Phenylpyruvin oligofreni eller phenylketonuri

Ifølge statistikker diagnosticeres en ud af 10-15 tusind nyfødte med en genetisk bestemt neurokognitiv patologi - phenylpyruvisk oligofreni, som udvikler sig på grund af en medfødt forstyrrelse i metabolismen af den essentielle aminosyre phenylalanin.

Sygdommen blev først identificeret i 1930'erne i Norge af lægen Ivar Foelling, der kaldte den hyperfenylalaninæmi. Nu kaldes patologien almindeligvis fenylketonuri, dens ICD 10-kode er E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsager til phenylpyruvisk oligofreni

Genetiske årsager til phenylpyruvisk oligofreni er recessiv arv hos et barn fra forældre, der er bærere af to muterede alleler af enzymet phenylalaninhydroxylase (phenylalanin-4-monooxygenase). Som følge heraf mangler barnet helt eller delvist dette enzym, som er nødvendigt for nedbrydningen af phenylalanin (proteinogen α-amino-β-phenylpropionsyre) til tyrosin [2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propansyre].

Genetikere har fastslået, at patogenesen af denne sygdom er forbundet med mere end 500 forskellige homozygote eller heterozygote strukturelle mutationer i kromosom 12 - i generne for leverenzymet phenylalaninhydroxylase 12q23.2 eller 12q22-q24.1. Genmutationen fører til, at niveauet af dette enzym, der er nødvendigt for oxidationen af phenylalanin indeholdt i proteinfødevarer, falder med 4 eller flere gange.

Som følge heraf ophobes der på den ene side overskydende phenylalanin i blodet, hvilket er giftigt for hjernens udvikling. I dette tilfælde nedbrydes phenylalanin, som ikke kan omdannes til tyrosin, ved deaminering og producerer phenylpyruvinsyre (2-oxo-3-phenylpropionsyre eller phenylpyruvat). Denne syre omdannes igen til phenyleddikesyre (phenylacetat) og phenylmælkesyre (phenyllactat), som har en negativ effekt på hjernens og centralnervesystemets celler.

På den anden side fører de primære årsager til phenylpyruvisk oligofreni (medfødt mangel på phenylalaninhydroxylase og dens konsekvens - overskydende phenylalanin) til et fald i niveauet af andre aminosyrer i hjernen (tryptofan, threonin, methionin, valin, isoleucin, leucin), hvilket fuldstændigt forstyrrer processen med biosyntese af neurotransmittere, der transmitterer nerveimpulser - dopamin og noradrenalin - og forårsager progressiv forringelse af mental og fysisk udvikling hos børn.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Symptomer på phenylpyruvisk oligofreni

Overskydende phenylalanin i kroppen manifesterer sig hos spædbørn, og dets første tegn er: sløvhed og døsighed; problemer med at suge; kramper; opkastning; eksematøse læsioner i epidermis; muggen (museagtig) lugt fra kroppen, urinen og åndedrættet (på grund af det øgede indhold af phenylacetat, som oxideres til phenylketoner).

Følgende typiske symptomer på phenylpyruvisk oligofreni observeres: væksthæmning; muskelhyperkinese, tremor eller nedsat muskeltonus; psykotiske anfald ledsaget af umotiveret irritabilitet og vrede; nedsatte intellektuelle evner eller mental retardering.

Børn med fenylketonuri har også hypopigmentering - betydeligt lysere og tyndere hud, hår og øjenfarve sammenlignet med deres forældre. Den umiddelbare årsag til dette symptom er en mangel på tyrosin, som, når det oxideres i melanocytterne i epidermis, danner pigmentet melanin.

Som bemærket af specialister inden for børnepsykiatri, afhænger det kliniske billede af phenylpyruvisk oligofreni af graden af skade på hjerneceller, og en baby med patologien kan virke normal i de første par måneder af livet. Hvis sygdommen ikke blev opdaget umiddelbart efter fødslen, og barnet ikke modtog behandling i lang tid, følger konsekvenserne: irreversibel hjerneskade og dens komplikationer i form af alvorlig eller dyb mental retardering (imbecility eller idioti).

Og så kan følgende symptomer på phenylpyruvisk oligofreni forekomme: lav statur, kraniofaciale abnormiteter (mikrocefali, fremstående overkæbe, vidt fordelte tænder, nedsat udvikling af tandemalje), øget muskeltonus og senereflekser, hyperaktivitet, dårlig koordination af bevægelser og akavet gangart, øget irritabilitet og andre adfærdsmæssige og neurologiske problemer op til psykiske lidelser.

Diagnose af phenylpyruvisk oligofreni

Tidlig diagnose af phenylpyruvisk oligofreni og hurtig behandling er ekstremt vigtig, da det reducerer risikoen for at udvikle mental retardering fra 80-90% til 6-8% (ifølge CLIMB – National Information Centre for Metabolic Diseases, UK).

Med dette formål bør neonatal screening for fenylketonuri udføres hos spædbørn på den tredje til fjerde dag efter fødslen (under særlige omstændigheder mellem den 5. og 8. dag) ved hjælp af en mikrobiologisk blodprøve for fenylalaninindhold – den såkaldte Guthrie-test.

Biokemiske urinprøver for phenylpyruvat afslører også phenylketonuri hos nyfødte, men denne test bør kun udføres 10-12 dage efter fødslen. Derfor er den internationale diagnostiske standard bestemmelse af koncentrationen af phenylalanin i blodplasmaet.

Moderne instrumentel diagnostik baseret på nye teknologier såsom tandemmassespektrometri gør det muligt at opdage mange medfødte metaboliske lidelser, der fører til intellektuelle handicap. Dette sikrer differentialdiagnostik af genetiske metaboliske patologier, herunder: galaktosæmi, ketonuri (lidelser i leucin-, isoleucin- og valinmetabolismen), homocystinuri, glutarsyreuri, isovalerinsyreæmi, seglcelleanæmi, tyrosinæmi, medfødt hypothyroidisme osv.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling af phenylpyruvisk oligofreni

Diætbehandling er praktisk talt den eneste effektive behandling af phenylpyruvisk oligofreni, som gør det muligt for hjernen at udvikle sig normalt. Men når man starter behandling for børn over tre eller fire år, vil diætbehandling ikke fjerne de symptomer på den patologi, der allerede er opstået.

Spædbørn med phenylalaninhydroxylase-mangel kan ikke indtage modermælk, og der findes særlige modermælkserstatninger uden phenylalanin til dem - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 og pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Kosten udelukker indtagelse af kød, fisk, fjerkræ, mælk, æg, ost, hytteost, is, bælgfrugter, nødder og mange andre produkter, der indeholder protein. Kaseinhydrolysat bruges som en fødevareerstatning for forbudte produkter for at opretholde proteinbalancen i kroppen - en blanding af aminosyrer uden phenylalanin udvundet af mælkeprotein (lægemidler som Berlofan eller Ipofenat).

Hvis læger tidligere troede, at man skulle fortsætte med at tage blandinger uden phenylalanin og følge en særlig diæt i op til 10 år (dvs. indtil hjernens myeliniseringsprocesser er afsluttet), er det nu kendt, at ophør med behandlingen kan føre til et mere intenst forløb af phenylpyruvisk oligofreni og irreversible konsekvenser. Patienter, der følger diætrestriktioner, viser dog ingen symptomer.

I dag repræsenteres medicin til behandling af phenylpyruvisk oligofreni (phenylketonuri) af lægemidlet Kuvan baseret på sapropterindihydrochlorid - en syntetisk erstatning for cofaktoren for enzymet phenylalaninhydroxylase tetrahydrobiopterin (BH4). Kuvan-tabletter, opløst i vand, tages én gang dagligt - om morgenen under måltiderne. Dosis beregnes individuelt - i overensstemmelse med patientens kropsvægt (10 mg pr. kilogram). Bivirkninger af lægemidlet inkluderer vandig næseflåd, tilstoppet næse, hovedpine, smerter i strubehovedet, opkastning, diarré og lejlighedsvis - mavesmerter. Indtagelse af dette lægemiddel ophæver ikke antiphenylalanin-diæten. Instruktionerne til lægemidlet bemærker, at dets anvendelse hos børn under fire år ikke er undersøgt.

I dette tilfælde udføres behandling af phenylpyruvisk oligofreni med konstant overvågning af niveauet af phenylalanin i blodet.

Fenylpyruvisk oligofreni eller phenylketonuri er en arvelig sygdom og kan ikke forebygges. Men når man planlægger at få børn, er forebyggelse mulig - en enzymblodprøve og en genetisk test for at afgøre, om kommende forældre er bærere af det muterede gen. Blodprøver for fenylalanin kan også udføres under graviditet.

Som Journal of Inherited Metabolic Disease skriver, "er prognosen for patienter med denne patologi, hvis den ikke behandles, en maksimal forventet levetid på op til 30 år i status som handicappet person med alvorlig nedsat hjernefunktion (da niveauet af phenylalanin i blodet vil stige over tid), og med behandling - til alderdommen, med højere uddannelse og en succesfuld karriere."