Udvælgelse af patienter til levertransplantation

Levertransplantation er indiceret til patienter med irreversibel, progressiv leverskade, når alternative behandlingsmetoder ikke er tilgængelige. Patienten og dennes pårørende bør være opmærksomme på operationens kompleksitet og være forberedte på mulige alvorlige komplikationer i den tidlige postoperative periode og på livslang immunsuppressiv behandling.

Udvælgelsen af patienter til operation er særlig vanskelig på grund af manglen på donorer. Den udføres af Transplant Patient Selection Committee. Potentielle modtagere er opdelt i lav-, moderat- og højrisikogrupper baseret på sværhedsgraden af deres tilstand. Desværre kan patientens tilstand forværres, mens de venter på operation, hvilket får dem til at flytte ind i en højere risikogruppe. Patienter i lavrisikogruppen (ambulante patienter) har meget bedre behandlingsresultater og lavere omkostninger end patienter i højrisikogruppen, som kræver intensiv pleje, mens de venter.

I USA stiger antallet af patienter, der kræver levertransplantation, men antallet af donorer ændrer sig kun en smule. Antallet af patienter på venteliste til levertransplantation overstiger nu antallet af operationer, der udføres på et år. Patienter med lav risiko kan vente 6-12 måneder på et donororgan. En patient med fulminant leversvigt (FLF) kan kun vente 4 dage. Patienter med sjældne blodtyper i ABO-systemet - B(III) og AB(IV) - skal vente længst. Det er ekstremt sjældent at finde en passende donor til børn, hvilket har bidraget til udviklingen af metoden med delt levertransplantation.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Potentielle modtagere af levertransplantation

I Europa er absolutte indikationer for levertransplantation under revidering. Hovedindikationen for kirurgi er cirrose, herunder primær biliær cirrose (PBC). Patienter med akut og subakut leversvigt og biliær atresi opereres oftere, mens transplantation udføres sjældnere hos patienter med leverkræft.

Cirrose

Levertransplantation bør overvejes hos alle patienter med cirrose i slutstadiet. Det optimale tidspunkt for operation er vanskeligt at fastslå. Patienter, der er døende, har minimale chancer for succes, og patienter, der kan leve et relativt normalt liv i lang tid, behøver ikke operation.

Indikationer for kirurgi er en stigning i protrombintid (PT) på mere end 5 sekunder, et fald i albuminniveauer til under 30 g/l og ascites, der er resistente over for behandling. En indikation er blødning fra øsofagusvaricer i mangel af effekt fra konservativ behandling, herunder skleroterapi. Omkostningerne ved levertransplantation er lidt højere end omkostningerne ved langvarig konservativ og kirurgisk behandling af komplikationer såsom blødning, koma og ascites.

Kirurgi hos disse patienter er forbundet med høj risiko på grund af forstyrrelser i blodets koagulationssystem og tilstedeværelsen af portal hypertension, hvilket fører til betydeligt blodtab. Ved levercirrose er kirurgi teknisk set mere komplekst, især når leveren er lille og vanskelig at fjerne. Overlevelsen ved alle typer cirrose er næsten den samme.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk autoimmun hepatitis

Levertransplantation udføres i cirrosestadiet, såvel som i tilfælde af alvorlige bivirkninger af kortikosteroidbehandling, såsom osteoporose og tilbagevendende infektioner. Efter transplantation vender leversygdommen ikke tilbage (se kapitel 17).

Overlevelse blandt 9966 patienter med levercirrose, akut leversvigt og leverkræft (data fra European Liver Transplant Registry, 1993)

Diagnose	Etårig overlevelsesrate, %	To-års overlevelsesrate, %	Treårig overlevelsesrate, %
Cirrose	80	73	71
Akut leversvigt	60	56	54
Leverkræft	64	42	36

Sygdomme, der kan kræve levertransplantation

Cirrose

• Kryptogen
• Autoimmun
• Hepatitis B (HBV DNA-negativ)
• Hepatitis D
• Hepatitis C
• Alkoholiker

Kolestatiske leversygdomme

• Primær biliær cirrose
• Galdevejsatresi
• Primær skleroserende kolangitis
• Sekundær skleroserende kolangitis
• Graft versus host-sygdom
• Kronisk leverafstødning
• Leversarkoidose med kolestasesyndrom
• Kroniske lægemiddelreaktioner (sjælden)

Primære metaboliske lidelser

Fulminant leversvigt

Maligne tumorer

• Hepatocellulært karcinom
• Epiteloid hæmangioendoteliom
• Hepatoblastom

Andre sygdomme

• Budd-Chiari syndrom
• Korttarmssyndrom

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Transplantation ved kronisk viral hepatitis

Levertransplantation udført for akut fulminant hepatitis (A, B, D og E) ledsages ikke af reinfektion af transplantatet på grund af meget lave niveauer af viræmi. Ved kronisk hepatitis er transplantatet dog meget ofte modtageligt for reinfektion.

Hepatitis B

Resultaterne af levertransplantation hos patienter med kronisk hepatitis B er utilfredsstillende, sandsynligvis på grund af ekstrahepatisk replikation af virussen, især i monocytter. Overlevelsesraten efter 1 år er 80 %, men overlevelsesraten efter 2 år er kun 50-60 %. Transplantation bør kun udføres, når HBV-DNA og HBeAg er fraværende i serum. Hos HBV-positive patienter er perioden efter transplantation normalt alvorlig med et progressivt sygdomsforløb; efter 2-3 år udvikles levercirrose eller cirrose og kræft. Ved retransplantation er remissionen endnu kortere og giver hurtigt plads til tilbagefald og leversvigt.

Alvorlig fibroserende kolestatisk hepatitis med ballondannelse af leverceller og glasskårne hepatocytter kan udvikle sig i perioden efter transplantation. Dette kan skyldes høj ekspression af virale antigener i cytoplasmaet på baggrund af immunsuppression. HBV kan undertiden have en cytopatisk effekt. Forsøg på at forhindre transplantatreinfektion ved interferon (IFN)-behandling har stort set været mislykkede. Langvarig brug af HBV-immunglobulin reducerer sandsynligheden for tilbagefald hos HBV-DNA-positive patienter, hvis det administreres i perioden efter transplantation, derefter dagligt i en uge, derefter månedligt i 1 år og muligvis længere. Dette er en meget dyr forebyggelsesmetode. Lamivudin administreret før og efter transplantation kan forhindre reinfektion. Ganciclovir kan reducere HBV-replikation. Hepatocellulært carcinom kan udvikle sig i den transplanterede lever.

Hepatitis D

Efter levertransplantation ved hepatitis D observeres der næsten altid infektion i transplantatet. HDV-RNA og HDAg kan detekteres i den transplanterede lever, og HDV-RNA i serum. Hepatitis udvikles kun ved samtidig infektion eller superinfektion med HBV.

HBV undertrykkes af HDV, og HDV-infektion kan reducere recidiv af hepatitis B. Samlet set er overlevelsen efter levertransplantation hos HDV-inficerede patienter høj. Etårsoverlevelsen er 76%, og toårsoverlevelsen er 71%.

Hepatitis C

Terminal hepatitis C er i stigende grad en indikation for levertransplantation; i øjeblikket gennemgår en tredjedel af patienterne en operation specifikt for denne tilstand.

Næsten alle patienter oplever reinfektion af donororganet efter transplantation. Kilden til reinfektion er værtsorganismen, da genotypen af virus før og efter transplantation er ensartet. Genotype 1b er en af de faktorer, der påvirker hyppigheden af tilbagefald. Sygdommen kan overføres fra en anti-HSCV-positiv donor. I øjeblikket observeres denne infektionsvej sjældnere på grund af donorscreening for HCV. Trods massive blodtransfusioner er sandsynligheden for HCV-positiv blodtransfusion og udvikling af hepatitis C ikke steget.

Overlevelsesraterne efter et år, to år og tre år for patienter med god transplantationsfunktion er høje, og hos patienter med levercirrose er de henholdsvis 94, 89 og 87 %.

Efter transplantation, selv i fravær af histologiske tegn på hepatitis, observeres en 10-dobbelt stigning i niveauet af HCV-RNA i serum. Oftere afhænger processens aktivitet af antallet af ordinerede kortikosteroider og andre kemoterapeutiske lægemidler.

Reinfektion er mere almindelig efter flere episoder med afstødning.

Transplantathepatitis har varierende sværhedsgrad. Den er normalt mild og har en høj overlevelsesrate. Langvarig opfølgning viser dog et stigende antal patienter, der udvikler kronisk hepatitis og cirrose. Vedvarende HCV kan forårsage alvorlig transplantatskade, især med lb-virusgenotypen.

Interferonbehandling giver kun en midlertidig effekt og kan øge forekomsten af transplantatafstødning. Kombineret behandling med interferon og ribavirin synes at være mere effektiv; det histologiske billede af levervæv forbedres, og forekomsten af donororganafstødning falder.

Neonatal hepatitis

Denne sygdom af ukendt ætiologi ledsages af gulsot, udvikling af kæmpecellehepatitis og i sjældne tilfælde leversvigt, hvilket kræver levertransplantation, hvilket fører til helbredelse.

Alkoholisk leversygdom

I vestlige lande udgør disse patienter størstedelen af dem, der har brug for levertransplantation.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Kolestatiske leversygdomme

Det terminale stadie af galdevejssygdomme, der normalt opstår med skade på små intrahepatiske galdegange, er en gunstig indikation for levertransplantation. Hepatocytfunktionen bevares normalt i lang tid, og det er let at vælge det optimale tidspunkt for operation. Alle patienter har tegn på udbredt galdecirose i leveren, ofte i kombination med galdegangenes forsvinden (vanishing galle duct syndrome).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Primær biliær cirrose

Etårsoverlevelsesraten efter levertransplantation overstiger 75%. Der beskrives en observation, hvor en treorganstransplantation (lever, lunge og hjerte) blev udført for primær biliær cirrose og primær pulmonal hypertension med et godt resultat over 7 år.

Atresia af de ekstrahepatiske galdegange

Denne sygdom er indikation for levertransplantation hos børn i 35-67% af tilfældene. Resultaterne af operationen er gode, og med en høj overlevelsesrate observeres normal fysisk og mental udvikling.

Ifølge forskerne fra Pittsburgh varierede opfølgningsperioderne for 12 ud af 20 børn efter levertransplantation fra 1 til 56 måneder, hvor 19% af dem krævede retransplantation og 37% krævede forskellige rekonstruktive operationer. Ifølge resultaterne af et andet studie var 3-års overlevelsesraten 75% i en gruppe på 36 børn, hvis gennemsnitsalder på tidspunktet for levertransplantation var 30 måneder.

En tidligere Kasai-operation komplicerer transplantationen og øger antallet af komplikationer.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Alagille syndrom

Levertransplantation udføres kun i tilfælde af alvorlig sygdom. Samtidig hjerte-lungesygdom kan være dødelig, så en omhyggelig præoperativ undersøgelse er nødvendig.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Primær skleroserende kolangitis

Sepsis og tidligere galdegangskirurgi gør levertransplantation vanskelig. Transplantationsresultaterne er dog gode med en 1-års overlevelsesrate på 70% og en 5-års overlevelsesrate på 57%. Cholangiocarcinom er en komplikation, der reducerer den forventede levetid betydeligt. Den mest almindelige dødsårsag er tyktarmskræft.

Langerhans cellehistiocytose tegner sig for 15-39% af tilfældene af skleroserende kolangitis. Resultaterne af levertransplantationer for denne sygdom har været gode.

Andre terminale kolestatiske sygdomme

Transplantationen blev udført på en knoglemarvspatient, der udviklede cirrose på grund af graft-versus-host-sygdom (GVHD). Andre sjældne indikationer for kirurgi omfatter leversarkoidose med kolestasesyndrom og kroniske lægemiddelreaktioner (f.eks. chlorpromazintoksicitet).

Primære metaboliske lidelser

Den transplanterede lever bevarer sin iboende metaboliske aktivitet. I denne henseende udføres levertransplantation hos patienter med leverfunktionsdefekter, der fører til medfødte metaboliske forstyrrelser. Hos patienter, der lider af disse leversygdomme, giver transplantation gode resultater. Ved udvælgelse af patienter tages der hensyn til sygdommens prognose og sandsynligheden for at udvikle primære levertumorer i den fjerne periode.

Indikationer for levertransplantation ved metaboliske lidelser:

1. leversygdom i slutstadiet eller præcancerøse tilstande,
2. betydelige ekstrahepatiske manifestationer.

Den samlede overlevelse over en opfølgningsperiode på mere end 5,5 år er 85,9 %.

Alfa-1-antitrypsinmangel

Dette er den mest almindelige metaboliske lidelse, der er indikation for levertransplantation. Alvorlig leverskade observeres kun hos et lille antal patienter, men stor nodulær cirrose udvikler sig hos cirka 15% inden 20-årsalderen. Hepatocellulært karcinom er en komplikation. Efter levertransplantation normaliseres plasma alfa-1 antitrypsin-niveauet, og lungeskaden stabiliseres. Alvorlige forandringer i lungerne er en kontraindikation for kirurgi, medmindre en lungetransplantation er planlagt samtidig med levertransplantationen.

Wilsons sygdom

Levertransplantation bør udføres hos patienter med kliniske tegn på fulminant hepatitis, hos unge patienter med svær dekompenseret levercirrose og ingen effekt af 3 måneders tilstrækkelig behandling med penicillamin, samt hos patienter, der er effektivt behandlet med penicillamin i tilfælde af udvikling af svær dekompensation af sygdommen efter seponering af lægemidlet. Etårsoverlevelsen efter levertransplantation er cirka 68%. Kobbermetabolismen er normaliseret.

Neurologiske manifestationer forsvinder med varierende hyppighed

Levertransplantation for metaboliske lidelser

Leversygdom i slutstadiet eller præcancerøse tilstande

• a1-antitrypsin-mangel
• Wilsons sygdom
• Tyrosinæmi
• Galaktosæmi
• Glykogenlagringssygdomme
• Protoporfyri
• Neonatal hæmokromatose
• beta-thalassæmi
• Cystisk fibrose
• Bylers sygdom

Signifikante ekstrahepatiske lidelser

• Primær oxaluri type I
• Homozygot hyperkolesterolæmi
• Crigler-Najjar syndrom
• Primære lidelser i blodets koagulationssystem (faktorer VIII, IX, protein C)
• Defekter i urinstofsyntesecyklussen
• Mitokondrielle respirationskædedefekter
• Primær familiær amyloidose

Glykogenlagringssygdomme

Levertransplantation udføres med succes ved glykogenose type I og IV; patienterne overlever til voksenalderen.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Galaktosæmi

Et lille antal patienter med sen diagnose af sygdommen har progressiv udvikling af cirrose i barndommen og ung voksenalder. Sådanne patienter anbefales levertransplantation.

Protoporfyri

Denne sygdom kan føre til terminal cirrose, hvilket er en indikation for levertransplantation. I den postoperative periode fortsætter høje niveauer af protoporphyrin i erytrocytter og afføring, dvs. sygdommen helbredes ikke.

Tyrosinæmi

Levertransplantation er en radikal behandlingsmetode og bør udføres i de tidlige stadier af sygdommen, før udviklingen af hepatocellulært karcinom.

Neonatal hæmokromatose

Neonatal hæmokromatose kan hurtigt være dødelig. Det er en manifestation af flere sygdomme. Transplantationsresultaterne er blandede.

Beta-thalassæmi

Der er en rapport om kombineret hjerte- og levertransplantation hos en voksen patient med homozygot beta-thalassæmi i slutstadiet af organsvigt på grund af jernophobning.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Cystisk fibrose

Levertransplantation er indiceret, når leversygdom er dominerende. Komplikationer kan omfatte infektion med Pseudomonas spp. og Aspergillus spp. Forbedring af lungefunktionen er mulig efter transplantation.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ]

Bylers sygdom

Denne familiære lidelse, karakteriseret ved intrahepatisk kolestase, fører til død som følge af cirrose eller hjertesvigt. Levertransplantation udført ved cirrose normaliserer den nedsatte serumkoncentration af apolipoprotein A1.

Oxalaturia

Primær oxaluri type I, forårsaget af mangel på det peroxisomale enzym alaninglycosylaminotransferase, korrigeres ved samtidig lever- og nyretransplantation. Hjertefunktionen genoprettes. Levertransplantation kan være nødvendig, før der opstår nyreskade.

Homozygot hyperkolesterolæmi

Levertransplantation resulterer i en 80% reduktion af serumlipidniveauer. Hjertetransplantation eller koronar bypass-transplantation er normalt også nødvendig.

Crigler-Najjar syndrom

Levertransplantation er indiceret for at forebygge neurologiske komplikationer, når serumbilirubinniveauerne er meget høje og ikke kontrolleres af fototerapi.

Primære lidelser i blodkoagulationssystemet

Levertransplantation udføres i de terminale stadier af cirrose som følge af viral hepatitis B eller C. Som følge heraf opretholdes normale niveauer af faktor VIII og IX i blodet, og hæmofili A helbredes. Protein C-mangel korrigeres.

Mangel på urinstofcyklusenzym

Transplantationen blev udført i tilfælde af ornithincarbamoyltransferase-mangel, da enzymerne i urinstofsyntesen hovedsageligt er lokaliseret i leveren. Det er ikke let at afgøre behovet for en levertransplantation, da en normal livskvalitet opretholdes ved nogle sygdomme forbundet med en forstyrrelse af urinstofsyntesecyklussen.

[ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]

Mitokondrielle respirationskædedefekter

Disse defekter ligger til grund for en neonatal leversygdom karakteriseret ved postprandial hypoglykæmi og hyperlaktacidæmi. Levertransplantation har helbredt disse børn.

[ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ]

Primær familiær amyloidose

Levertransplantation udføres i tilfælde af uhelbredelig polyneuropati. Graden af forbedring af neurologiske symptomer efter operationen varierer.

Fulminant leversvigt

Indikationer for levertransplantation omfatter fulminant viral hepatitis, Wilsons sygdom, akut fedtlever under graviditet, overdosis af lægemidler (f.eks. paracetamol) og lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. isoniazid og rifampicin).

Maligne tumorer

Transplantationsresultaterne hos patienter med maligne levertumorer er dårlige, på trods af omhyggelig præoperativ udelukkelse af ekstrahepatisk tumorspredning. Hos kræftpatienter er den kirurgiske dødelighed lav, men langtidsoverlevelsen er den værste. Karcinomatose er den sædvanlige dødsårsag. Tumoren recidiveres i 60% af tilfældene, muligvis på grund af brugen af immunsuppressive midler for at forhindre afstødning.

Den perioperative overlevelse er 76 %, men 1-års overlevelse er kun 50 % og 2-års overlevelse er 31 %. Uanset hvilken type tumor levertransplantationen blev udført for, er 5-års overlevelse 20,4 %. Sådanne resultater berettiger transplantation.

Hepatocellulært karcinom

Tumorstørrelsen bør ikke overstige 5 cm. I tilfælde af multifokale læsioner udføres transplantation ved tilstedeværelse af op til tre tumorfokuspunkter, der ikke er større end 3 cm. På transplantationstidspunktet spiller laparoskopi en vigtig rolle, idet det specificerer sygdommens stadium [118]. Tilstedeværelsen af selv mikroskopisk vaskulær invasion af tumoren øger hyppigheden af tilbagefald og dødelighed. Præoperativ kemoterapi eller kemoembolisering kan forsinke forekomsten af tilbagefald.

2-års overlevelsesraten er 50 %, mens den for andre sygdomme end maligne tumorer er 83 %. Dette rejser spørgsmålet om, hvorvidt donorlevertransplantation er berettiget hos patienter med maligne tumorer.

Transplantation kan være at foretrække frem for resektion, når små tumorer tilfældigt opdages hos en patient med kompenseret cirrose.

Fibrolamellært karcinom

Tumoren er lokaliseret i leveren, og der er ingen cirrose. Disse patienter er de mest egnede "kandidater" til transplantation blandt alle patienter med ondartede levertumorer.

[ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Epiteloid hæmangioendoteliom

Denne tumor er repræsenteret ved multiple fokale læsioner i begge leverlapper, der udvikler sig mod baggrund af uændret parenkym. Sygdomsforløbet er uforudsigeligt, og sandsynligheden for tilbagefald er 50%. Tilstedeværelsen af metastaser er ikke en kontraindikation for kirurgi og korrelerer ikke med overlevelse. Levertransplantation kan være vellykket.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ]

Hepatoblastom

Som følge af transplantation overlever 50% af patienterne i 24-70 måneder. Dårlige prognostiske tegn er mikroskopisk vaskulær invasion og epitelial anaplasi med ekstrahepatisk spredning.

Leverapudomer

Transplantation udføres undertiden som en palliativ intervention, selv i nærvær af sekundære tumorfoci.

Transplantation af komplekse abdominale organer for ondartede tumorer i højre øvre kvadrant af abdomen

De fleste organer, der stammer fra den embryonale fortarm, herunder lever, tolvfingertarm, bugspytkirtel, mave og tyndtarm, fjernes. Ved at bruge potente immunsuppressive midler cirkulerer donorlymforetikulære celler uden at forårsage kliniske tegn på GVHD og bliver selvassocierede med modtageren; afstødning forhindres således. Kompleks organtransplantation er usandsynligt berettiget, da patienter normalt dør af tumorrecidiv.

Cholangiocarcinom

Resultaterne af transplantation for denne sygdom er utilfredsstillende, da tumoren normalt vender tilbage, og den forventede levetid når ikke 1 år.

[ 87 ], [ 88 ], [ 89 ]

Budd-Chiari syndrom

Trods tilfælde af succesfuld levertransplantation er recidiv af trombose høj, især ved Budd-Chiari syndrom, som udvikler sig som følge af myeloproliferativ sygdom.

[ 90 ], [ 91 ], [ 92 ]

Korttarmssyndrom

Kompleks tyndtarm- og levertransplantation udføres på patienter med korttarmssyndrom med sekundær leversvigt.

Levertransplantation er også indiceret til behandling af cystisk fibrose med samtidig levercirrose og til behandling af Niemann-Picks sygdom hos voksne.