Rhesus-konflikt under graviditet

Rhesus-inkompatibilitet (Rh) refererer til en mismatch mellem moderens og fosterets rhesustyper. Det er forbundet med udviklingen af moderens immunsensibilisering over for Rh-antigenet og hæmolytisk sygdom hos den nyfødte (HDN). En person kan klassificeres som Rh-positiv, hvis deres røde blodlegemer udtrykker Rhesus D-antigenet; ellers betragtes personen som Rh-negativ, hvis dette antigen er fraværende.[ 1 ] Dette fænomen bliver klinisk signifikant, hvis en Rh-negativ mor er sensibiliseret over for D-antigenet og efterfølgende producerer antistoffer mod D-antigenet (dvs. aloimmunisering), som kan binde sig til og potentielt ødelægge røde blodlegemer med en Rh-positiv fænotype.[ 2 ] Dette er især bekymrende, hvis en Rh-negativ mor venter et barn med en Rh-positiv fænotype, hvilket kan føre til HDN-følgetilstande, der spænder fra selvbegrænsende hæmolytisk anæmi til svær hydrops fetalis.

Epidemiologi

Rh-inkompatibilitet afhænger af forekomsten af Rh-negative blodtyper, hvilket varierer mellem befolkninger. Forskere anslår, at forekomsten af Rh-negativitet er højere blandt personer af kaukasisk (nordamerikansk og europæisk) afstamning (15 % til 17 %) end blandt personer af afrikansk (4 % til 8 %) eller asiatisk afstamning (0,1 % til 17 %; 0,3 %). På verdensplan anslås forekomsten af Rh-sygdom til at være 276 tilfælde pr. 100.000 levendefødte, hvilket er betydeligt i betragtning af, at cirka 50 % af ubehandlede tilfælde af HDN enten vil dø eller udvikle hjerneskade på grund af sygdommen. Til sammenligning er forekomsten af Rh-sygdom i udviklede lande faldet til 2,5 pr. 100.000 levendefødte, hvilket kan tilskrives bedre perinatal-neonatal pleje.[ 3 ],[ 4 ]

Årsager Rhesus-konflikt under graviditet

95% af alle klinisk signifikante tilfælde af hæmolytisk sygdom hos fosteret skyldes inkompatibilitet med Rh-faktoren, 5% med AB0-systemet. [ 5 ] Sensibilisering med andre erytrocytantigener er også kendt (mere end 10 isoserologiske systemer er blevet beskrevet) - Kell, Kidd, Duffy, Lutheran, Lewis, MNS'er, Pp osv., men sensibilisering med de beskrevne antigener er ekstremt sjælden. [ 6 ]

Rh-faktoren er et system af allogene humane erytrocytantigener, der er uafhængigt af de faktorer, der bestemmer blodgruppen (ABO-systemet) og andre genetiske markører. [ 7 ]

Maternal sensibilisering forekommer hos Rh-negative mødre på grund af eksponering for Rh D-antigenet. Dette sker normalt, når en Rh-negativ mor bærer et Rh-positivt foster eller på anden måde udsættes for Rh-positivt blod. Men hvis eksponering for Rh D-antigenet forekommer under moderens første graviditet, påvirker de negative virkninger af Rh-inkompatibilitet normalt ikke den første graviditet, fordi fosteret ofte fødes, før anti-D-antistoffer udvikles.[ 8 ] Når moderen er blevet sensibiliseret, er fremtidige graviditeter i risiko for at udvikle hæmolytisk sygdom hos den nyfødte sekundært til Rh-inkompatibilitet, hvis fosteret er Rh-positivt.[ 9 ]

Patogenese

Der er 6 primære Rh-antigener. For at betegne dette system af antigener anvendes 2 nomenklaturer ligeligt: Wiener-nomenklaturen og Fisher-Reiss-nomenklaturen.

Ifølge Wiener-nomenklaturen betegnes Rh-antigener med symbolerne Rh0, rhI ^, rhII ^, Hr0, ^hrI og ^hrII.

Fisher-Reiss-klassifikationen er baseret på antagelsen om, at Rh-kromosomet indeholder 3 steder for 3 gener, der bestemmer Rh-faktoren. I øjeblikket anbefales Fisher-Reiss-antigenbetegnelsen af WHO's Biological Standards Committee. Hvert genkompleks består af 3 antigene determinanter: D eller fravær af D, C eller c, E eller e i forskellige kombinationer. Eksistensen af d-antigenet er endnu ikke blevet bekræftet, da der ikke er noget gen, der er ansvarligt for syntesen af dette antigen. På trods af dette bruges d-symbolet i immunhæmatologi til at betegne fraværet af D-antigenet på erytrocytter, når man beskriver fænotyper. [ 10 ]

Ofte anvendes to nomenklaturer samtidigt. I dette tilfælde er symbolerne for en af betegnelserne placeret i parentes, for eksempel Rh0(D).

Således kendes 6 gener, der kontrollerer syntesen af Rh-faktoren, og der er mindst 36 mulige genotyper af Rh-systemet. Imidlertid kan et mindre antal antigener (5, 4, 3) detekteres fænotypisk, hvilket afhænger af antallet af homozygote loci hos et individ. Rh0(D)-antigenet er det primære antigen i Rh-systemet, som har den største praktiske betydning. Det findes på erytrocytterne hos 85% af de mennesker, der bor i Europa. Det er baseret på tilstedeværelsen af Rh0(D)-antigenet på erytrocytter, at den Rh-positive blodtype skelnes. Blodet fra personer, hvis erytrocytter mangler dette antigen, klassificeres som Rh-negativt. Rh0(D)-antigenet findes i 1,5% af tilfældene i en svagt udtrykt genetisk bestemt variant - Du-varianten.

Personer med Rh-positivt blod kan være homozygote (DD) og heterozygote (Dd), hvilket har følgende praktiske betydning [2]:

• Hvis faderen er homozygot (DD), hvilket er tilfældet hos 40-45% af alle Rh-positive mænd, så gives det dominerende D-gen altid videre til fosteret. Derfor vil fosteret hos en Rh-negativ kvinde (dd) være Rh-positivt i 100% af tilfældene.
• Hvis faderen er heterozygot (Dd), hvilket observeres hos 55-60% af alle Rh-positive mænd, kan fosteret være Rh-positivt i 50% af tilfældene, da det er muligt at arve både et dominant og et recessivt gen.

Således vil en kvinde med Rh-negativt blod i 55-60% af tilfældene have Rh-positivt blod, når hun er gravid med en mand med Rh-positivt blod. Bestemmelse af faderens heterozygoti er forbundet med visse vanskeligheder og kan ikke indføres i rutinemæssig praksis. Derfor bør en graviditet hos en kvinde med Rh-negativt blod med en mand med Rh-positivt blod behandles som en graviditet med et foster med Rh-positivt blod. [ 11 ]

Omtrent 1-1,5 % af alle graviditeter hos kvinder med Rh-negativt blod kompliceres af erytrocytsensibilisering under graviditeten; efter fødslen stiger denne procentdel til 10 %. Denne hyppighed reduceres betydeligt ved brug af anti-Rh0(D)-immunoglobulin. [ 12 ]

Symptomer Rhesus-konflikt under graviditet

Selvom Rh-inkompatibilitet normalt ikke resulterer i kliniske tegn og symptomer hos den Rh-negative mor, kan konsekvenserne for det Rh-positive foster være betydelige. Nogle kliniske træk ved HDN sekundært til Rh-inkompatibilitet inkluderer sløvhed, bleghed, gulsot, skleral ikterus, takykardi, takypnø og hypotension.[ 13 ] Hydrops fetalis er en alvorlig, livstruende hæmolytisk anæmi (som præsenterer sig med mindst to af følgende: ødem, perikardieeffusion, pleuraeffusion, ascites) og er forbundet med en betydelig dødelighed, anslået til mere end 50%.[ 14 ]

Læs også: Rhesuskonflikt under graviditet - Symptomer

Diagnosticering Rhesus-konflikt under graviditet

Som tidligere nævnt afhænger Rh-inkompatibilitet af Rh-status. Den amerikanske præventive services taskforce (USPSTF) anbefaler kraftigt, at alle gravide kvinder testes for Rh(D)-blodtype og antistoffer ved deres første prænatale besøg (niveau A). [ 15 ] Derudover anbefaler USPSTF gentagen antistoftestning for alle usensibiliserede Rh-negative mødre i 24. til 28. graviditetsuge, medmindre faderen er Rh-negativ (niveau B). Antistoftestning bør også udføres ved fødslen. Efter den første testning er der en række forskellige resultater:

• Hvis moderen er Rh-positiv, er der ingen risiko for alloimmunisering uanset fosterets Rh-type.
• Hvis moderen er Rh-negativ, kan alloimmunisering vurderes ved hjælp af antistofscreening.
• Hvis den Rh-negative mor har positive antistoffer, er en bekræftende test, såsom en Coombs-test, nødvendig for at bestemme yderligere behandling og overvågning af graviditeten.
• Hvis en Rh-negativ mor tester negativ for antistoffer, kan faderen også testes for Rh.

Hvis faderen også er Rh-negativ, er der ingen risiko for alloimmunisering og Rh-inkompatibilitetskomplikationer. På den anden side giver en Rh-positiv far en 50% risiko for, at fosteret har Rh-positive røde blodlegemer og en højere risiko for Rh-inkompatibilitetskomplikationer. Hvis faderen er Rh-positiv, eller faderens Rh-status ikke kan bestemmes, kan mere invasiv testning være nødvendig.

Hos Rh-negative mødre, der potentielt er blevet eksponeret for Rh-positivt føtalt blod, bør føtal blødning hos moderen vurderes. Denne vurdering kan udføres ved hjælp af en rosettest til screening. Positive screeningsresultater kan bekræftes ved hjælp af Kleihauer-Betke (KB)-testen eller flowcytometri for at bestemme procentdelen af føtale blodlegemer (baseret på detektion af føtalt hæmoglobin F) i moderens kredsløb og efterfølgende behandlingstrin.[ 16 ]

I patientens første graviditetsruptur anbefales det at overvåge maternelle antistoftitre. Titre gentages månedligt indtil 24. gestationsuge og gentages hyppigst i tredje trimester. Hos en patient med en historie med HDN anvendes maternelle titre ikke til at bestemme det passende tidspunkt at påbegynde føtal overvågning i en efterfølgende graviditet. Føtal overvågning omfatter seriel Doppler-ultralyd af arteria cerebri media (MCA) hver 1. til 2. uge startende ved 24. gestationsuge og prænatal test startende ved 32. gestationsuge. En peak MCA systolisk hastighed på over 1,5 MoM er en indikation for cordocentese for at bestemme den føtale hæmatokrit og behovet for intrauterin blodtransfusion.

Læs også: Rhesuskonflikt under graviditet - Diagnostik

Screening

Består af at bestemme blodtypen og Rh-faktoren. Dette bør gøres for alle kvinder, der planlægger en graviditet. Hos en kvinde med Rh-negativt blod testes partnerens blodtype og Rh-faktor. [ 17 ]

Behandling Rhesus-konflikt under graviditet

Et af hovedprincipperne i håndtering af Rh-inkompatibilitet er forebyggelse af moderens sensibilisering. RhD-immunoglobulin (RhIg) har haft en betydelig indflydelse på forebyggelsen af Rh-sygdomme. RhIg består af anti-RhD-antistoffer, der er rettet mod Rh-positive røde blodlegemer for at forhindre moderens sensibilisering. Dette har reduceret alloimmuniseringsraten fra 16 % til under 1 %. Derudover har RhIg-immunprofylakse reduceret prævalensen af HDN forbundet med anti-D-antistoffer til under 1 %.

Hvis der er risiko for Rh-inkompatibilitet hos moderen under graviditeten, bør profylaktisk RhIg gives til usensibiliserede Rh-negative kvinder i 28. graviditetsuge. Hvis spædbarnet viser sig at være Rh-positivt efter fødslen, bør de samme usensibiliserede Rh-negative kvinder gives RhIg inden for 72 timer efter fødslen. Den anbefalede dosis RhIg i USA er 300 mcg, hvilket burde være tilstrækkeligt til at dække op til 15 ml Rh-positive røde blodlegemer (dvs. 30 ml føtalt fuldblod). Derudover anbefaler American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), at alle Rh-negative kvinder, der føder et Rh-positivt spædbarn, først gennemgår en kvalitativ screeningstest (rosettetest) og, hvis indikeret, fortsætter med kvantitativ testning for at bestemme det korrekte antal doser immunglobulin, der er nødvendige.

Det samme princip for RhIg-immunprofylakse kan anvendes på Rh-negative mødre, der har oplevet højrisikohændelser, der potentielt kan føre til føtomaternal blødning, som tidligere diskuteret. ACOG's doseringsanbefalinger for RhIg varierer afhængigt af det potentielle føtomaternale blødningsscenarie. Lavere doser overvejes for hændelser, der opstår tidligere i graviditeten, fordi det samlede føtoplacentale blodvolumen er 3 ml (1,5 ml føtale røde blodlegemer) ved 12 uger. Derfor bør mindst 50 mcg overvejes for hændelser i første trimester og 300 mcg efter 12 uger. [ 18 ], [ 19 ]

Læs også: Rhesuskonflikt under graviditet - Behandling