Sklerodermi og nyreskader - årsager

Årsagerne til sklerodermi er ikke tilstrækkeligt undersøgt. I øjeblikket lægges der stor vægt på miljøfaktorer i sygdommens udvikling. Ugunstige eksogene og endogene påvirkninger (infektioner, afkøling, lægemidler, industrielle og husholdningskemikalier, vibrationer, stress, endokrine lidelser) spiller tilsyneladende en udløsende rolle i sygdommens udvikling hos personer med en genetisk prædisposition. Sidstnævnte blev bekræftet ved påvisning af visse histokompatibilitetsantigener: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A og andre - hos patienter med sklerodermi.

Patogenesen af sklerodermi omfatter tre hovedled: nedsat immunitet, mikrocirkulation og fibrose. Overdreven ophobning af kollagenrig ekstracellulær matrix i huden og de indre organer ved systemisk sklerodermi er det sidste trin i en kompleks patogenetisk proces, der kombinerer immun-, vaskulære og fibrosemekanismer. Samspillet mellem disse mekanismer sikres af cytokiner, vækstfaktorer og andre mediatorer produceret af lymfocytter, monocytter, blodplader, endotelceller og fibroblaster. I de senere år er immunforstyrrelsers rolle i udviklingen af vaskulær skade og fibrose ved systemisk sklerodermi blevet fastslået.

• Immun dysfunktion. Hos patienter med forskellige kliniske former for systemisk sklerodermi detekteres forskellige autoantistoffer med høj frekvens, herunder specifikke - angiogenese, antitopoisomerase (tidligere kendt som aHm-Scl-70), anti-RNA polymerase, såvel som ANCA, antiendotel osv. De fundne korrelationer mellem autoantistoffer specifikke for systemisk sklerodermi, kliniske manifestationer og genetiske markører for sygdommen antyder, at bærerskab af visse HLA-antigener er forbundet med syntesen af forskellige antistoffer og dannelsen af forskellige undertyper af sygdommen. Det blev således fundet, at anti-RNA polymerase autoantistoffer i den diffuse kutane form af systemisk sklerodermi kan være forbundet med en høj frekvens af nyreskade og en ugunstig prognose, og ANCA detekteres oftere hos patienter med kronisk nyresvigt.
• Mikrocirkulationsforstyrrelser. Mikrocirkulationsforstyrrelser spiller en vigtig rolle i patogenesen af systemisk sklerodermi. De er baseret på skader på endotelet i små arterier, hvilket fører til vasospasme, blodpladeaktivering, udvikling af intravaskulær blodkoagulation og proliferation af myointimale celler. Slutresultatet af disse processer er vasokonstriktion og vævsiskæmi. Årsagen til endotelcelleaktivering kan være både immunmedieret skade (cytokiner, antistoffer) og påvirkningen af ikke-immune faktorer (cirkulerende proteaser, oxiderede lipoproteiner osv.).
• Nedsat fibrodannelse. Vaskulære abnormiteter går forud for fibrose. Som reaktion på skade frigiver endotelceller mediatorer, der kan aktivere perivaskulære fibroblaster. Fibroblaster fra patienter med systemisk sklerose syntetiserer for store mængder fibronektin, proteoglykaner og især kollagen type I og III, hvilket fører til fibrose. Blodplader, der aktiveres på steder med endotelskade, frigiver vækstfaktorer, der forstærker fibrose. Overdreven fibrodannelse ved systemisk sklerose er således ikke en primær lidelse, men snarere et resultat af de kombinerede virkninger af cytokiner og andre mediatorer på arterielle endotel- og myointimale celler og fibroblaster. Fibrose forstærkes af vævsiskæmi som følge af endotelskade, intravaskulær koagulation og vasospasme. Strukturelle ændringer i mikrocirkulationslejet ved systemisk sklerodermi ligger til grund for organmanifestationer: læsioner i hud, hjerte, lunger, mave-tarmkanal, nyrer, hvilket i de fleste tilfælde bestemmer sygdommens prognose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologi af systemisk sklerodermi

Grundlaget for nyrepatologi ved systemisk sklerodermi er skader på nyrearterierne af mellem og lille kaliber. Morfologiske ændringer varierer afhængigt af sværhedsgraden og sværhedsgraden af den vaskulære læsion.

Ved akut sklerodermi-nefropati observeres normale nyrestørrelser og en glat overflade makroskopisk. Ved udvikling af akut nyresvigt på baggrund af kronisk skade kan nyrernes overflade være granulær med hæmoragiske pletter og flere infarkter. Mikroskopisk observeres to typer akut vaskulær skade:

• ødem, mukød hævelse og proliferation af intimale celler, hovedsageligt i de interlobulære og i mindre grad bueformede arterier;
• fibrinoid nekrose af arterioler, herunder afferente og efferente, såvel som glomerulære kapillærer, som ikke kan skelnes fra de ændringer, der forekommer ved malign arteriel hypertension.

Som følge af begge typer skader indsnævres det berørte kars lumen betydeligt, hvilket også fremmes af aggregering og fragmentering af erytrocytter, hvilket afspejler processerne med trombotisk mikroangiopati. En kraftig indsnævring af karrene fører til iskæmi i det perfunderede væv. Kroniske vaskulære forandringer er repræsenteret ved fibroelastose af den arterielle intima, fibrøs fortykkelse af adventitia og arteriolosklerose.

Ved udvikling af svær akut sklerodermi-nefropati udvikles der ikke kun ændringer i karrene, men også i glomeruli. Fibrintromber i glomerulære hilum eller i kapillærernes lumen, af fokal eller diffus karakter, mesangiolyse og hyperplasi af JGA-cellerne observeres.

Kroniske forandringer i glomeruli er repræsenteret af glomerulosklerose, svarende til dem, der observeres i sygdomme, der forekommer med intravaskulær koagulation af blodet og iskæmi af glomeruli - hæmolytisk uræmisk syndrom og malign arteriel hypertension.

Sammen med vaskulære og glomerulære forandringer i systemisk sklerodermi observeres også tubulointerstitielle forandringer. I alvorlige tilfælde af akut sklerodermisk nefropati er der tale om kortikale infarkter med parenkymnekrose, og i mildere tilfælde infarkter i små grupper af tubuli. Kronisk tubulointerstitiel skade er repræsenteret ved tubulær atrofi, fibrose og lymfocytisk infiltration af interstitiet.

Kliniske varianter og patogenese af nyreskade ved systemisk sklerodermi

Sklerodermi nefropati er en vaskulær patologi i nyrerne forårsaget af okklusiv skade på de intrarenale kar, hvilket fører til organisk iskæmi og manifesterer sig ved arteriel hypertension og nyredysfunktion af varierende sværhedsgrad. Der er to former for nyreskade ved systemisk sklerodermi - akut og kronisk.

• Akut sklerodermi nefropati (syn. - ægte sklerodermi nyre, sklerodermi nyrekrise) er akut nyresvigt, der udvikler sig hos patienter med systemisk sklerodermi i fravær af andre årsager til nefropati og forekommer i de fleste tilfælde med svær, undertiden malign arteriel hypertension.
• Kronisk sklerodermi-nefropati er en patologi med få symptomer, der er baseret på et fald i den renale blodgennemstrømning med et efterfølgende fald i SCF. I de tidlige stadier af sygdommen bestemmes dette ved endogen kreatininclearance (Reberg-test) eller isotopmetoder. Som regel kombineres et fald i SCF med minimal eller moderat proteinuri, arteriel hypertension og initiale tegn på kronisk nyresvigt ses ofte.

I patogenesen af begge former for sklerodermi nefropati spilles hovedrollen af vaskulære lidelser, både strukturelle og funktionelle. Akutte patomorfologiske ændringer (mucoid hævelse af arteriel intima, fibrinoid nekrose af arterioler, intrakapillær glomerulær trombose, nyreinfarkter), som er af udtalt diffus karakter, observeres konstant hos patienter med ægte sklerodermi i nyrerne, herunder i fravær af alvorlig arteriel hypertension. Fokale akutte ændringer kan i nogle tilfælde påvises hos patienter med moderat nyresvigt, arteriel hypertension eller proteinuri. Kroniske ændringer i form af arteriel intimal sklerose, arteriolosklerose, glomerulosklerose, tubulær atrofi og interstitiel fibrose er karakteristiske for patienter med langsomt progressiv sklerodermi nefropati, klinisk manifesteret ved stabil nyresvigt, moderat proteinuri med eller uden arteriel hypertension. Lignende ændringer kan observeres hos patienter, der har haft akut sklerodermi nefropati, hvorefter nyrefunktionen ikke er fuldt genoprettet.

Ud over strukturelle ændringer, der fører til forsnævring af karrenes lumen, bidrager spasmer i de små nyrearterier også til udviklingen af renal iskæmi, hvilket øger forstyrrelser i den intrarenale blodgennemstrømning. Hos patienter med sklerodermi-nefropati betragtes funktionel vasokonstriktion af intraorgankarrene som en lokal renal ækvivalent til generaliseret Raynauds syndrom. Mekanismen bag dette fænomen er ikke fuldt ud forstået, men udviklingen af renalt Raynauds syndrom ved kuldeudsættelse, som er bevist i en række undersøgelser, indikerer en vigtig rolle for det sympatiske nervesystem.

Aktivering af RAAS er af stor betydning i udviklingen af nyrepatologi ved systemisk sklerodermi. Forhøjede plasma-reninniveauer ses hos patienter med ægte sklerodermi i nyrerne allerede ved processens begyndelse, såvel som ved moderat arteriel hypertension i tilfælde af kronisk sklerodermi-nefropati. Denne kendsgerning, kombineret med den klare positive effekt af ACE-hæmmere ved systemisk sklerodermi, bekræfter hypotesen om RAAS' deltagelse i forstyrrelsen af den renale blodgennemstrømning. Mekanismen bag denne effekt kan repræsenteres som følger. Funktionel vasokonstriktion af nyrekarrene overlejres deres strukturelle ændringer, hvilket fører til nedsat nyreperfusion. Den resulterende iskæmi af JGA ledsages af øget reninsekretion, dannelse af overskydende angiotensin II, hvilket igen forårsager generel og lokal nyrevasokonstriktion, hvilket forværrer de eksisterende lidelser. Aktivering af RAAS ved sklerodermi-nefropati er således et sekundært fænomen, som dog yder et vigtigt bidrag til dannelsen af en ond cirkel af vasokonstriktion og vaskulær skade, der ligger til grund for nyrepatologien.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]