Sepsis hos børn

Til dato er sepsis hos børn fortsat den hyppigste årsag til hospitalsdødelighed blandt pædiatriske patienter.

I løbet af de sidste 10 år er definitionen af sepsis hos børn blevet brugt som hos voksne, med forskellige kritiske tærskelværdier for SIRS. Samtidig er det kendt, at andelen af børn med samtidige sygdomme (herunder immunforstyrrelser) blandt syge børn med svær sepsis overstiger andelen hos voksne.

I øjeblikket forstås sepsis som en systemisk inflammatorisk reaktion med en mistænkt eller dokumenteret infektion (bakteriel, viral, svampe- eller rickettsial oprindelse).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Svær sepsis er den fjerdehyppigste dødsårsag hos børn under 1 år og den næsthyppigste dødsårsag hos børn i alderen 1 til 14 år. I 1995 blev der rapporteret mere end 42.000 tilfælde af bakteriel eller svampesepsis hos børn i USA, med en dødelighed på 10,3 % (dvs. omkring 4.300 patienter, hvilket er 7 % af al børnedødelighed). Omkostningerne ved behandling af sepsis hos børn i USA er 1,97 milliarder dollars om året.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klassificering af sepsis

Systemisk inflammatorisk responssyndrom - tilstedeværelsen af mindst to af følgende fire kriterier, hvoraf det ene skal være en unormal temperatur eller et unormalt antal hvide blodlegemer.

1. central temperatur >38,5 °C eller <36,0 °C,
2. takykardi, defineret som en gennemsnitlig hjertefrekvens, der overstiger to kvadratiske afvigelser fra aldersnormen (i fravær af eksterne og smertefulde stimuli, langvarig medicinbrug) i mere end 30 minutter, for børn under 1 år - bradykardi, defineret som en gennemsnitlig hjertefrekvens under den 10. aldersprocentil (i fravær af en ekstern vagusstimulus, brug af betablokkere eller medfødte hjertefejl), der varer mere end 30 minutter,
3. gennemsnitlig respirationsfrekvens, der overstiger to kvadratiske afvigelser fra aldersnormen, eller behovet for mekanisk ventilation ved akut sygdom, der ikke er forbundet med generel anæstesi eller neuromuskulære sygdomme,
4. antallet af leukocytter er større eller mindre end aldersnormen (ikke sekundær leukopeni forårsaget af kemoterapi) eller mere end 10% umodne neutrofiler.

Infektion - formodet eller bevist (bakteriekultur, histologisk bekræftelse af infektion eller positiv PCR) forårsaget af enhver patogen mikroorganisme eller kliniske syndromer forbundet med høj sandsynlighed for infektion. Bevis for infektion omfatter positive fund eller klinisk forklaring på billeddiagnostiske eller laboratorietests (leukocytter i sterile kropsvæsker og hulrum, petechialt eller purpurisk udslæt eller akut purpura, lungeinfiltrater på røntgenbilleder, tarmperforation).

Sepsis - SIRS i nærvær af eller som følge af mistænkt eller påvist infektion.

Svær sepsis er sepsis plus et af følgende: kardiovaskulær organdysfunktion eller ARDS, eller to eller flere dysfunktioner i andre organer og systemer (respiratoriske, nyre-, neurologiske, hæmatologiske, hepatobiliære).

Septisk shock - sepsis og kardiovaskulær organdysfunktion.

Definitionen og klassificeringen af pædiatrisk sepsis var baseret på SIRS-kriterierne, der blev anvendt i det kliniske ENHANCE-forsøg med rekombinant humant aktiveret protein C til behandling af svær sepsis hos børn. Eksperterne tog højde for, at takykardi og takypnø hos børn er uspecifikke symptomer på mange patologiske processer. I denne henseende er de væsentligste forskelle i definitionen af SIRS mellem voksne og børn, at enten ændringer i kropstemperatur eller ændringer i antallet af hvide blodlegemer er nødvendige for at diagnosticere SIRS hos børn (SIRS hos et barn kan ikke diagnosticeres udelukkende ud fra dyspnø og takykardi). Derudover bør nogle kriterier ændres under hensyntagen til barnets alder. Især bradykardi kan være et tegn på SIRS hos nyfødte og spædbørn, hvorimod en sjælden hjertefrekvens hos ældre børn er et tegn på en præterminal tilstand. Hypotermi (kropstemperatur under 36 °C) kan også indikere en alvorlig infektion, især hos spædbørn.

Kropstemperatur over 38,5 °C øger specificiteten og påvirker intensivbehandlingens karakter. Temperatur målt på tåen ved temporal eller aksillær adgang kan ikke anses for tilstrækkeligt nøjagtig. Central temperatur bør måles rektalt, via blære eller centralt kateter (i lungearterien).

Hos voksne og små børn er de diagnostiske kriterier for septisk shock betydeligt forskellige. I pædiatrisk praksis defineres shock som takykardi (kan være fraværende ved hypotermi) med symptomer på nedsat perfusion (svækkelse af den perifere puls sammenlignet med den centrale, ændringer i dens fyldning, en stigning i kapillærfyldningstid til 2 sekunder eller mere, marmorerede og kolde ekstremiteter, nedsat diurese). Det skal huskes, at arteriel hypotension hos børn er et sent tegn på shock, en manifestation af dekompensation af kredsløbssystemet, dvs. shock hos et barn kan forekomme længe før arteriel hypotension opstår.

Det skal bemærkes, at der ikke er evidensgrundlag for ovenstående punkter, så de givne oplysninger er baseret på ekspertudtalelser og data fra medicinsk litteratur.

Det er nødvendigt at tage hensyn til patienternes alderskarakteristika, da de kliniske forskelle mellem SIRS og organsvigt i høj grad afhænger af de fysiologiske ændringer, der sker i barnets krop, efterhånden som det vokser op. Af denne grund afhænger definitionen af sepsis hos et barn af både biologisk og faktisk alder samt laboratoriedata. Under hensyntagen til karakteristikaene for sepsisforløbet foreslås 6 klinisk og fysiologisk signifikante aldersgrupper samt tærskelværdier for diagnostiske SIRS-tegn.

Aldersgrupper af børn i forhold til definitionen af svær sepsis

Nyfødte	0-7 dage af livet
Nyfødte	1 uge - 1 måned
Babyer	1 måned - 1 år
Førskolebørn	2-5 år
Skolebørn	6-12 år
Teenagere	13-18 år gammel

Disse aldersgrupper blev bestemt under hensyntagen til den mulige risiko for invasive infektioner, aldersspecificitet, antibiotikabehandling og aldersrelaterede kardiorespiratoriske fysiologiske ændringer. Et vigtigt træk ved aldersgraderingen er opdelingen af nyfødte i to grupper op til 7 dage og fra 7 dage til 1 måned.

[ 12 ]

Diagnostiske kriterier for organdysfunktion hos børn med svær sepsis

Kardiovaskulær dysfunktion - arteriel hypotension på trods af intravenøs væskeadministration af 40 ml/kg i 2 timer (systolisk blodtryk faldet med to kvadratiske afvigelser fra den aldersspecifikke normalværdi), eller behov for vasopressorer for at opretholde blodtrykket inden for normalområdet (dopamin eller dobutamin mere end 5 mcg/kg pr. minut eller enhver dosis af adrenalin eller noradrenalin), eller to af følgende fem symptomer:

1. metabolisk acidose (baseunderskud over 5 mmol/l),
2. laktacidæmi over 4 mmol/l,
3. oliguri (diurese <0,5 ml/kg pr. time, hos nyfødte <1 ml/kg pr. time),
4. forlængelse af kapillærfyldningstiden med mere end 5 sekunder,
5. hud-rektal temperaturgradient på over 3 °C.

Respirationsdysfunktion paO2/FiO2 <300 i fravær af cyanotisk medfødt hjertesygdom eller tilhørende lungepatologi, eller paCO2 >60 mmHg, eller 20 mmHg over normal paCO2, eller behov for FiO2 >0,5 for at opretholde SaO2 >92%, eller behov for mekanisk ventilation.

Neurologisk dysfunktion Glasgow Coma Scale-score <11 point eller akut ændring i mental tilstand med et fald i Glasgow Coma Scale-score på 3 point.

Hæmatologisk dysfunktion - trombocyttal <80x10 ⁹ /l eller et fald på 50% af det højeste antal i løbet af de sidste 3 dage (for kroniske onkohæmatologiske patienter).

Nyredysfunktion - plasmakreatinin er 2 gange højere end aldersnormen eller er steget 2 gange fra baselineværdien.

Leverdysfunktion:

• total bilirubinkoncentration >68,4 μmol/l (undtagen nyfødte),
• ALT-aktiviteten er dobbelt så høj som aldersnormen

Mikrobiologisk diagnostik af sepsis involverer undersøgelse af den sandsynlige infektionskilde og perifert blod. Når den samme patogene mikroorganisme isoleres fra begge loci, anses dens ætiologiske rolle for bevist. Når forskellige patogener isoleres fra infektionskilden og perifert blod, skal den ætiologiske betydning af hver af dem vurderes. Det skal huskes, at bakteriæmi (tilstedeværelsen af en mikroorganisme i den systemiske blodbane) ikke er et patognomonisk tegn på sepsis. Påvisning af mikroorganismer uden klinisk og laboratoriebekræftelse af SIRS bør ikke betragtes som sepsis, men som forbigående bakteriæmi.

Ved isolering af typiske patogene mikroorganismer (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, svampe) er ét positivt resultat tilstrækkeligt til at stille en diagnose. Ved isolering af hudsaprofytter er to blodkulturer nødvendige for at bekræfte ægte bakteriæmi.

Nogle eksperter anbefaler tidlig aggressiv behandling af pædiatriske patienter med svær sepsis og septisk shock for at reducere dødeligheden med 25 % i løbet af de næste 5 år. Omfattende intensiv pleje af pædiatrisk sepsis bør omfatte kontrol af kilden (i samarbejde med kirurger), tilstrækkelig antibakteriel behandling, samtidig intensiv pleje med flere komponenter og forebyggelse af associeret organdysfunktion.

[ 13 ]

Behandling af sepsis hos børn

Antibakteriel behandling

Den vigtigste komponent i intensiv behandling af sepsis er antibiotika, da tidlig og tilstrækkelig empirisk antibakteriel behandling af sepsis bidrager til at reducere dødeligheden og hyppigheden af dens komplikationer. Derfor bør antibiotika til sepsis ordineres umiddelbart efter en nosologisk diagnose og før resultaterne af en bakteriologisk undersøgelse foreligger. Efter at have modtaget resultaterne af en bakteriologisk undersøgelse kan antibiotikabehandlingsregimet ændres under hensyntagen til følsomheden af den isolerede mikroflora.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Antibiotikadoser (enkelt) til sepsisbehandling hos børn

Penicilliner

Amoxicillin/clavulanat	30 mg/kg amoxicillin 2 gange/dag	30-40 mg/kg amoxicillin 3 gange/dag
Ampicillin	50 mg/kg 3 gange/dag	50 mg/kg 4 gange/dag
Oxacillin	50 mg/kg 3 gange/dag	50 mg/kg 4 gange/dag
Ticarcillin/clavulanat	80 mg/kg 2 gange/dag	80 mg/kg 3 gange/dag

Cefazoliner af I-III generationen uden antipseudomonal aktivitet

Cefazalin	20 mg/kg 2-3 gange/dag	30 mg/kg 3 gange/dag
Cefotaxim	50 mg/kg 3 gange/dag	30-50 mg/kg 3 gange/dag
Ceftriaxon	50 mg/kg 1 gang/dag	50-75 mg/kg 1 gang/dag
Cefuroxim	50 mg/kg 3 gange/dag	50 mg/kg 3 gange/dag
Cefazoliner af I-III generationen med antipseudomonal aktivitet
Cefepim	30 mg/kg 3 gange/dag	30 mg/kg 3 gange/dag
Cefoperazon	30 mg/kg 2 gange/dag	30 mg/kg 3 gange/dag
Ceftazidim	50 mg/kg 2-3 gange/dag	50 mg/kg 3 gange/dag
Cefoperazon/sulbactam	20 mg/kg cefoperazon 2 gange/dag	20 mg/kg cefoperazon 2 gange/dag

Carbapenemer

Meropenem	20 mg/kg 3 gange/dag	20 mg/kg 3 gange/dag
Imipenem/cilastatin	| 15 mg/kg 4 gange/dag |	15 mg/kg 4 gange/dag

Aminoglykosider

Amikacin	7,5-10 mg/kg 1 gang/dag	10-15 mg/kg 1 gang/dag
Gentamicin	2-4 mg/kg 2 gange/dag	4 mg/kg 2 gange/dag
Netilmicin	4-6 mg/kg 1 gang/dag	5-7 mg/kg 1 gang/dag

Fluoroquinoloner

Ciprofloxacin

Ikke relevant

5-10 mg/kg 2 gange/dag

Lægemidler med antianaerob aktivitet

Metronidazol

3,5 mg/kg 2 gange/dag

7,5 mg/kg 2 gange/dag

Lægemidler med antistafylokokaktivitet

Vancomycin	20 mg/kg 2 gange/dag	20-30 mg/kg 2 gange/dag
Linezolid	10 mg/kg 2 gange/dag	10 mg/kg 2 gange/dag
Rifampicin	5 mg/kg 2 gange/dag	5 mg/kg 2 gange/dag
Fusidin	20 mg/kg 3 gange/dag	20 mg/kg 3 gange/dag

Lægemidler med svampedræbende aktivitet

Amphotericin B	0,25-1 mg/kg 1 gang dagligt	0,25-1 mg/kg 1 gang dagligt
Voriconazol	Ingen data	8 mg/kg 2 gange/første dag, derefter 4 mcg 2 gange/dag
Caspofungin	50 mg/m² 1 gang/dag	50 mg/m² 1 gang/dag
Fluconazol	10-15 mg/kg 1 gang/dag	10-15 mg/kg 1 gang/dag

For at udføre en tilstrækkelig mikrobiologisk blodprøve skal følgende regler overholdes:

• Blodprøver til test bør tages, inden antibiotika ordineres. Hvis der allerede gives antibakteriel behandling, bør der tages blodprøver, inden lægemidlet administreres. Blodprøver, når feberen er højest, øger ikke metodens følsomhed.
• Blod til test skal indsamles fra en perifer vene.
• Blod bør kun indsamles fra et venekateter til mikrobiologisk testning, hvis der er mistanke om kateterassocieret sepsis. I dette tilfælde bør der udføres en samtidig kvantitativ bakteriologisk undersøgelse af blod taget fra en intakt perifer vene og fra et mistænkt kateter. Hvis den samme mikroorganisme isoleres fra begge prøver, og det kvantitative forhold mellem bakterietallet i kateter- og veneprøverne er lig med eller større end 5, er kateteret højst sandsynligt kilden til sepsis og bør fjernes.

Omhyggelig forberedelse af huden på stedet for punktering af den perifere vene, flaskens låg med mediet og brugen af kommercielle blodprøvetagningssystemer med en adapter kan reducere graden af kontaminering af prøver til 3% eller mindre.

Det empiriske valg af antibakterielle lægemidler allerede i den første behandlingsfase bestemmer brugen af antibiotika med et tilstrækkeligt bredt aktivitetsspektrum, nogle gange i kombination, givet den omfattende liste over potentielle patogener med forskellig følsomhed. Når den primære læsion er lokaliseret i bughulen og orofarynx, bør man også have mistanke om deltagelse af anaerobe mikroorganismer i den infektiøse proces. En anden parameter, der bestemmer det indledende empiriske behandlingsprogram for sepsis, er sygdommens sværhedsgrad. Svær sepsis med MOF har en højere dødelighed og terminalt septisk shock, derfor bør brugen af det maksimale antibakterielle behandlingsregime hos et barn med svær sepsis udføres i den tidligste behandlingsfase. Da tidlig brug af tilstrækkelig antibakteriel behandling reducerer risikoen for død, bør faktoren for antibiotikaeffektivitet dominere over dens omkostninger.

Derudover afhænger det rationelle valg af den indledende antibakterielle behandlingsregime for sepsis ikke kun af lokaliseringen af infektionskilden (fokus), men også af betingelserne for infektionens forekomst (samfundserhvervet eller nosokomiel). Det er også nødvendigt at planlægge ikke kun dækningen af alle potentielle patogener, men også muligheden for deltagelse i den infektiøse proces af multiresistente hospitalsstammer af mikroorganismer (de såkaldte problemmikroorganismer). Disse omfatter mange grampositive (methicillinresistente stafylokokker, penicillinresistente pneumokokker, multiresistente enterokokker) og gramnegative (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) bakterier. I denne henseende er det optimale empiriske behandlingsregime for svær nosokomiel sepsis brugen af carbapenemer (meropenem, imipenem) som lægemidler med det bredeste aktivitetsspektrum og det laveste resistensniveau blandt "problem"-stammerne af gramnegative bakterier. Når man ordinerer imipenem til et barn, skal man huske, at den tilberedte opløsning skal bruges inden for 1 time, ellers bliver den ubrugelig (dvs. det er uacceptabelt at administrere lægemidlet fra én flaske til patienten inden for 24 timer). Derudover trænger meropenem bedre ind i hjernevævet og fungerer derfor som det foretrukne lægemiddel til sepsis på baggrund af meningitis, mens imipenem, med nedsat BBB-permeabilitet, kan forårsage anfald som følge af virkningen af cilastatin-komponenten.

Antibakteriel behandling af sepsis med et ukendt primært fokus

Betingelser for forekomst	1. linjebehandlinger	Alternative lægemidler
Sepsis udviklet i lokalsamfundet	Amoxicillin/clavulanat (sulbactam) ± aminoglykosid	Ciprofloxacin + metronidazol
	Ampicillin/sulbactam + aminoglykosid
	Ceftriaxon ± metronidazol
	Cefotaxim ± metronidazol
Hospitalserhvervet sepsis uden MODS	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/sulbactam	Imipenem
		Ceftazidim ± metronidazol
		Ciprofloxacin + metronidazol
Sepsis udviklet på hospitalet, tilstedeværelse af MODS	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/sulbactam
		Ciprofloxacin ± metronidazol

Hvis de angivne behandlingsregimer er ineffektive, bør det vurderes, om det er tilrådeligt at give yderligere vancomycin eller linezolid samt systemiske svampemidler (fluconazol, caspofungin, voriconazol).

Når en ætiologisk signifikant mikroorganisme detekteres fra blodet eller den primære infektionskilde, bliver det muligt at udføre etiotropisk terapi under hensyntagen til følsomhed, hvilket øger behandlingens effektivitet betydeligt.

Anbefalinger til etiotropisk behandling af sepsis

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Gram-positive organismer
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oxacillin	Amoxicillin/clavulanat
	Cefazolin	Cefuroxim
ÅH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vancomycin	Rifampicin + co-trimoxazol (ciprofloxacin)
	Linezolid
OP		Fusidin + co-trimoxazol (ciprofloxacin)
Ampicillin	Vancomycin
Benzylpenicillin	Cefotaxim
	Ceftriaxon
Cefotaxim	Ampicillin
Ceftriaxon	Benzylpenicillin
Cefepim	Vancomycin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicillin + gentamicin	Vancomycin ± gentamicin
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vancomycin + gentamicin
Gram-negative organismer
E. coli,	Amoxicillin/clavulanat	Meropenem
P mirabilis	Cefotaxim	Imipenem
	Ceftriaxon	Cefepim
		Ciprofloxacin
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacin
P. vulgaris	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazon/sulbactam
		Cefotaxim
		Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Enterobacter spp.	Meropenem	Amikacin
Citrobacter spp.	Imipenem	Cefotaxim
Serratia spp.	Cefepim	Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Acinetobacter spp.	Meropenem	Ampicillin/sulbactam
	Imipenem	Ceftazidim + amikacin
	Cefoperazon/sulbactam	Ciprofloxacin + amikacin
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/sulbactam + amikacin
	Ceftazidim + amikacin	Ciprofloxacin ± amikacin
	Cefepim + amikacin	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloxacin	Cefoperazon
	Co-trimoxazol
Stenotrophomonas maltophilia	Co-trimoxazol	Ticarcillin/clavulanat
Candida-arter	Fluconazol	Voriconazol
	Caspofungin	Amphotericin B

Anaerobe mikroorganismer er ikke klinisk signifikante i alle former for sepsis, men primært når det primære fokus er lokaliseret i bughulen (normalt Bacteroides spp.) eller blødt væv (Clostridium spp osv.). I disse tilfælde tilrådes det at ordinere antibakterielle behandlingsregimer med antianaerob aktivitet. Beskyttede ß-laktamer og carbapenemer udviser høj aktivitet mod anaerobe mikroorganismer og kan anvendes i monoterapi. Cefalosporiner, aminoglykosider og fluorquinoloner (undtagen moxifloxacin) har ikke klinisk signifikant aktivitet mod anaerober, så de bør kombineres med metronidazol.

Svampesepsis betragtes som den mest alvorlige form af sygdommen med en dødelighed på over 50 %. Inden for intensiv praksis refererer svampesepsis oftest til candidæmi og akut dissemineret candidiasis. Candidæmi er en enkelt isolering af Candida spp. under bloddyrkning, taget i en periode med kropstemperaturstigning over 38 °C eller i nærvær af andre tegn på SIRS. Akut dissemineret candidiasis forstås som en kombination af candidæmi med mykologiske eller histologiske tegn på dyb vævsskade eller isolering af Candida spp. fra to eller flere normalt sterile loci i kroppen.

Desværre er behandlingsmulighederne for svampesepsis i øjeblikket begrænset til fire lægemidler: amphotericin B, caspofungin, fluconazol og voriconazol. Når man vælger et svampedræbende lægemiddel, er det vigtigt at kende Candida-slægten, da nogle af dem (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) oftest er resistente over for azoler, men forbliver følsomme over for amphotericin B og caspofungin, som er langt mindre giftigt for makroorganismen. Derudover skal man huske på, at den uberettiget hyppige brug af fluconazol til forebyggelse af svampesuperinfektion fører til udvælgelse af C albicans-stammer, der også er resistente over for azoler, men normalt er følsomme over for caspofungin.

Det skal huskes, at brugen af antibakteriel behandling ikke betyder behov for samtidig administration af svampedræbende lægemidler for at forhindre svampeinfektion. Brug af svampedræbende lægemidler til primær forebyggelse af invasiv candidiasis anbefales kun til patienter med høj risiko for at udvikle denne komplikation (for tidlig fødsel, immunsuppression, gentagen tarmperforation).

Ved valg af antibakteriel behandling bør lever- og nyrefunktion også tages i betragtning. Ved akut nyresvigt er aminoglykosider og vancomycin kontraindiceret, dosisjustering af fluconazol er nødvendig, og ved akut nyresvigt og hyperbilirubinæmi hos nyfødte anvendes ceftriaxon, metronidazol og amphotericin B ikke.

Kriterier for tilstrækkeligheden af antibakteriel behandling ved sepsis:

• Positiv dynamik i de vigtigste organsymptomer på infektion.
• Ingen tegn på SIRS.
• Normalisering af mave-tarmfunktionen.
• Normalisering af antallet af leukocytter i blodet og leukocytformlen.
• Negativ blodkultur.

Vedvarende kun ét tegn på bakteriel infektion (feber eller leukocytose) betragtes ikke som en absolut indikation for fortsat antibakteriel behandling. Isoleret subfebril feber (maksimal dagtemperatur inden for 37,9 °C) uden kulderystelser og ændringer i blodprøven er normalt ikke en indikation for fortsat antibiotikabehandling, ligesom vedvarende moderat leukocytose (9-12x10 ⁹ /l) i fravær af venstre forskydning og andre tegn på bakteriel infektion.

I mangel af et stabilt klinisk og laboratoriemæssigt respons på tilstrækkelig antibakteriel behandling inden for 5-7 dage, er yderligere undersøgelse (ultralyd, CT, MR osv.) nødvendig for at søge efter komplikationer eller et infektiøst fokus på en anden lokalisation. Derudover skal det huskes, at ved sepsis på baggrund af osteomyelitis, endokarditis, purulent meningitis er en længere varighed af antibakteriel behandling nødvendig på grund af vanskeligheden ved at opnå effektive koncentrationer af lægemidler i ovennævnte organer. Ved infektioner forårsaget af S. aureus anbefales normalt længere antibiotikabehandlinger (2-3 uger).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Infusions-transfusionsbehandling af sepsis

Intensiv infusionsbehandling betragtes som den indledende behandling af sepsis. Dens mål er at genopbygge underskuddet af cirkulerende blodvolumen og genoprette tilstrækkelig vævsperfusion, reducere plasmakoncentrationen af toksiske metabolitter og proinflammatoriske cytokiner og normalisere homeostatiske lidelser.

Ved systemisk hypotension er det nødvendigt at administrere intravenøs væske i en mængde på 40 ml/kg i 2 timer. Derefter bør barnet modtage den maksimale daglige mængde væske, der er tilladt for dets alder, om nødvendigt - i forbindelse med diuretisk behandling.

Der er i øjeblikket ingen klare anbefalinger om valg af type infusionsmedium til sepsis hos børn. Både krystalloider (balancerede saltopløsninger, isotonisk natriumchloridopløsning, 5% glukoseopløsning) og kolloider (albumin, hydroxyethylstivelsesopløsninger) kan anvendes. Krystalloidopløsninger påvirker ikke hæmostasen negativt, forårsager ikke anafylaktoide reaktioner, mens kolloider cirkulerer i vaskulærlejet længere på baggrund af cirkulært lækagesyndrom og øger CCP i større grad. Generelt er erfaringen med brug af syntetiske kolloider hos børn (især nyfødte) betydeligt mindre end hos voksne patienter. I denne henseende betragtes krystalloider i kombination med albuminopløsninger (10-20 ml/kg) som de foretrukne lægemidler hos nyfødte og børn i det første leveår med hypovolæmi. Hos ældre børn adskiller sammensætningen af infusionsbehandlingsprogrammet sig ikke fra det hos voksne og afhænger af graden af hypovolæmi, tilstedeværelsen og fasen af DIC, tilstedeværelsen af perifert ødem og koncentrationen af blodalbumin. Soda- eller trometamol (trisamin)-opløsninger bør ikke administreres ved pH-værdier > 7,25.

Det skal huskes, at ved svær ARDS trænger intravenøst administreret albumin ind i det pulmonale interstitium og kan forværre gasudvekslingen. Af denne grund er det ved svær ARF nødvendigt at administrere en testdosis på 5 ml/kg albumin og afbryde infusionen for at vurdere gasudvekslingen. Hvis der ikke er nogen forværring af iltningen inden for 30 minutter, kan den resterende mængde albumin administreres. Transfusion af FFP og kryopræcipitat er kun indiceret ved kliniske tegn på DIC. Hvad angår transfusion af erytrocytter, er der ingen entydige anbefalinger for deres anvendelse ved pædiatrisk sepsis. De fleste eksperter anbefaler at opretholde hæmoglobin på 100 g/l ved sepsis. En obligatorisk betingelse for transfusion af FFP og donorerytrocytter er brugen af leukocytfiltre, da donorleukocytter spiller en ledende rolle i forværringen af manifestationerne af SIRS og ARDS.

Inotropisk og vasoaktiv behandling af sepsis

Hvis blodtrykket forbliver under aldersnormen efter intravenøs administration af 40 ml/kg væske i 2 timer eller opnåelse af et centralt venetryk på 10-12 mm Hg, er det nødvendigt at påbegynde en infusion af katekolaminer (dopamin, dobutamin, adrenalin, noradrenalin). Da det ikke er muligt at anvende et Swan-Ganz-kateter og termodilutionsmetoden til måling af CO hos børn, er det nødvendigt at følge ekkokardiografidata, når man vælger en katekolamin. Hvis der er et fald i LVEF til 40% eller mindre, er det nødvendigt at påbegynde en infusion af dopamin eller dobutamin i en dosis på 5-10 mcg/(kg × min). En kombination af dopamin- og dobutamininfusion er mulig, hvis monoterapi med en af dem i en dosis på 10 mcg/(kg × min) ikke fører til hæmodynamisk stabilisering. Hvis systemisk hypotension observeres på baggrund af normal LVEF (mere end 40%), er de foretrukne lægemidler noradrenalin eller adrenalin (i en dosis på 0,02 mcg/kg pr. minut og højere - indtil en acceptabel blodtryksværdi er opnået). Adrenalininfusion er også indiceret, når LVEF falder, hvis administration af en kombination af dopamin og dobutamin [i en dosis på mindst 10 mcg/(kg × min) hver] ikke er tilstrækkelig til at opretholde en stabil blodcirkulation.

Det er vigtigt at huske, at Frank-Starlings lov ikke virker hos små børn, og den eneste måde at kompensere for nedsat hjerteminutvolumen er en høj hjertefrekvens. I denne henseende er det umuligt at bekæmpe takykardi hos et barn, og ethvert antiarytmika er kontraindiceret i tilfælde af lav hjerteminutvolumen.

Ernæringsstøtte

Udviklingen af multipel sklerose ved sepsis ledsages normalt af hypermetabolisme. Autokannibalisme (dækning af energibehovet på bekostning af materialet i ens egne celler) fører til forværring af manifestationerne af multipel sklerose. I denne henseende spiller tilstrækkelig ernæringsstøtte den samme vigtige rolle ved sepsis som antibiotikabehandling. Valget af metode til ernæringsstøtte afhænger af graden af ernæringsmangel og gastrointestinal dysfunktion - oral enteral ernæring, sondeernæring, parenteral ernæring, blandet ernæring.

Enteral ernæring bør påbegyndes så tidligt som muligt, hvis muligt - inden for de første 24-36 timer efter barnets indlæggelse på intensivafdelingen. Som startblanding til enteral ernæring er det nødvendigt at anvende semi-elementære enterale børnemælkserstatninger, efterfulgt af (på baggrund af normalisering af mave-tarmkanalens funktion) en overgang til standardtilpassede mælkeerstatninger. Startvolumenet for en enkelt fodring er 3-4 ml/kg, efterfulgt af en trinvis stigning til aldersnormen inden for 2-3 dage.

Parenteral ernæring ved sepsis er indiceret, når det er umuligt at udføre enteral ernæring fuldt ud, og det adskiller sig ikke fra andre tilstande. Det eneste, man skal huske, er, at det i den akutte fase er nødvendigt at indføre den minimale mængde energi for en given alder, og i fasen med stabil hypermetabolisme indføres den maksimale mængde energi. Der er bevis for, at berigelse af både enteral og parenteral ernæring med glutamin (dipeptiven) ved sepsis bidrager til at reducere hospitalsdødelighed og sygelighed.

Kontraindikationer for enhver form for ernæringsstøtte:

• Refraktært shock (hypotension på grund af infusion af adrenalin eller noradrenalin i en dosis på mere end 0,1 mcg/kg pr. minut).
• Ukontrolleret arteriel hypoxæmi.
• Dekompenseret metabolisk acidose.
• Ukorrigeret hypovolæmi.

Aktiveret protein C

Fremkomsten af aktiveret protein C (Zigris), baseret på data indsamlet i multicenterstudier (PROWESS, ENHANCE), har været et betydeligt gennembrud i behandlingen af svær sepsis hos voksne. I mellemtiden er undersøgelsen af effektiviteten af aktiveret protein C hos børn (RESOLVE) ikke afsluttet på tidspunktet for udarbejdelsen af denne retningslinje. Ikke desto mindre giver de opnåede foreløbige data os mulighed for at anbefale dets administration ved svær sepsis med MOF og hos børn.

Indikationer for brug af aktiveret protein C hos børn omfatter tilstedeværelsen af akut respirationssvigt eller akut respirationssvigt på baggrund af sepsis. Kardiovaskulær dysfunktion, anvendt ved administration af aktiveret protein C, forstås som behovet for en infusion af >5 mcg/kg pr. minut af dopamin eller dobutamin eller adrenalin/noradrenalin/phenylephrin i enhver dosis, på trods af administration af 40 ml/kg væske over 2 timer. Respirationssvigt forstås som behovet for invasiv mekanisk ventilation på baggrund af sepsis. Et særligt træk ved brugen af aktiveret protein C er dets administration i de første 24 timer fra starten af ovenstående indikationer. Ifølge ENHANCE-undersøgelsen var dødeligheden i den gruppe af patienter, der begyndte infusion af aktiveret protein C i de første 24 timer efter starten af organsvigt, lavere end i den gruppe med en senere start af infusionen. Lægemidlet administreres intravenøst via drop over 24 timer i en dosis på 24 mcg/kg pr. time.

Under diagnostiske og terapeutiske invasive interventioner er en pause i lægemiddelinfusionen påkrævet. Overvågning af koagulationsparametre kan hjælpe med at identificere patienter med en højere risiko for blødning, men resultaterne tjener ikke som grundlag for justering af lægemiddeldosis. OPN og HD betragtes ikke som en kontraindikation for behandling med aktiveret protein C, mens dosisjustering på baggrund af ekstrakorporale afgiftningsmetoder under systemisk heparinisering ikke er indiceret.

Afbrydelser i infusion af aktivt protein C under invasive procedurer: Anbefalede handlinger

"Små" procedurer
Kateterisering af den radiale eller femorale arterie	Stop infusionen 2 timer før proceduren, og genoptag den umiddelbart efter proceduren, hvis der ikke er blødning.
Femoralvenekateterisation
Skift af intubation eller trakeostomirør (hvis det ikke er akut)
Mere invasive procedurer
Indsættelse af et centralt venekateter eller Swan-Ganz-kateter (i vena subclavia eller vena jugularis)	Stop infusionen 2 timer før proceduren, og genoptag 2 timer efter proceduren, hvis der ikke er blødning.
Lumbalpunktur
Thoraxdrænage eller thoracentese Paracentese Perkutan dræning Nefrostomi Gastroskopi (biopsi er mulig) Kirurgisk behandling af såret (decubitalt sår, inficeret sår, forbindingsskift på åben bughule osv.)
"Store" procedurer
Operation (laparotomi, thorakotomi, udvidet kirurgisk behandling af såret osv.)	Stop infusionen 2 timer før proceduren og genoptag den 12 timer efter dens afslutning.
Epiduralt kateter	Brug ikke drotrecogin alfa (aktiveret) under epiduralkateterisation, og start ikke infusionen af lægemidlet 12 timer efter kateterfjernelse.

Kontraindikationer og forholdsregler ved brug af aRS

Kontraindikationer

Forholdsregler

Aktiv indre blødning Nyligt (inden for 3 måneder) hæmoragisk slagtilfælde Nylig (inden for 2 måneder) hjerne- eller rygmarvskirurgi eller alvorlig hovedskade, der kræver indlæggelse Traume med øget risiko for livstruende blødning (f.eks. leverskade, miltskade eller kompliceret bækkenfraktur) Patienter med epiduralkateter Patienter med intrakraniel tumor eller hjerneskade bekræftet ved cerebral herniation

Heparin i en dosis på >15 U/kg pr. time International Normaliseret Ratio (INR) >3 Trombocyttal <30.000/ mm3, selvom antallet stiger efter trombocyttransfusioner (USA). Dette er en kontraindikation i henhold til kriterierne fra Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering. Nylig blødning fra mave-tarmkanalen (inden for 6 uger) Nylig (inden for 3 dage) administration af trombolytisk behandling Nylig (<7 dage) administration af orale antikoagulantia eller glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere Nylig (<7 dage) brug af aspirin >650 mg/dag eller andre trombocythæmmere Nyligt (<3 måneder) iskæmisk slagtilfælde Intrakraniel arteriovenøs misdannelse Historie om hæmoragisk diatese Kronisk alvorlig leversvigt Enhver anden tilstand, hvor blødning udgør en betydelig risiko, eller blødning, der ville være særligt vanskelig at behandle på grund af dens placering

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glukokortikoider

Nuværende data tyder på, at brugen af høje doser glukokortikoider (især methylprednisolon, betamethason) ved septisk shock ikke reducerer dødeligheden, men ledsages af en stigning i forekomsten af purulent-septiske komplikationer. Det eneste glukokortikoid, der i dag anbefales til inklusion i den komplekse behandling af sepsis, er hydrocortison i en dosis på 3 mg/kg pr. dag (i 3-4 injektioner). Indikationerne for det er ret snævre:

• katekolamin-refraktær septisk shock,
• svær sepsis på grund af binyrebarkinsufficiens (plasmakortisolkoncentration mindre end 55 nmol/l hos nyfødte og mindre end 83 nmol/l hos ældre børn).

Immunglobuliner

Brugen af intravenøse immunoglobuliner i forbindelse med immunsubstitutionsterapi for svær sepsis er den eneste dokumenterede metode til immunkorrektion på nuværende tidspunkt. De bedste resultater er opnået ved introduktion af en kombination af og (pentaglobin). Lægemidlet administreres med 5 ml/kg i 3 dage. Ved septisk shock er det tilladt at administrere 10 ml/kg den første dag og 5 ml/kg den følgende dag.

Antikoagulantia

For at forebygge tromboemboliske komplikationer hos patienter med sepsis er det nødvendigt at administrere natriumheparin (200 U/kg pr. dag). Ved trombocytopeni bør lavmolekylære hepariner foretrækkes. Forebyggelse af dannelsen af stresssår i mave-tarmkanalen.

Som hos voksne patienter er det hos ældre børn (over 1 år) nødvendigt at forhindre dannelsen af stresssår i den gastroduodenale zone. Det foretrukne lægemiddel er protonpumpehæmmeren omeprazol. Ved svær sepsis eller septisk shock administreres det intravenøst i en dosis på 1 mg/kg (højst 40 mg) én gang dagligt.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glykæmisk kontrol

De data, der er opnået i en kohorte af voksne patienter, om at dødeligheden af sepsis reduceres ved glykæmisk kontrol med insulin (opretholdelse af plasmaglukosekoncentrationen på et niveau på 4,4-6,1 mmol/l), kan ikke ekstrapoleres til små børn (og dermed også børn med lav kropsvægt). Årsagen til dette er de tekniske vanskeligheder med nøjagtig dosering og administration af insulin hos børn, der vejer under 10 kg. Hos disse patienter er risikoen for, at hyperglykæmi udvikler sig til hypoglykæmi, ekstremt høj.

Baseret på ovenstående bør glykæmisk kontrol (opretholdelse af plasmaglukosekoncentrationer med insulin inden for 4,5-6,1 mmol/L) sandsynligvis udføres hos børn, der vejer 15 kg eller mere.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]