Toxiderma

Toksikodermi (toxicoderma) er en generel toksisk-allergisk sygdom med overvejende manifestationer på hud og slimhinder, der opstår som følge af hæmatogen spredning af kemiske (medicinske, sjældnere proteinallergener), der er kommet ind i kroppen ved indtagelse eller parenteral administration, ved inhalation eller ved massiv resorption gennem hud og slimhinder.

Begrebet "toxicoderma" blev først introduceret af G Yadasson (18%), som bemærkede sygdommens overvejende medicinske oprindelse. Mange forfattere, både indenlandske og udenlandske, anser medicinsk toxicoderma for at være den mest almindelige manifestation af lægemiddelsygdom.

Årsager Toxiderma

De vigtigste faktorer i ætiologien af toksikodermi er:

• medicin (antibiotika, sulfonamider, smertestillende midler, barbiturater, B-vitaminer, novocain, furacilin, rivanol osv.);
• kemikalier (krom, nikkel, kobolt, molybdæn, arsen, kviksølv osv.);
• fødevarer (konserveringsmidler, eksotiske frugter, æg, chokolade, kaffe, svampe, fisk, nødder osv.).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Risikofaktorer

Risikofaktorer omfatter: genetisk prædisponering, neuroendokrine lidelser, sygdomme i fordøjelsessystemet, dysbakteriose, hurtig nedbrydning af mikrober, der forårsager en specifik endotoksisk reaktion.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenese

Bivirkninger og komplikationer ved lægemiddelbehandling kan opdeles efter ætiologi i toksisk-metaboliske, allergiske, infektiøse, neurogene og dem, der er forårsaget af seponering af medicinen.

Toksisk-metaboliske komplikationer er normalt forbundet med lægemidlets kemiske og farmakologiske egenskaber, dets overdosis, brugsvarighed, akkumulering, synergisme. Toksiske komplikationer har ofte en specifik karakter, typisk for et bestemt lægemiddel eller en gruppe af lægemidler med lignende kemisk struktur (kviksølv, arsen, halogener).

Allergiske reaktioner på kemiske (medicinske) eller proteinholdige stoffer er normalt forbundet med patientens individuelle overfølsomhed. Indtrængning af kemiske eller proteinholdige allergener i kroppen stimulerer dens forsvar ved hjælp af immunsystemet. Immunologiske reaktioner, der opstår ved skade på hudvæv ved toksikodermi, er, afhængigt af forløbets art og udviklingsmekanismen, opdelt i reaktioner af øjeblikkelig overfølsomhed (ITH) og forsinket overfølsomhed (DTH) af den cytotoksiske type immunreaktion.

Koncentrationen af specifikke antistoffer produceret af immunkompetente celler (B-lymfocytter, plasmaceller), mængden af fikserede antistoffer på mastcellemembraner og et bestemt forhold mellem antigener og fikserede antistoffer er vigtige for at udløse øjeblikkelige allergiske reaktioner. Dette bekræftes af resultaterne af hudtests med penicillin og streptomycin.

Et eksempel på en lægemiddelreaktion, der udelukkende eller overvejende udvikler sig af den umiddelbare type i de første timer efter indtagelse af sulfonamidlægemidler, pyrazolonderivater (amidopyrin, analgin) og barbitursyre (luminal, barbamil), er toksikodermi af urticaria-typen, erythema multiforme exudativt og fikseret erytem.

Forsinkede allergiske reaktioner er forårsaget af celler, primært T-lymfocytter og makrofager, samt lymfokiner (transferfaktor) og hormoner i thymuskirtlen.

Under udviklingen af DTH forårsager gentagen indtrængen af et antigen (kemisk stof, protein) i kroppen migration af sensibiliserede lymfocytter til det område, hvor antigenet er fikseret af hudproteiner. Som følge heraf udskiller sensibiliserede lymfocytter, når de reagerer med det fikserede antigen, cellulære mediatorer - lymfokiner, som har inflammatoriske og regulerende egenskaber. Regulatorisk lymfokin (transferfaktor) aktiverer T- og B-cellernes funktioner. Inflammatoriske lymfokiner omfatter cytotoksiner, hvorved sensibiliserede lymfocytter (specifikke T-effektorer) deltager direkte i immunlysen af celler, samt en humoral inflammatorisk faktor, der øger permeabiliteten af kapillærvæggene, hvilket letter cellernes migration fra blodbanen til området med allergisk inflammation. Oftest manifesterer en toksisk-allergisk reaktion af DTH-typen sig ved pletvise-papulære og pletvise-vesikulære elementer med en overvægt af den hæmoragiske komponent.

Kroppens immunrespons på indtagelse af et kemisk stof kan involvere skade på hudvæv ved T-cytotoksisk reaktionstype, som udføres af sensibiliserede lymfocytter (T-effektorer) sammen med makrofager, der lyserer celler. Celleødelæggelse sker ved direkte kontakt med aggressorceller og frigivelse af cytotoksiner fra sidstnævnte - syrehydrolaser. Den cytotoksiske effekt ses især tydeligt i patogenesen af bulløs toksikodermi og Lyells syndrom, hvor det ledende patomorfologiske tegn er epidermolyse.

Skader på celler og intercellulære strukturer som følge af toksiske virkninger af medicin eller allergiske reaktioner giver dem en autoantigen egenskab, som forårsager dannelsen af autoantistoffer. Under egnede forhold forstærker komplekserne "autoantigen-autoantistof-immunkomplekser" processen med skader på celler, organer, væv og kar.

Autoallergiske reaktioner spiller en betydelig rolle i patogenesen af lægemiddelreaktioner såsom vaskulitis, systemisk lupus erythematosus og eksemlignende læsioner.

Ved udvikling af visse former for toksikodermi bør man tage hensyn til den skadelige og sensibiliserende virkning af den hudmikrobielle faktor. Effekten af brom- og jodpræparater på huden, som ændrer talgkemien, bidrager til aktiveringen af stafylokokinfektion, som er inkluderet i patogenesen af sådanne toksikodermier som bromodermi og iododermi.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomer Toxiderma

Symptomer på toksikodermi er oftere karakteriseret ved polymorfe, mindre ofte ved monomorfe inflammatoriske udslæt, der forekommer på baggrund af en generel forværring af helbredet.

Plettede papuløse udslæt observeres oftere ved indgivelse af antibiotika (penicillin, streptomycin, olegetrin, griseofulvin, lamidil), smertestillende midler, B-vitaminer, novocain, rivanol, furacilin. Pletter af inflammatorisk karakter, ofte hyperæmiske, varierende i størrelse fra punktformet til konfluent erytem, er normalt placeret over hele huden, ofte spreder de sig fra top til bund eller påvirker primært huden på folder eller områder, der oplever yderligere fysisk stress.

Det knudeformede udslæt forbundet med pletter er normalt spredt, har nogle gange en tendens til at fokusere og smelte sammen og er normalt repræsenteret af lymfoide papler af rund form, lys pink farve. Efterhånden som sygdommen skrider frem, normalt på den 4.-5. dag, vises afskalning på overfladen af pletter og papler, oftest i form af fine, gennemskinnelige skæl, der dækker hele overfladen af udslætselementerne.

Under påvirkning af effektiv behandling forsvinder udslættet, og i sjældne tilfælde efterlader det ustabil hæmosiderinpigmentering.

Hududslæt ledsages ofte af kløe, feber op til 38 °C, generel utilpashed, kulderystelser, hovedpine. Moderat leukocytose og eosinofili ses i blodet.

Fast (sulfanilamid) erytem

I 1894 foreslog den franske dermatolog L. Brocq først udtrykket "fikseret udslæt". I øjeblikket bruges synonymet "fikseret erytem" til at betegne lægemiddelinduceret pletvis plak, pletvis urtikarielt eller vesikulært udslæt, der vender tilbage i de samme områder og efterlader vedvarende pigmentering.

Hos langt de fleste patienter er årsagen til denne type toksikodermi brugen af sulfonamider, sjældnere andre lægemidler (barbiturater, smertestillende midler, febernedsættende midler).

Hudlæsioner med fikseret erytem er karakteriseret ved forekomsten af enkelte læsioner først og derefter flere læsioner. Den primære læsion er oftest lokaliseret på slimhinden i munden, kroppen, i folder, på bagsiden af hænderne, på fødderne, på kønsorganerne.

Først opstår en eller flere pletter, 2-5 cm store, brunblå eller med et lilla skær, hvor den perifere zone er lysere end den centrale. Pletten er rund i formen, skarpt afgrænset fra sund hud. Senere synker plettens centrum let ind og får et gråligt skær, eller fra midten til periferien begynder udslættet at aftage, og dets farve bliver brun, elementerne får form af halvcirkler, hjulspor og guirlander. Nogle gange kan der dannes en blister i midten af de plettede elementer.

Udslættet ledsages af kløe og svie. Elementerne på huden varer i op til 3 uger. I den udbredte form af fast erytem observeres en stigning i kropstemperatur, muskel- og ledsmerter. I den akutte periode af sygdommen observeres leukocytose, eosinofili og øget ESR i blodet.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Toksikodermi af urticaria-typen

Urticaria er en almindelig reaktion på forskellige lægemidler: penicillin, tetracyklin, erythromycin, smertestillende midler, trichopolum, novocain, lidase osv. Udslættet opstår i de første dage efter indtagelse af lægemidlet og er karakteriseret ved forekomsten af blærer på huden og svær kløe. Størrelsen af urticariaudslæt varierer fra linseformet til håndfladeformet, elementernes kanter er klare, konsistensen er tæt og elastisk (dejagtig), formen er rund eller bizar. Urticariadermografi ses ofte. Elementernes farve varierer fra lys rød til perlehvid.

Som regel er urtikarielt udslæt rigeligt og dækker hele huden i ansigtet, kroppen og lemmerne. I alvorlige tilfælde ledsages processen af hævelse af slimhinderne i mund og strubehoved, hvilket udvikler sig til angioødem.

Ved generalisering af hudprocessen er generel svaghed, utilpashed, hovedpine, stigning i kropstemperatur til 38-38,5 °C, ledsmerter og muskelsmerter mulige. En vedvarende stigning i antallet af eosinofiler observeres i blodet.

Bromodermi og iododermi

Relativt sjældne og vanskelige at diagnosticere er toksikodermier, der opstår som følge af indtagelse af bromid- og jodlægemidler - bromoderma og iododerma.

Bromodermi er karakteriseret ved forskellige typer udslæt: erytematøse, urtikarielle, papulopustuløse, vesikulære, bulløse, vorteagtige og aknelignende.

Aknebromid, som er den mest almindelige og typiske form for bromodermi, viser sig som knappenålshoved- til linsestore follikulære pustler og rigelige lyserød-lilla knuder i ansigtet, på ryggen og på ekstremiteterne. Efter heling kan der forblive små overfladiske ar med en brunlig-lilla farve.

Knoldbromodermi (vegetativ) forekommer oftere hos unge kvinder. Udslættet ligner et par begrænsede knudede og tumorlignende plaques af violetrød farve, der hæver sig over huden med 0,5-1,5 cm. Knuderne er i størrelse fra en ært til et dueæg, de er dækket af blodige, purulente, ret tætte skorper. Efter fjernelse af skorperne blotlægges en ulcerøs knoldoverflade, hvorpå vorte-papillære vækster kan udvikle sig. Når læsionen klemmes, frigives rigeligt pus på den vegetative overflade. Hele "tumoren" ligner en blød svamp gennemvædet med pus. Synlige slimhinder påvirkes sjældent. Sygdommen forløber positivt og efterlader atrofiske ar og pigmentering.

Iododermi manifesterer sig oftest i bulløse og knoldeformede former. Den knolde form kan kompliceres af vegetation. Ved bulløs iododermi begynder udslættet normalt med spændte blærer fra 1 til 5 cm i diameter, fyldt med hæmoragisk indhold. Efter blærerne åbner sig, er bunden blotlagt og dækket af betydelig vegetation.

Knoldformet iododermi begynder med en knude, som derefter bliver til en pustule og en tumorlignende formation på op til 5 cm i størrelse. Læsionens perifere kant er let hævet og består af små bobler med flydende serøs-purulent indhold. Læsionens konsistens er pastaagtig, og når man trykker på overfladen, frigives pus med en blanding af blod let. Oftest er iododermi lokaliseret i ansigtet, sjældnere - på kroppen og lemmerne.

Klinisk er der en stor lighed mellem tuberøs iododermi og bromoderma, forbundet med den samme forekomstmekanisme som følge af indtagelse af lægemidler, der tilhører den samme kemiske gruppe.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Lyells syndrom

Den første beskrivelse af toksisk epidermal nekrolyse blev lavet af den engelske læge A. Lyell i 1956 baseret på klinisk observation af 4 patienter. I 1967 offentliggjorde han sine observationer af 128 tilfælde af denne sygdom, efter at have analyseret sine egne resultater og data fra andre engelske læger. Indtil nu er dette syndrom blevet kaldt forskelligt i litteraturen: polymorf nekrotisk epidermolyse: "skoldet hud"-syndrom; skoldningslignende nekrotisk epidermolyse; toksisk-allergisk epidermal nekrolyse.

A. Lyell karakteriserer syndromet som en polyetiologisk sygdom, i hvis udvikling, afhængigt af den primære årsag, kan der skelnes mellem 4 ætiologiske grupper:

• Gruppe 1 - allergisk reaktion på en infektiøs, primært stafylokok, proces, oftest observeret i barndommen;
• Gruppe 2 - den mest almindelige allergiske reaktion under lægemiddelbehandling;
• 3. gruppe - idiopatisk med en uklar årsag til udvikling;
• Gruppe 4 - udvikler sig oftest som følge af en kombination af en infektiøs proces med lægemiddelbehandling på baggrund af ændret immunologisk reaktivitet med direkte deltagelse af allergiske mekanismer.

Ifølge de fleste forfattere udvikler Lyells syndrom sig som en uspecifik reaktion på virkningerne af lægemidler taget mod forskellige sygdomme. Oftest fremkaldes denne sygdom af patienters indtagelse af sulfonamider, antibiotika og febernedsættende midler, derivater af barbitursyre.

Det skal bemærkes, at den høje forekomst af Lyells syndrom skyldes samtidig brug af sulfonamidlægemidler med forlænget frigivelse, antibiotika og febernedsættende midler, herunder aspirin, analgin og amidopyrin, der især anvendes hyppigt.

Medicin taget mod forskellige sygdomme (ARI, lungebetændelse, forværring af kronisk tonsillitis, sygdomme i det kardiovaskulære system, nyrer osv.) kan have en allergisk virkning.

I studiet af patogenesen af Lyells syndrom foretrækker en række forfattere den allergiske teori. Bevis for denne antagelse er tilstedeværelsen i anamnesen af forskellige allergiske sygdomme (allergisk dermatitis, pollinose, høfeber, bronkial astma, urticaria osv.) hos langt de fleste patienter, de undersøgte. Patienterne viste øget fibrinolytisk aktivitet og en stigning i blodets størkningstid, hvilket bekræfter den ledende rolle, vaskulære læsioner spiller i udviklingen af Lyells syndrom. Immunofluorescens afslørede ikke antinukleære og antimitokondrielle antistoffer i epidermis, og der blev ikke fastslået ændringer i indholdet af immunoglobuliner i blodet. Disse data gjorde det muligt at bekræfte, at Lyells syndrom ikke kan fortolkes som et immundefektfænomen - det er baseret på akut celleskade forårsaget af frigivelse af lysosomale strukturer.

Udviklingen af Lyells syndrom, uanset årsagerne til denne sygdom, begynder pludseligt, ledsaget af en stigning i kropstemperaturen til 38-40 °C, en kraftig forværring af helbredet, svaghed, ofte hovedpine og ledsmerter. Hudmanifestationer optræder på 2.-3. dag, oftest i form af erytematøse pletter med udtalt ødem, der minder om udslæt med polymorf erytem. Derefter, inden for 24 timer, føjes en hæmoragisk komponent til, som normalt forekommer i den centrale del af elementet, hvilket giver erytemet sammen med den voksende periferi en "iris"-lignende kontur. Gradvist får den centrale zone af elementerne en grålig-askefarve - der opstår eksfoliering af epidermis.

Ifølge nogle forfattere er det eneste pålidelige objektive kriterium til diagnosticering af Lyells syndrom epidermal nekrolyse. Sidstnævnte bekræftes af typiske symptomer: i læsionerne og uden for dem, i områder med "sund" hud, skaller epidermis spontant af og afstødes ved den mindste berøring ("vådt linned") med dannelse af omfattende, ekstremt smertefulde erosive overflader, der udskiller rigeligt serøs eller serøs-hæmoragisk ekssudat.

Efterhånden som processen skrider frem, fortsætter der med at opstå blærer fyldt med serøst indhold, som hurtigt stiger i volumen og størrelse ved det mindste tryk på deres overflade og selv når patienten skifter stilling. Nikolskys symptom er skarpt positivt (marginalt og på udadvendte områder). Smerter i hele huden bemærkes ved berøring. Samtidig med hudmanifestationer kan den røde kant af læberne, slimhinder i mund- og næsehulen samt kønsorganerne være involveret i processen. Slimhinder i øjnene påvirkes ofte, hvilket kan føre til uklarhed i hornhinden og nedsat synsstyrke, atoni i tårekanalerne og hypersekretion af tårekirtlerne.

Af hudtilhængene er neglene særligt ofte påvirket, og håret er sjældnere. I alvorlige tilfælde af Lyells syndrom kan der observeres afstødning af neglepladerne.

Omfattende erosive overflader på hud og slimhinder udskiller rigeligt serøs eller serøs-hæmoragisk ekssudat, der tørrer ud i nogle områder med dannelse af skorper. I tilfælde af en sekundær infektion bliver udflådet purulent, og der opstår en specifik lugt af "rådnende protein". Patientens tvungne stilling på grund af skarpe smerter i huden og de erosive overflader fører ofte til forekomst af sår, hovedsageligt på tryksteder - i området omkring skulderbladene, albueleddene, korsbenet og hælene. Et kendetegn ved disse sår er langsom heling.

Skaden på mundslimhinden ledsages af spytproduktion, hvilket på grund af stærke smerter gør det svært at synke og spise. Erosion af urinrørets slimhinde fører til vandladningsproblemer.

Hos patienter med Lyells syndrom er skade på indre organer mulig (hypostatisk lungebetændelse, toksisk-allergisk myokarditis, dehydrering, hæmoragisk glomerulonefritis, anuri, aktivering af fokale infektionsfokus) på baggrund af et kraftigt fald i kroppens forsvar.

Niveauer

Afhængigt af forløbets sværhedsgrad skelnes der mellem mild, moderat og svær toksikodermi. Milde læsioner (grad I) omfatter kløe i huden, moderat urticaria, fikseret erytem med enkelt foci, makulopapulær form af ekssudativt erytem, begrænsede former repræsenteret af papulært udslæt af lichen planus-typen. Patientens generelle tilstand ændrer sig ikke eller ændrer sig ubetydeligt. Eosinofili kan observeres i blodet.

Moderat toksikodermi (grad II) omfatter urticaria med et stort antal blærer, angioøs svulst, udbredte udslæt af erytematøs-plettet, erytematøs, papulovesikulær og bulløs natur, hæmoragisk vaskulitis af den simple, reumatoid eller abdominale purpura-type. På dette stadie af sygdommen ses en stigning i kropstemperatur, ændringer i blodet og undertiden skade på indre organer.

Alvorlige læsioner (grad III) omfatter Lyells syndrom, Stevens-Johnsons syndrom, erythrodermi, nodulær nekrotiserende vaskulitis, iododermi, bromodermi og andre lægemiddelallergiske udslæt kombineret med anafylaktisk shock, symptomkompleks på serumsyge, systemisk lupus erythematosus og nodulær periarteritis.

Alvorlige former for toksikodermi er normalt ledsaget af skader på indre organer og kan føre til patientens død, især ved sen diagnose og utilstrækkelig behandling. De mest almindelige er makulopapulære, makulo-urtikarielle udslæt, sjældnere bulløse, vesikulære og pustulære former for toksikodermi.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Diagnosticering Toxiderma

I patienternes blod ses initialt moderat, derefter signifikant stigende leukocytose (8,0-10,0-10 ⁹ /l), neutrofiler forskydes til venstre, og antallet af båndneutrofiler stiger til 40-50%. I særligt alvorlige former af denne sygdom kan agranulocytose eller pancytopeni udvikles. Biokemiske ændringer i blodet udtrykkes i et fald i indholdet af kalium og calcium, hypoproteinæmi. Moderat hæmaturi, pyuri bestemmes i urinen, hyaline, voksagtige og granulære cylindre fremkommer - resultatet af skader på det renale tubulære system.

[ 28 ], [ 29 ]

Behandling Toxiderma

Sygdommens lynhurtige progression, der fører til total hudskade og en kraftig forværring af den generelle tilstand, kræver øjeblikkelige, akutte terapeutiske foranstaltninger. Grundlaget for specialiseret og kombineret terapi er kortikosteroidhormoner (prednisolon, dexamethason, triamcinolon), som ordineres i sygdommens første dage i en dosis på 250 til 300 mg, afhængigt af processens sværhedsgrad og læsionens omfang. Forsøg på at behandle patienter uden brug af kortikosteroider eller med brug af små vinstokke ender normalt med døden.

For nylig er hæmodese blevet anvendt i tilfælde af Lyells syndrom, sammen med den sædvanlige hyposensibiliserende behandling (antihistaminer, calciumpræparater, ascorbinsyre).

Massiv behandling med kortikosteroidhormoner, omfattende sårflader, der er "indgangsporten" til purulent infektion, udvikling af hypostatisk lungebetændelse og aktivering af fokale infektionsfokuser tvinger inkludering af cefalosporinantibiotika i behandlingen med en daglig dosis på 4-6 g.

Ekstern terapi og omhyggelig pleje af hud og slimhinder spiller en stor rolle i behandlingen af patienter med Lyells syndrom. Brugen af keratoplastiske emulsioner, salver med tilsætning af antimikrobielle midler i kombination med havtornolie, hyben, retinolacetat, daglige forbindinger, behandling af erosive og ulcerøse overflader med opløsninger af anilinfarvestoffer tjener som et effektivt middel til at genoprette beskadiget hud og slimhinder.

Med hensyn til prognose er rettidig hospitalsindlæggelse af patienten og tidlig diagnose af sygdommen af stor betydning ved Lyells syndrom.

Således er de vigtigste i behandlingen af enhver form for toksikodermi:

• seponering af det lægemiddel, der forårsagede Lyells syndrom;
• brug af rensende lavementer, diuretika;
• hyposensibiliseringsbehandling - calciumpræparater, antihistaminer (suprastin, tavegil, diazolin osv.):
• afgiftningsbehandling (hæmodese, sorbitol osv.):
• administration af kortikosteroidhormoner i alvorlige tilfælde.