter, makrofager, dendritiske celler, endotelceller, hepatocytter og i cellerne i binyrebarken. Eksperimentelle undersøgelser af aber inficeret med ebolavirus har vist, at patogenet primært påvirker monocytter, makrofager og dendritiske celler i de tidlige stadier; samtidig påvirkes endotelceller på et senere tidspunkt. Samtidig er tidlig skade på endotelet karakteristisk for hantavirus hæmoragisk feber, selvom dette menes at skyldes indirekte skader fra vira. De immunologiske aspekter af replikationen af viral hæmoragisk feber i menneskekroppen undersøges i øjeblikket kun.

Mekanismerne bag endotelskader ved viral hæmoragisk feber er fortsat dårligt forstået og diskutable. To mekanismer er blevet etableret: immunmedieret (virkning af immunkomplekser, komponenter i komplementsystemet, cytokiner) og direkte (cytotoksisk) skade på endotelet som følge af viral replikation. Reduceret funktionel tilstand af endotelet ved viral hæmoragisk feber bidrager til udviklingen af en bred vifte af læsioner - fra øget vaskulær permeabilitet til massiv blødning. Ved ebolafeber blev det eksperimentelt vist, at endotelskader hovedsageligt er forbundet med immunopatologiske reaktioner, og viral replikation i endotelet registreres kun i sene stadier af den infektiøse proces. Samtidig blev det ved Lassa-feber fundet, at viral replikation i endotelet forekommer i de tidligste stadier af sygdommen, men uden udtalt strukturel celleskade.

Udover lymfoide væv i menneskekroppen, som indeholder et stort antal makrofager, er cellerne i leveren, nyrerne og binyrerne vigtige mål for skader forårsaget af hæmoragisk febervirus. Ved udvikling af viral hæmoragisk feber hos aber under eksperimentelle forhold er der blevet påvist forskellige grader af leverskade, men disse læsioner er sjældent dødelige. En undtagelse er gul feber, hvor leverskade er et vigtigt patogenetisk aspekt af sygdommen. Gul feber er karakteriseret ved en direkte korrelation mellem niveauerne af serum-ALAT og ASAT med graden af leverskade, hvilket har prognostisk betydning ved denne sygdom. Alle virale hæmoragiske febertilfælde er karakteriseret ved et fald i leverens proteinsyntetiske funktion, hvilket manifesterer sig ved et fald i niveauerne af plasmakoagulationsfaktorer, hvilket bidrager til udviklingen af hæmoragisk syndrom. Derudover fører reduceret albuminsyntese til et fald i plasmaets osmotiske tryk, hvilket resulterer i udvikling af perifert ødem, hvilket er særligt karakteristisk for Lassa-feber.

Nyreskade er hovedsageligt forbundet med udviklingen af serøs-hæmoragisk ødem i pyramidernes interstitielle substans, tubulær nekrose og som følge heraf udviklingen af akut nyresvigt.

Skade på binyrebarkceller ledsages af udvikling af hypotension, hyponatriæmi og hypovolæmi. Nedsat binyrebarkfunktion spiller en vigtig rolle i udviklingen af toksisk shock hos patienter med viral hæmoragisk feber.

Eksperimentelle undersøgelser har vist, at viral hæmoragisk feber er karakteriseret ved udvikling af nekrotiske processer i milten og lymfeknuder med minimalt udtrykte fænomener af inflammatorisk reaktion i væv. Som følge heraf er de fleste virale hæmoragiske feber karakteriseret ved hurtigt fremadskridende lymfopeni (ved hantavirus hæmoragisk feber - oftere lymfocytose). På trods af udviklingen af signifikant lymfopeni er der etableret minimal viral replikation i lymfocytter. I et eksperiment med ebola-, marburg- og argentinsk hæmoragisk feber blev det vist, at lymfopeni primært er forbundet med udtalt apoptose af lymfocytter på grund af signifikant syntese af TNF, nitrogenoxid og proinflammatoriske cytokiner. Der er få data om udviklingen af neutrofili med et båndskift i den indledende periode med viral hæmoragisk feber.

Hæmoragisk febervirus hos mennesker og primater inducerer ekspressionen af flere inflammatoriske og antiinflammatoriske mediatorer, herunder interferoner, interleukiner (Ib, 6, 10, 12), TNF-a, samt nitrogenoxid og reaktive iltarter. In vitro-studier på forskellige humane celler har vist, at hæmoragisk febervirus stimulerer frigivelsen af adskillige regulatoriske mediatorer. Høj ekspression af biologisk aktive mediatorer i blodet fører til immunologisk ubalance og sygdomsprogression. Der er etableret en direkte sammenhæng mellem niveauet af cytokiner (IL-Ib, 6, TNF-a) og sværhedsgraden af viral hæmoragisk feber.

I de senere år er nitrogenoxids vigtige rolle i udviklingen af patologiske processer ved viral hæmoragisk feber blevet påvist. Øget syntese af nitrogenoxid fører på den ene side til aktivering af apoptose i lymfoidt væv og på den anden side til udvikling af udtalt dilatation af mikrocirkulationslejet med arteriel hypotension, hvilket spiller en vigtig rolle i udviklingen af patogenetiske mekanismer for toksisk shock.

Rollen af forskellige typer interferoner i patogenesen af viral hæmoragisk feber er ikke fuldt undersøgt. Ved mange virale hæmoragiske febertilfælde observeres høje niveauer af interferon type 1 og 2 i patienternes blod.

Forstyrrelser i hæmostasesystemet er karakteriseret ved udvikling af hæmoragisk syndrom: blødning, tilstedeværelsen af petekkier på hud og slimhinder. Samtidig er massivt blodtab ved viral hæmoragisk feber sjældent, men selv i disse tilfælde er et fald i blodvolumen ikke den hyppigste dødsårsag. Hæmoragiske udslæt på huden som manifestationer af skader på mikrocirkulationssystemet er normalt lokaliseret i armhuler, lyske, bryst og ansigt, hvilket oftere observeres ved ebola- og marburgfeber. Alle virale hæmoragi-infektioner er karakteriseret ved udvikling af mikroblødninger i mange indre organer.

Trombocytopeni er et almindeligt symptom på mange virale hæmoragiske febertilfælde (mindre udtalt ved Lassa-feber); samtidig observeres et kraftigt fald i blodpladernes funktionelle aktivitet i absolut alle febertilfælde. Dette er forbundet med en udtalt hæmning af syntesen af megakaryocytter - blodpladeforløbere. Som følge af et fald i antallet af blodplader og deres funktionelle aktivitet forringes endotelets funktionelle tilstand betydeligt, hvilket forværrer udviklingen af hæmoragisk syndrom.

Spørgsmålet om årsagen til DIC-syndromudvikling ved viral hæmoragisk feber er ikke blevet løst til dato. De fleste forskere anser forstyrrelser i hæmostasesystemet ved viral hæmoragisk feber som en ubalance i aktiveringen af koagulations- og antikoagulationssystemerne. Mange markører for DIC-syndrom bestemmes i blodserum: forhøjede niveauer af fibrinogen, fibrin og fibrinogennedbrydningsprodukter (FDP), D-dimerer, plasmafibrinolyseaktivatorer, nedsat protein C, ændringer i aktiveret partiel trombintid (APTT). Udviklingen af DIC-syndrom hos patienter med viral hæmoragisk feber, især ofte observeret i Ebola, Marburg, Krim-Congo, Rift Valley, Argentina-feber og hantavirus pulmonal syndrom, er et ekstremt ugunstigt tegn.

Symptomer på viral hæmoragisk feber

Inkubationsperioden for viral hæmoragisk feber varierer fra 4 til 21 dage, oftest 4-7 dage. Symptomer på viral hæmoragisk feber er karakteriseret ved:

1. akut sygdomsdebut, feber, alvorlige symptomer på forgiftning (hovedpine, muskelsmerter, ledsmerter), ofte mavesmerter, mulig diarré;
2. tegn på skade på det vaskulære endotel (postkapillært netværk) med forekomst af hæmoragisk udslæt på hud og slimhinder, udvikling af blødning (gastrointestinal, pulmonal, livmoder osv.), DIC-syndrom;
3. hyppig udvikling af lever- og nyresvigt med fokal og massiv nekrose i lever- og nyrevæv (tubulær nekrose), multipel organpatologi - karakteristisk skade på lungerne og andre organer (myokarditis, encephalitis osv.);
4. trombocytopeni, leukopeni (sjælden leukocytose), hæmokoncentration, hypoalbuminæmi, forhøjet ASAT, ALAT, albuminuri;
5. muligheden for at udvikle latente former og subklinisk forløb af sygdommen med udtalt serokonversion i alle virale hæmoragiske febertilfælde.

Diagnose af viral hæmoragisk feber

Laboratoriediagnostik af viral hæmoragisk feber er baseret på bestemmelse af specifikke antistoffer (mod IgM og IgG) i ELISA og bestemmelse af specifikt viralt RNA i PCR; virologiske undersøgelser udføres sjældnere. I komplekse diagnostiske tilfælde med dødelig udgang, som ikke er bekræftet af resultaterne af serologiske undersøgelser, kan virussen isoleres fra obduktionsmateriale. Samtidig skal det bemærkes, at hvis sikkerhedsforanstaltninger ikke overholdes, kan arbejde med inficeret materiale forårsage efterfølgende laboratorie- og nosokomielle tilfælde af viral hæmoragisk feber.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Behandling af viral hæmoragisk feber

Patogenetisk behandling af viral hæmoragisk feber, der sigter mod afgiftning, rehydrering og korrektion af hæmoragisk syndrom, er den primære behandling i de fleste tilfælde af viral hæmoragisk feber. Antiviral behandling af viral hæmoragisk feber med ribavirin er effektiv ved viral hæmoragisk feber, der kun er forårsaget af nogle vira fra familierne Arenaviridae og Bunyaviridae.

Hvordan forebygges viral hæmoragisk feber?

Følgende er påkrævet: akut indlæggelse af patienten i en særlig kasse med reduceret atmosfærisk tryk, isolering af prøver af inficeret biologisk materiale fra ham, rettidig underretning af sundhedsmyndighederne om sygdomstilfældet. Pleje af patienten og arbejde med inficeret materiale udføres i nøje overholdelse af individuelle universelle forholdsregler for personale. Alt personale er også underlagt isolation. Nogle virale hæmoragiske febertyper (gul feber, Krim-Congo osv.) kan forebygges ved hjælp af eventuel specifik profylaktisk vaccination af medicinsk personale.

Ved kontakt med en patient i en afstand på mindre end 1 meter arbejder medicinsk personale i specielt tøj med briller og handsker, og bruger også åndedrætsværn, hvis patienten har opkastning, diarré, hoste eller blødning. Udskillelser fra patienten behandles og udledes ikke i det almindelige kloaksystem før 6 uger efter rekonvalescensperioden eller indtil negative laboratorietestresultater for mistanke om viral hæmoragisk feber er opnået. Brugt linned brændes eller behandles i en autoklave (uden tilslutning til det almindelige kloaksystem).