Patogenese af tuberkulose

Udviklingen af tuberkulær inflammation afhænger af kroppens reaktivitet og tilstanden af dets beskyttende kræfter, virulensen af mycobakterier tuberkulose og varigheden af deres persistens i lungerne. Virkningen af forskellige faktorer i den infektiøse proces kan forklare et bredt udvalg af vævs- og cellulære reaktioner fra respiratoriske afdelinger, hvor specifikke ændringer kombineres med uspecifikke ændringer, der på en eller anden måde påvirker manifestationen og resultatet af hovedprocessen.

Hvert trin er en kompleks strukturel omlejring af forskellige organ systemer og organer af respiration, er ledsaget af omfattende ændringer i de metaboliske processer, intensiteten af metaboliske reaktioner respiratorisk afdeling, afspejles på morphofunctional tilstand dets cellulære og ikke-cellulære elementer. Det er vigtigt at studere de tidligste mekanismer for udvikling af tuberkulosebetændelse, der er etableret i de seneste år.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Forstyrrelser af mikrocirkulation og tilstand af luftblodsperre

Allerede en dag efter intravenøs injektion af Mycobacterium tuberculosis i lungerne hos mus der er karakteristiske ændringer i mikrovaskulaturen: ekspansion profiler kan observeres vaskulære kapillærnetværket sladzhirovanie erythrocytter parietal placering polymorfonukleære leukocytter. Elektronmikroskopisk analyse af den endotele foring af lungekapillærerne observerede aktivering lyuminarnoy celleoverfladen, intracellulære ødem symptomer på desorganisering micropinocytic vesikler og deres fusion til store vakuoler. Jord edematous, oplyste endotel cytoplasma placerer parusoobraznye fremspring dannet som varierer fra mængden og størrelsen af mikrokar. I nogle tilfælde observeres lokal udskillelse af deres cytoplasmatiske processer fra det underliggende basallag, løsning og fortykkelse af sidstnævnte.

Uanset administrationsvejen af Mycobacterium tuberculosis i alle modelforsøg i de første 3-5 dage observerede stigning i blod-barriere-permeabilitet, som det fremgår af ophobning af væske i interstitium, intracellulære ødem udvikling ikke kun endotel men også alveolocytes type 1 (A1). Ændringer påvirker deres cytoplasmatiske fremgangsmåder, hvor der er dele af den oplyste, ødematøse cytoplasma stand til svulmende intraalveolar plads.

Inden for Mycobacterium tuberculosis og generalisering af pneumoni foci dannelse af primære aggregater granulomatøs mononukleære og polymorfonukleære leukocytter A1 bestemt med stærkt fortykket, undertiden ødelagt cytoplasmiske processer, en bare dele af basalmembranen. I mange alveolocytes type 2 (A2), hævelse af apikale mikrovilli. Ujævn ekspansion af mitokondriale profiler og det cytoplasmatiske netværk. Hyperhydrering alveolære epithelceller sites ledsaget af frigivelse af væske, plasmaproteiner og cellulære elementer i den inflammatoriske vnutrial-veolyarnoe plads.

Moderne studier af mikrocirkulation har gjort det muligt at etablere ledende rolle i vaskulærsystemet i udviklingen af de indledende faser af inflammation. Stimuleret af cytokiner udskiller endotelet biologisk aktive stoffer - klæbende molekyler (selektininteginer). Forskellige mediatorer (arachidonsyre metabolitter) og vækstfaktorer, oxygenradikaler, nitrogenoxid, etc., for at sikre vekselvirkning mellem endotelet og polymorfonukleære leukocytter samt mellem andre cellulære elementer af inflammation. Det er blevet konstateret, at L-selectin medierer den såkaldte "rullende neutrofil" -effekt. Er den første fase af adhæsion af disse celler til endotelet. En anden species af selektin er P-selektin - efter eksponering for endotelceller translateres histamin- eller oxygenmetabolitter til deres overflade, hvilket lette adhæsionen af neutrofiler. E-selektin detekteres også på overfladen af cytokinaktiverede endotelceller; han er involveret i processen med endotel interaktion af postkapillære venules med T-lymfocytter.

Cytokiner. Mono- og tildelte Polynukleære forårsage omstrukturering af cytoskelettet af endotelceller, hvilket resulterer i deres reduktion og forøge kapillarpermeabilitet. Til gengæld passagen-polymorf noyadernyh leukocytter gennem væggen i blodkarret det kan være ledsaget af tab og øget permeabilitet for fluidet og plasmaproteiner og ændringer i sammensætningen eller aktiviteten af adhæsionsmolekyler resulterer i forøget migration af monocytter og lymfocytter, hvilket giver yderligere udvikling af den inflammatoriske reaktion. Forekommer i luftvejene som reaktion på Mycobacterium tuberculosis, det påvirker alle strukturerne i det respiratoriske afdeling.

Under dannelsen og modningen af tuberkulgranuler, dvs. I anden fase af udviklingen af en bestemt proces vokser forstyrrelser i strukturen af interalveolar septa. Ædem, celleproliferation og fibrillogenese i interstitium ændrer signifikant den morfofunktionelle tilstand af respiratorisk epitel, især nær fokus for den inflammatoriske reaktion. Overtrædelse af betingelserne for mikromiljøet og vitaliteten af alveolocytter påvirker funktionelt tilstanden i den luftmematiske barriere og gasudvekslingen af lungerne.

Sammen med de allerede bemærkede ændringer i interalveolar septa i ødemzonen henledes opmærksomheden på de udpræget ødelæggende forandringer i det alveolære epitel, der kan spores i betydelig grad. De påvirker begge typer af alveolocytter og har én retning - hævelse af intracellulære organeller, hvilket fører til forstyrrelse af funktionen og derefter til celledød. Fragmenter af ødelagte alveolocytter. Herunder A2, kan detekteres i intra-alveolært indhold. Der er også makrofagelementer, polymorfonukleære leukocytter, såvel som et betydeligt antal erytrocytter og eosinofiler, som afspejler kapillærnets højpermeabilitet. Blandt de ødelagte celler bestemmer filamenterne af fibrin og deres konglomerater.

I alveolerne, bevare luft, du kan også se tegn på hævelse af væv og celler strukturer mezhalveolyarnyh partitioner. Endvidere på overfladen af alveolære epitel- forekomme puzyreobrazovaniya processer afspejler de indledende stadier af nedbrydning blod barriere og "oversvømmelse" af alveolerne. I den afsluttende fase af tuberkuloese inflammation observeret en progressiv stigning i degenerative og destruktive forandringer i de strukturelle komponenter af de terminale dele af lungen, især i de områder af pulmonal parenkym grænser caseoes nekrotisk foci eller foci af tuberkulose lungebetændelse. Overtrædelse af mikrovaskulaturen er udbredt i naturen.

Transkapillar passage af blod plasmaproteiner letter let indføring i interstitium af cirkulerende immunkomplekser (CIC) for at lette indsættelse i det begge immunologiske og sekundære immunopatologiske reaktioner. Den sidstnævntes rolle i patogenesen af tuberkulose er bevist, og det skyldes den intrapulmonale afsætning af CEC. En defekt i fagocytsystemet, en ubalance i produktionen af cytokiner. Regulering af intercellulære interaktioner.

Arealet af den pulmonale parenkym luft er reduceret til et 30% cut-off området, dets sektioner veksler med zoner udtrykt intraalveolar ødem, atelektase og distelektaza, emphysematous ekspansion af alveolerne. På trods af den progressive karakter af ubehandlet tuberkulær inflammation finder kompenserende regenerative processer sted i lungerparenchymet fri for foci. Ifølge vores forskning, i perifocal inflammation af den funktionelle aktivitet af A2-zone er primært sigte på at opretholde integriteten af alveoleepithelet, genoprettelse af populationer A1, den mest følsomme over for virkningen af tuberkuløse procesforhold. Det faktum, at A2 deltager i regenereringsprocesserne som en cellulær kilde til respiratorisk epitel, er nu universelt accepteret. På udtalt stigning A2 proliferativ aktivitet i disse zoner afslører 6-10 angiver tilstødende unge alveolocytes - "renal vækst" med samme kernestruktur veludviklet, væsentligt indhold i cytoplasmaet og mitokondrier polyribosomer lille antal sekretoriske granula. Nogle gange i disse celler kan du se figurerne af mitose. Samtidig er alveolocytter af mellemtype, der afspejler omdannelsen af A2 til A1, yderst sjældne. Fastholdelse af en gasudveksling organfunktion opstår på grund af hypertrofi af alveolære A2 dannelse og transformation vækst punkter A1 i fjerntliggende områder af den pulmonale parenkym. Her observeres de ultrastrukturelle tegn på den aktive sekretoriske funktion af A2.

Disse data korrelerer med resultaterne af elektronmikroskopisk undersøgelse af alveolært epitel i driftsmaterialet. Hos patienter med helbredelse af tuberkuloseinfektion er der dannet adenomatøse strukturer, der ligner alveolære kurser. De celler, der har dem, har en ultrastruktur af A2, som bevarer enkelt-sekretoriske granuler. Karakteristisk omdanne A1 i A2 forekommer ikke (ikke detekteret alveolocytes mellemprodukt-type), som ikke vedrører disse strukturer nydannede alveoler, som bemærket af flere forfattere.

Indvindingsprocesser i det respiratoriske epitel blev formation alveolocytes overgang kun observeret i den fjernere pulmonal parenkym, som definerer nodulære vækster alveolocytes tilsvarende "nyre vækst." Her enten større gasudveksling funktion af lungerne, har celle ultrastruktur blod barriere veludviklet med mange micropinocytic vesikler.

Studiet af forskellige modeller for tuberkuløse betændelse viste, at udviklingen i lyset af specifik inflammation forbundet ikke kun med bestemte destruktive ændringer i åndedrætsorganerne afdeling direkte ind til centrum af infektion, men det påvirker alle de pulmonale parenkym, hvor der er tegn på microcirculation lidelser. Forøgelse af permeabiliteten af blodkar i interalveolar septa. Med udviklingen af den inflammatoriske proces øges ødemfænomenerne, hvilket påvirker alveolocyternes tilstand, især A1. Lumen af mange alveoler er delvis eller fuldstændigt fyldt med væske og cellulære elementer af inflammation. Hypoxi og fibrotiske ændringer interalveolære septa gasudveksling afspejles i blod barrierefunktion føre til respiratorisk svigt og død af forsøgsdyrene.

[7], [8], [9], [10]

Lægernes makrofager rolle

Lungemakrofager er en enkelt komponent for alle organ systemer mononukleære fagocytter afledt af knoglemarv pluripotente stamceller. Når man deler en stamcelle, produceres monocytprecursorer, monoblaster og promonocytter. Monocytter cirkulerer i blodet og går delvis ud i lungernes interstitiale væv, hvor de i nogen tid kan være i inaktiv tilstand. I nærvær af induktorer af differentiering de aktiveres, flytte til overfladen af luftvejene og bronkial epitel, som passerer gennem flere stadier af modning, bliver henholdsvis i alveolære makrofager og bronkial. Hovedfunktionen af disse celler er absorptionsfunktionen, som er relateret til deres evne til fagocytose et fremmed materiale. At være en af faktorerne af naturlig modstand af kroppen beskytter de de lungeområder, der først kommer i kontakt med mikrober og abiogene midler, dvs. Opretholde steriliteten af lungens epithelialforing gennem hele sin længde. Meste af fremmed materiale, samt fragmenter af ødelagte cellekomponenter væsentlige fuldstændigt spaltet efter konjugering fagosomnoy makrofag vacuoler (Necrophagia, hemosiderophages) med lysosomer, som indeholder proteolytiske enzymer. For lungemakrofager er kendetegnet ved højt indhold af sur phosphatase, ikke-specifik esterase, cathepsin, phospholipase A2, og Krebs cyklus enzymer, især succinat. Samtidig ved vi, at en række af patogener af infektionssygdomme, især M. Tuberculosis, kan lang forblive i cytoplasmaet af alveolære makrofager, fordi de har meget resistente cellevægge modstående virkningen af lysosomale enzymer. I modelforsøg, i ubehandlede dyr, trods den udtalte aktivering af sur phosphatase og andre hydrolaser i cytoplasmaet i alveolære makrofager styrer observere visse proliferative aktivitet af Mycobacterium tuberculosis og dannelse agent kolonievidnyh små klynger.

Den lave mikrobicide aktivitet af lungmakrofager er forbundet med organospecifikke træk ved phagocytter, da de virker i et medium med et højt oxygenindhold. Energi processer i deres cytoplasma støttede hovedsageligt skyldes oxidativ phosphorylering lipoprotein katabolisme er forbundet med en af de vigtigste funktioner af disse celler indeholdt i pulmonalt overfladeaktivt middel. Ekstraktion af energi, lokalisering af oxidative processer påvirker mitokondrialsystemet, hvis udvikling korrelerer med fagocytens funktionelle tilstand. Her er også superoxidedismutase placeret, et antioxidantforsvars enzym, som katalyserer dissmutation af singlet oxygen dannet, når elektronerne passerer gennem respirationskæden. Dette skelner radikalt mellem makrofager fra lungerne fra polymorfonukleære leukocytter, der modtager ilt og bioenergi hovedsageligt på grund af glycolyse. I sidstnævnte tilfælde substratet direkte spaltning forekommer i cytosolen og aktiveret oxygen og dannet under anvendelse af myeloperoxidase hydrogenperoxid udgør en væsentlig potentiel baktericid virkning på bakterier.

Biocidholdige Lav lunge makrofager kan ses som en slags betaling for Tilpasning til den funktion aerobe forhold. Naturligvis derfor bekæmper tuberkulose mycobakterier bæres sammen med polymorfonukleære leukocytter og monocytter ekssudat (også kaldet makrofag inflammation). Patogenetisk vigtigt at ikke alle lungemakrofager, beslaglagt Mycobacterium tuberculosis, fjernes fra lungesurfaktant og et skred af bronkiale sekreter - nogle af dem udviklede i mellemrummene, der er udgangspunktet for dannelsen af de karakteristiske celleklynger - granulomer.

At komme ind i interstitiet, der er rig på blodkar, makrofager i lungerne med ufuldstændig fagocytose begynder at producere inflammatoriske cytokiner. Aktivering af det tilstødende endothelium. På membranerne af sidstnævnte øges ekspressionen af immunglobuliner, ved hjælp af hvilken selektiv adhæsion af monocytter udføres. Forlader de vaskulære leje, transformeres disse celler til makrofager af exudat, der producerer inflammatoriske mediatorer, som tiltrækker ikke kun mono- men også polynukleare til fokus.

Samtidigt et signal til udvikling af granulomatøse reaktioner kommer fra sensibiliserede T-lymfocytter - effektorer forsinket hypersensitivitet Blandt lnmfokinov. Som disse celler begynder at producere, faktoren hæmmer migrering af monocytter og IL-2, har stor betydning for granulomeogenese. De fremskynder tilstrømningen og fixerer monocytterne i infektionsfokus, regulerer deres transformation til fagocytiske, sekreterende og antigenpræsenterende makrofager.

Det er nødvendigt at understrege det. Bliver cellulær forsvarsmekanisme i åndedrætsorganerne fra indtrængning af patogenet, granulomatøs reaktion i tuberkuløs lungebetændelse i sidste ende afspejler svigt af mononukleære fagocytter i kampen mod Mycobacterium tuberculosis. Derfor makrofager nødt til konstant at formere sig (øge antallet af befolkningen) og differentierer til større fagocytter (at forbedre kvaliteten proteoliea). Hvad er gigantiske celler som fremmedlegemer. De fagosomer last under et elektronmikroskop, kan man se ikke kun Mycobacterium tuberculosis, men også store apoptotiske celler og fragmenter af ødelagte polymorfkernede leukocytter. På samme ultrastrukturelle tegn på proteolytisk aktivitet (grad af udviklingen af det lysosomale apparat) i disse fagocytter per arealenhed af cytoplasma afveg ikke signifikant fra den single-core. I denne forbindelse tiltrækkes lungmakrofager konstant til fokus for polymorfonukleære leukocytter, som har større biocid aktivitet. Aktivering af sidstnævnte ledsages af frigivelsen i det ekstracellulære miljø af en betydelig mængde hydrolaser og oxidanter, hvilket fører til opløsning af væv. Dannelse af caseøse masser i centrum af fokuset.

De mest udtalte metaboliske abnormiteter hos patienter med akut progressive former for pulmonal tuberkulose, der forekommer med en overvægt af exudativ og alterative inflammatorisk respons, med over progressive former for pulmonal tuberkulose er karakteriseret som regel udtrykt T-celle immunsuppression. Suppression af T-celleimmunitet, udtalt lymfopeni fører til forstyrrelse af intercellulære interaktioner, inhibering af granulomatøs reaktion.

Manglende aktiverede monocytter og lymfocytter kombineret med deres morfofunktionelle insufficiens kan være en konsekvens af forøget apoptose. Ubalancen af cytokiner der opstår i sådanne tilfælde kan tjene som en markør for en defekt i immunsystemet. Processen af apoptose er karakteristiske morfologiske træk: kondensering af kromatin i kernemembranen, nucleolus nedbrydning, dannelse af cellefragmenter (apoptotiske legemer) og deres fagocytose af makrofager.

Med trækkene ifølge fungerende lungemakrofager er ikke blot forbundet deres evne til fagocytose, men også til udviklingen af et stort antal cytokiner, der kræves til aktivering og regulering af mange ekstracellulære reaktioner og processer, der finder sted i hjertet af tuberkuløse inflammation. Med deres hjælp udføres selvregulering af fornyelse og differentiering af mononukleare, opbygges intercellulære interaktioner under betingelser med en bestemt proces og regenerering.

Universal mediator af intercellulære interaktioner er IL-1, hvor målet er lymfocytter, polymorfonukleære leukocytter, fibroblaster. Endothelocytter og andre cellulære elementer. I dette tilfælde er sekretoriske funktion af lungmakrofager baseret på principperne om selvregulering, når den samme celle sikrer ikke kun regulatorer af ekstracellulære processer, men inhibitorer, som blokerer deres handling. Sekretoriske makrofager i deres ultrastrukturelle organisation er signifikant forskellige fra fagocytiske. De indeholder sjældent fagosomvakuoler og sekundære lysosomer, men de har et udviklet vesikulært apparat og andre ultrastrukturelle tegn på sekretion. Især godt, de udtrykkes i epithelioide celler, som tilhører de hyperaktive sekretoriske makrofager.

Visse stadier af differentiering af lungens makrofager kan tydeligt spores under lyset og især elektronmikroskopet i materialet af bronchoalveolær skylning. Afhængigt af den strukturelle organisering af kernen og cytoplasma identificeres unge ikke-aktiverede og biosyntetiske mononukleare såvel som modne fagocytiske og sekreterende makrofager blandt dem. Unge ikke-aktiverede celler (15-18 mikron i diameter) udgør sædvanligvis ca. 1/5 af alle makrofagelementer. De har en afrundet kerne med glatte konturer: cytoplasma er svagt basofil, indeholder ingen indeslutninger. Under elektronmikroskopet i disse celler ses sjældne profiler af det cytoplasmiske netværk og mitokondrier, flere små lysosomlignende granulater og frie ribosomer.

Aktiverede biosyntetiske makrofager har større størrelser (18-25 mikron i diameter), kernen adskiller sig i bølgete konturer og en tydelig nukleol. De har en basofil cytoplasma, som indeholder udviklede lange tubuli i det granulære cytoplasmiske netværk og talrige polysomer. Elementer af det lamellære kompleks detekteres samtidigt i to eller tre zoner, hvor primære lysosomer akkumuleres. Sekundære lysosomer er repræsenteret ved enkeltindeslutninger; Fagosomer opdages sjældent, hvilket afspejler celleberedskabet til fagocytisk funktion.

Diameter af modne makrofager lys varierer over et bredt område (30-55 mikrometer), afhængigt af aktiviteten og funktionelle orientering celler. De største størrelser er karakteristiske for makrofager med udtalte strukturelle træk ved fagocytose. Overfladen af disse celler danner talrige mikrovyrosty og lange pseudopodier. Oval eller cirkulær kerne ofte er acentrisk, har bølget konturer. En betydelig mængde af kondenseret kromatin ligger nær kernemembranen, nucleolus små (1-1,2 um). I cytoplasmaet bestemmes ved at inkorporere korte tubuli granulær cytoplasmatisk netværk, tank og vakuoler plade kompleks, frie ribosomer. Cellerne indeholder en betydelig mængde mitokondrier, primær (0,5-1 um) og sekundære (1,2-2 um), lysosomer, og afviger i størrelse og antal fagosomnye vakuoler. Sidstnævnte indeholder fragmenter af ødelagte celleelementer og Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), lamelagtige inklusioner phospholipid karakter ( "fosfolipofagi") og / eller granulater af neutralt fedt ( "lipofagi"), støvpartikler, tobak tjære, kaolin ( "coniophage "," Rygker makrofager ").

Når en permanent objekt vises flerkernede fagocytiske makrofager (mere end 70 mikrometer i diameter) med fem eller flere kerner. Typiske celler af fremmedlegemer - den sidste fase af differentiering til makrofag fagocytisk funktion - definere en del af granulomer og granulationsvæv tuberkuløse forandringer. Makrofager i lungerne med udtalt sekretorisk aktivitet (25-40 mikrometer i diameter) har normalt ikke typiske pseudopodier. Overfladens natur kan sammenlignes med fin lacy robusthed. Dannet af talrige, relativt korte mikro-vækst. En afrundet eller oval kerne indeholder en lille mængde kondenseret chromatin, en klar stor nukleol (1,5-2 μm). Transparent cytoplasma indeholder praktisk taget ikke store indeslutninger. Korte kanaler granulært cytoplasmatisk netværk repræsenteret ved enkelte profiler, mens det veludviklede sæt af pladeelementer - talrige vacuoler og vesikler med en elektrondonor transparent eller osmiophil indhold. De samme strukturer opdages i ektoplasma, hvor de fusionerer direkte med plasmolemma. Selv hos rygere med erfaring, hvor alle fagocytiske celler indeholder karakteristiske indeslutninger af tobaks tjære. Sekreterende makrofager har et lille antal sekundære lysosomer og enkelt fagasmlignende formationer, dvs. Absorberer praktisk taget ikke det fremmede materiale. Makrofager med ultrastrukturelle tegn på sekretorisk aktivitet under normale forhold er ikke mere end 4-8% i bronko-alveolærspray. Da funktionen af disse celler er forbundet med metabolisme, syntese og frigivelse i ekstracellulært medium biologisk aktive stoffer, eventuelle brud mekanismer for specifik og uspecifik forsvar førte til en stigning i deres antal, dannelse af makrofager med forøgede sekretoriske kapaciteter - epithelioide celler. De danner symplasts eller resulterende ufærdige mitotiske deling omdannes til karakteristiske flerkernede celler Pirogov-Langhans - endelig differentiering til makrofager sekretorisk aktivitet.

Afhængigt af modstanden i organismen, beskaffenheden af aktionen, de processer af transformationsbetingelser mikromiljø fagocytisk kapacitet, eller antigen-sekretorisk aktivitet har deres egne karakteristika. Det er vist, at beregningen af den relative procentdel indhold i bronkoalveolær lavage morphofunctional typen makrofager (makrofag definition formel) hjælpemidler i differentialdiagnosen af tuberkulose og andre pulmonal granulomatose, gør det muligt at vurdere effektiviteten af den ætiotrop terapi.

Forholdet mellem antallet af aktivt fagocytiserende og syntetiserende makrofager i lungerne afspejler ikke kun arten af vævsreaktionen i den tuberkulære inflammationszone, men kan tjene som en indikator for aktiviteten af den patologiske proces. Problemet med fuldstændigheden af fagocytose i tuberkulose forbliver også relevant. Resultaterne af vores undersøgelser af eksperimentelt og klinisk materiale viser, at resultatet af interaktionen mellem fagocytose og det forårsagende middel afhænger af den funktionelle tilstand af mikrofagen og de biologiske egenskaber hos mikroorganismen.

Tilstanden af det overfladeaktive system

Forskud eksperimentelle og teoretiske retninger i studiet af lungetensider det muligt at formulere den nuværende forståelse af overfladeaktivt middel er et multikomponentsystem som cellulære og ikke-cellulære elementer, strukturel-funktionelle integritet, der tilvejebringer normale biomekanik respiration.

Til dato oparbejdet en vis mængde faktuelle materiale, ikke blot fremgår af de betydelige muligheder for det overfladeaktive system tilpasning i en gennemgribende omstrukturering af den pulmonale ventilation og hæmodynamik, men også udtrykt følsomheden af dens bestanddele til mange negative faktorer på tuberkulose proces, den særlige karakter som bestemmes af varigheden af persistens af patogenet, bølgende forløbet af fremgangsmåde , dybe forstyrrelser af mikrocirkulationssengen. Den observerede med ændringer påvirker ikke kun dannelsen zone af foci for infektion, men også remote aktive drift dele af den pulmonale parenkym. I den forbindelse er det vigtigt at vurdere nytten af morfologiske og funktionelle komponenter af forskellige overfladeaktive systemer, de fremhæver disse ændringer, der kunne bruges til at diagnosticere sygdomme i åndedrætsfunktionen surfaktantzavisimyh og rettidig korrektion.

De tidligste tegn på destruktion af det pulmonale overfladeaktive stof kan observeres i modelforsøg ved anvendelse af særlige metoder til fastgørelse af lungen. I den indledende fase af udvikling af tuberkulær inflammation er de lokal i naturen og udtrykkes hovedsageligt inden for områderne intraalveolær ødem. Under elektronmikroskopet er det muligt at observere forskellige stadier af eksfoliering og ødelæggelse af den ydre film - den overfladeaktive membran ved hjælp af edematøs væske. Disse ændringer manifesterer sig fuldt ud i fokuserne på tuberkulær inflammation, hvor materialet i det ødelagte overfladeaktive middel er universelt bestemt i sammensætningen af intra-alveolært indhold.

De noterede ændringer i den ekstracellulære foring af alveolerne foregår inden for forskellige bakterielle lungebetændelser. I dette tilfælde del A2. Primært i perifokale alveoler, udfører kompenserende produktion af overfladeaktive stoffer. Et andet billede observeres i respiratoriske organer med udviklingen af tuberkulær inflammation, da patogenet har en negativ indvirkning på fremgangsmåderne ved intracellulær syntese af det overfladeaktive middel. Direkte injektion af Mycobacterium tuberculosis i lungen af hunde (punktere brystet) viste, at sprængning af cytoplasmatiske netværksprofiler observeret i mitokondrier og A2 i de første 15-30 minutter; Efter et par timer på infektionsstedet ødelægges alveolocytterne fuldstændigt. Hurtig udvikling af en mangel på overfladeaktive stoffer fører til et fald i alveolerne og den hurtige spredning af den inflammatoriske proces til det omgivende parenchyma. I tilstødende til hjem alveolerne er domineret af små, ung A2 med et enkelt lille sekretoriske granula eller store celler med tegn på vakuolisering af intracellulære strukturer, undertiden med fuldstændig ødelagt cytoplasma. I disse alveolocytter, hvor der er udviklet elementer af det cytoplasmatiske netværk og lamellære kompleks, afsløres gigantiske osmiofile pladelignende organer (OPT). Hvilket indikerer en forsinkelse (hæmning) fjernelse af intracellulært overfladeaktivt stof på overfladen af alveolerne.

Matematisk modellering af sekretoriske funktion af A2 i de frie pladser i det pulmonale parenkym med øget funktionel belastning viste, at på trods af en øget densitet og overflod af modne sekretoriske granula, gjorde reserven potentiale af befolkningen ikke ændre sig væsentligt. Det er blevet etableret. At i en situation med forøget vaskulær permeabilitet, udvikling af hypoxi og fibrotisk ændrer mezhalveolyarnyh partitioner forstyrrede balancen af processen af æglæggende og modningen af det beskyttede område i overvægten af sidstnævnte. Fremskyndet modning OPT ofte fører til en stigning i sekretoriske granula sammensat af en elektron-transparent stof matrix, mens indholdet af osmiophil overfladeaktivt materiale kan være ubetydelige; Det lamellære materiale af overfladeaktive midler er løst pakket, idet det kun optager 1/3-1 / 5 af volumenet af det sekretoriske granulat. Overtrædelse af de oprindelige trin i sekretionen kan forklare udseendet af et signifikant antal A2 med vakuoleret OPT. Sådanne celler har typisk ultrastrukturelle tegn på nedbrydning (blegning cytoplasmatiske matrix, ødematøse hævelse af mitokondrier, tubuli og lamellar cytoplasmatisk komplekst netværk), der angiver dæmpningen af intracellulære processer genererer overfladeaktivt middel.

Karakteristisk, reduktion af syntesen af det overfladeaktive middel ledsaget af forekomsten af phospholipider i de cytoplasmatiske granula A2 neutrale lipider. Passende udtryk for lipidmetabolisme i de berørte lunge tuberculosis forsøgsdyr og menneske er ophobning i alveolerne og materialer Bron-hoalveolyarnogo skyllekulturer lipofagov-makrofager (skum celler) af forskellig modenhed. Parallelt observeres en signifikant forøgelse af lavvæskeindholdet i neutrale lipider og et fald i andelen af totale fosfolipider.

En af de tidligste tegn på nedbrydning overfladeaktivt i eksperimentel og klinisk respiratorisk tuberkulose er tabet af dens evne til at danne membranstrukturer bagsidemateriale. I stedet kan overfladen af alveolerne i alveolemakrofagkulturer fagosomer direkte i bronchoalveolær udskylning af materialet ses krøllet til kugler membran ( "giant lagdelte kugler") uden den karakteristiske tredimensionale organisation. Dybden af de destruktive ændringer i det overfladeaktive system er også indikeret af detekteringsfrekvensen i spildet af den deflaterede A2. Disse data korrelerer med resultaterne af biokemiske og fysisk-kemiske undersøgelser af pulmonale overfladeaktive stoffer.

Under hensyntagen til alle de afslørede egenskaber for at karakterisere tilstanden af det overfladeaktive system er tre grader af dets overtrædelser blevet identificeret: mindre, alvorlig, udbredt. Sidstnævnte afspejler en øget risiko for udvikling af overfladeaktivt middelafhængigt respiratorisk svigt hos patienter med avancerede destruktive sygdomsformer.

Resultaterne af undersøgelsen viser, at de processer, der er forbundet med forøgelsen af luft-blodbarrierepermeabilitet, er grundlaget for de forstyrrelser, der opstår i det overfladeaktive lungesystem i tuberkulose:

• beskadigelse af det overfladeaktive middel på den alveolare overflade
• ændring i metabolisme og skade på A2;
• krænkelse af fjernelsesmekanismer fra alveolerne af det brugte overfladeaktive middel.

Undersøgelser har imidlertid vist, at den primære mekanisme cytologiske understøtter funktionsevne overfladeaktive system i en ændret lunge tuberkuløse inflammation er en stigning i antallet af hypertrofisk A2. Hovedsagelig i fjerntliggende fra det specifikke fokus i lungeparenchymen.

[11], [12], [13], [14], [15]

Genetiske aspekter af modtagelighed for tuberkulose

Før vi begynder analysen af den aktuelle tilstand af forskning inden for mekanismer for antituberkuløs immunitet og immunogenetik af tuberkulose, anser vi det nødvendigt at dvæle på nogle fælles holdninger.

• For det første multipliceres og falder mykobakterier hovedsageligt i makrofager. Meget små data (og de er modstridende) antyder det. At der er nogle faktorer, der kan ødelægge mycobakterien ekstracellulært.
• For det andet er der ikke stærke tegn på, at det neutrofile fagocytsystem spiller en væsentlig rolle i beskyttelsen mod tuberkuloseinfektion.
• Tredje - der er ingen overbevisende dokumentation for, at anti-TB antistoffer kan ødelægge mycobakterier eller ekstracellulær eller intracellulær bidrager til deres ødelæggelse i makrofager eller andre celletyper.
• For det fjerde - der er mange fakta, der støtter klausulen om det. At den centrale forbindelse af anti-tuberkulosimmunitet er T-lymfocytter, og at de udøver deres regulatoriske indflydelse gennem phagocyt-systemet.
• For det femte - der er en række beviser for, at arvelige faktorer spiller en vigtig rolle ved tuberkuloseinfektion.

Data, der vidner om den vigtige rolle genetiske faktorer i modtagelighed for tuberkulose hos mennesker, er overbevisende nok. Først og fremmest er dette tegn på, at sygdommen med en ekstremt høj infektionshastighed af M. Tuberculosis (ca. En tredjedel af den voksne befolkning på planeten) udvikler sig kun i en lille del af mennesker. Dette er også indikeret af et andet niveau af modtagelighed for infektion i forskellige etniske grupper og arv af modtagelighed og modstand mod tuberkulose hos familier med flere tilfælde af sygdommen. Endelig er beviset for denne situation en signifikant forøget sammenhæng mellem klinisk udtrykt tuberkulose hos monozygotiske (identiske) tvillinger i sammenligning med dizygotisk.

Traditionelle genetiske undersøgelser i tuberkulose

Rollen af hovedhistokompatibilitetskomplekset og NRAMP *

Identifikation af gener og deres alleler, hvis ekspression afhænger af følsomhed eller resistens mod TB, det ikke blot muligt at trænge dybt ind i de grundlæggende mekanismer i immunsystemet og udviklingen af patologiske proces i tuberkulose, men også bringes tættere på en realitet, at anvendelsen af metoder til genetisk typebestemmelse identificere blandt raske personer genetisk øget risiko for tuberkuloseinfektion, der kræver prioriterede forebyggende foranstaltninger, især - en særlig tilgang til vaccination.

* - Naturligt resistentassocieret makrofagprotein er et makrofagprotein forbundet med naturlig resistens.

Der er betydelig eksperimentelle arbejde, der viser den rolle, en række genetiske og individuelle gener (H2, BCG1, Tbc1, XID et al.) I modstanden (følsomhed) til tuberkulose hos mus. Hos mennesker mest undersøgte indbefatter gener af større histokompatibilitetskompleks (MHC) klasse II, herunder komplekse alleler familie HLA-DR2 (human) afslører en temmelig høj grad af association med øget forekomst i flere etnisk fjernt fra hinanden populationer, og alleler HLA-DQ påvirker det kliniske billede af tuberkulose. For nylig er de første succeser i analysen af forbindelsen med tuberkulose hos mennesker i NRAMP1 genet opnået. Disse data er især bemærkelsesværdigt, fordi dette gen har høj homologi med selektivt udtrykt i makrofager NRAMP1 musegenomet (det gamle navn - BCG 1, da den styrer følsomhed over for M. BovisBCG), hvilket utvivlsomt påvirker følsomheden over for intracellulære patogener (herunder herunder mykobakterier).

Mutationer, der fører til tab af funktion

Adskillige gener blev identificeret, der, når ændringer, som fører til fuldstændig tab af evnen til at kode for et funktionelt aktivt produkt ( "knockout" gen), især lider evne af mus til at udvikle et beskyttende immunrespons under infektion med Mycobacterium. Disse er de gener, der koder for IFN-y. IL-12, TNF-a, såvel som receptorer af immunsystemceller til disse cytokiner. På den anden side, når "knockout" af gener, der koder IL-4 og IL-10 under tuberkuloseinfektion afveg ikke fra den for vild (kilde) mus skrive Disse data bekræftede på et genetisk niveau primær beskyttende rolle ved tuberkulose evne immunsystemet ( Først og fremmest reagerer T1-lymfocytter) på infektion ved at producere type 1 cytokiner, men ikke type 2.

Anvendelsen af disse data på mycobakterielle infektioner hos mennesker blev påvist. I meget sjældne familier, hvor børn fra en meget tidlig alder led af tilbagefald af mykobakterielle infektioner og salmonellose. Ultrahøj følsomhed skyldes homozygote ikke-konservative mutationer i gener, der koder cellereceptorer for IFN-γ og IL-12, arvet fra heterozygote forældre til disse mutationer; som man kunne forvente, med denne arv af sjældne mutationer, var ægteskaber nært beslægtede. Sådanne grove overtrædelser fører imidlertid til en sådan høj modtagelighed for infektioner, som praktisk taget ikke tillader barnet at overleve i længere tid end flere år. Og selv i næsten sterile forhold.

Disse samme overvejelser forårsager en noget skeptisk vurdering af selve fremgangsmåden ved at simulere dyreinfektioner med knockoutmutationer i gener, der spiller en primær rolle i beskyttelse mod disse infektioner. Sådanne mutationer fører til ekspression af fænotyper, der ikke har en chance for at overleve under normale forhold og vil hurtigt blive elimineret ved udvælgelse. So. Mus, der ikke udtrykker MHC klasse II produkter og derfor ikke har en normal pool af CD4 lymfocytter. Efter infektion dør M. Tuberculosis på kort tid af dissemineret infektion. En meget lignende strøm af tuberkulose hos mennesker observeres med en markant dråbe i antallet af CD4-celler i de sene stadier af aids. Ved at løse de samme problemer med genetisk bestemmelse af risikogrupper og generelt for at forstå de genetiske årsager til øget modtagelighed inden for den normale befolkningsfordeling handler forskeren, selvom den ikke er optimal (ved denne egenskab), men ganske levedygtige individer. Dette aspekt af problemet taler for at anvende mere traditionelle forsøgsmodeller til genetisk analyse, for eksempel de interlinære forskelle i strømmen af tuberkulose hos mus.

Screening af genomet og tidligere ukendte gener af modtagelighed for tuberkulose

Tilbage i 1950-1960-erne har vist, at nedarvningen af modtagelighed og resistens over for tegn på tuberkulose i forsøgsdyr er en kompleks, polygen karakter. I denne situation, først og fremmest, du skal vælge tydeligt til udtryk, "ekstremt anderledes" mellem følsomme og resistente fænotyper af dyr eller personer, der er, sygdom karakteristika, og derefter at undersøge karakteren af deres arv. For det andet er det nødvendigt at tage højde for, at vi tidligere ikke har nogen ide om det. Hvor mange gener er involveret i sygdomsbekæmpelsen og hvordan de er placeret i genomet. Derfor, bør enten under anvendelse af genetiske teknikker på forhånd at reducere den genetiske diversitet i undersøgelsespopulationen, en opdeling af undersøgte træk (hvilket kun er muligt i dyreforsøg) eller screening hele genomet ved hjælp af statistiske metoder er ikke Mendelsk og kvantitativ genetik, eller en kombination af disse teknikker. Efter flåning metoder er blevet udviklet under anvendelse af genomiske PCR-mikrosatellit-DNA-plots og statistisk bearbejdning og vurdering af måleresultaterne, har genetisk analyse begyndt modtagelighed for tuberkulose på et nyt niveau.

Ovenstående fremgangsmåder er blevet anvendt med succes til nylige genetiske forsøg i mus lineær to grupper af forskere. En gruppe af forfattere fra Ctri sammen med kolleger fra Center for Studiet af værtsresistens ved McGill University (Montreal, Canada) og Royal Stockholm Institute dirigerede første genomisk screening i mus arve sværhedsgraden af sygdom forårsaget af den intravenøse administration af høje doser af M. Tuberculosis H37Rv-stamme. Som parentale linier med en modsat følsomhed over for tuberkulose blev taget linie A / Sn (resistent) og I / St (følsomme). Kobling signifikant følsomhed blev fundet hos kvinder med mindst tre forskellige loci placeret på kromosomerne 3, 9 og 17. For nylig kobler med loci i den proximale del af kromosom 9 og centrale del 17 kromosomer og det har vist sig at hanner. Den stærkeste adhæsion til følsomheden fandt locus af kromosom 9. En anden gruppe forskere i USA holdt en screening af musegenomet at bestemme arten af arv af følsomhed træk M. Tuberculosa stamme Erdman. Kombinationen af muse stammerne C57BL / 6J (resistent i deres model) og C3HeB / FeJ (følsomme) i analysen af F2 hybrider. Og derefter efterkommere BC1 locus blev kortlagt til kromosom 1. Den centrale styring sygdommens sværhedsgrad. Efter den indledende kortlægning mere præcis lokalisering locus blev opnået under anvendelse rekombinatorisk analyse og dens indflydelse på vigtige fænotypiske karakter, såsom sværhedsgraden af pulmonale granulomatøse vævslæsioner, blev det konstateret i mus tilbagekrydsning (BC3 generation), dvs. Efter den genetiske mangfoldighed blandt de undersøgte dyr blev der reduceret signifikant gennem genetiske teknikker. Det er vigtigt at bemærke, at kortlægnings locus. Blev betegnet sst1 (følsomhed over for tuberkulose 1), selvom placeret på kromosom 1, bestemt matcher ikke locus NRAMP1. Dette fremgår af både dens placering på et kromosom, og det faktum, at C57BL / 6-mus er følsomme allel af et gen af BCG NRAMP1, men allel resistens over for M. Tuberculosis locus sst1.

Udgivet i de senere år, giver data om tilstedeværelsen af loci i musens genom, som grundlæggende påvirker karakteren af tuberkuloseprocessen, os mulighed for at håbe på betydelige fremskridt på dette område og ved at analysere den genetiske modtagelighed hos mennesker. Fantastisk hurtige fremskridt inden for genomanalyse vil sandsynligvis gøre overgangen fra genetik af musetubberkulose til genetik af humant tuberkulose meget hurtig, da den komplette sekvens af genomet hos både mennesker og mus praktisk talt dechifteres.

Interaktion af makrofag-mycobacterium

Makrofager spiller en yderst vigtig rolle i beskyttelsen mod tuberkuloseinfektion både i fase af antigengenkendelse og i eliminering af mykobakterier.

Efter indtrængning af mykobakterier i lungerne kan situationen udvikles i overensstemmelse med fire hovedordninger:

• den primære reaktion af værten kan være tilstrækkelig til fuldstændigt at eliminere alle mycobakterier, hvorved muligheden for tuberkulose elimineres;
• i tilfælde af hurtig vækst og multiplikation af mikroorganismer udvikles en sygdom kendt som primær tuberkulose;
• med latent infektion udvikler sygdommen sig ikke, men mykobakterier fortsætter i kroppen i den såkaldte hvilestatus, og deres tilstedeværelse manifesteres kun som en positiv hudreaktion over for tuberkulin;
• i nogle tilfælde kan mykobakterier overgå fra en hvilestilstand til en vækstfase, og den latente infektion erstattes af reaktivering af tuberkulose.

Den første forsvarslinie mod infektion efter mycobacterium nåede nedre respiratoriske veje er alveolære makrofager. Disse celler kan direkte undertrykke væksten af bakterier, fagocytter dem. Og også at deltage i en bred vifte af cellulære responser god tuberkulose immunitetskrav - via antigenpræsentation, stimulering af T-lymfocyt-akkumulering i inflammationen etc. Det er vigtigt at bemærke, at de specifikke mekanismer i bindingen af virulente og avirulente stammer af Mycobacterium relativt med phagocytter kan variere ..

Der er tilstrækkelig bevis for, at processen med at danne en vakuole eller fagosom M. Tuberculosis når interagere med mononukleær fagocyt-medieret binding af en mikroorganisme til at supplere receptor (CR1, CR3, CR4). Mannose receptorer eller andre receptorer på celleoverfladen. Samspillet mellem de mannosereceptorer af fagocytiske celler og medieret af Mycobacterium, tilsyneladende glycoprotein af cellevæggen af mycobakterier - lipoarabinomannanom.

Cytokiner T-hjælper type 2 - prostaglandin E2 og IL-4 - stimulere ekspressionen af CR og MR, og IFN-γ omvendt inhiberer ekspressionen og funktionen af disse receptorer, hvilket fører til en sænkning af adhæsion af mycobakterier til makrofager. Data om deltagelse i vedhæftning af bakterier til receptorcellerne for proteiner af det overfladeaktive stof fortsætter også med at akkumulere.

Rollen af CD14-molekyler (fagocytter markør) er blevet påvist i mycobakterier model af interaktion med mikroglia - hjemmehørende fagocytter af hjernevæv. Det er blevet konstateret, at antistoffer mod CD14 forhindrer infektion af mikroglialceller med virulent laboratoriestamme H37Rv. Eftersom CD14-molekylet ikke trænger gennem cellemembranen og således ikke direkte kontakt med cytoplasmaet, det er i stand til at transmittere signalet induceret lipoproteiner alene, men kræver co-receptor for aktivering intracellulære signalveje. De mest sandsynlige kandidater til sådanne co-receptorer er repræsentanter for familien af Toll-lignende receptorer. Lipoproteiner mikroorganisme gennem aktivering af disse receptorer på den ene side kan potensere forsvarsmekanismer hos værten, på den anden side - via induktion af apoptose fører til vævsskade. Samtidig er apoptose i stand til at hæmme immunresponset ved at eliminere celler, der deltager i immunresponser, hvorved skade på væv reduceres.

Ud over det ovenfor forekommer det sandsynligt, at de såkaldte scavenger receptorer spiller en vigtig rolle i processen med at fæstne mycobakterier til fagocytiske celler. Som er placeret på overfladen af makrofager og har affinitet for en række ligander.

Skæbnen af M. Tuberculosis efter fagocytose er undertrykkelse af dens vækst med makrofager. Efter at være kommet ind i fagosomet, er patogene bakterier påvirket af en række faktorer rettet mod deres ødelæggelse. Sådanne faktorer indbefatter fusion af fagosomet med lysosomer, syntesen af reaktive oxygenradikaler og syntesen af reaktive nitrogenradikaler, især nitrogenoxid. Mycobakteriens død i makrofagen kan forekomme gennem flere mekanismer som følge af komplekse, cytokin-medierede interaktioner mellem lymfocytter og fagocytter. Det er muligt, at mycobakteriernes evne til at undgå de toksiske virkninger af reaktive oxygen- og nitrogenradikaler er et vigtigt skridt i overgangen til latent stadium af infektion. Makrofag evne til at hæmme væksten af M. Tuberculosis, afhænger betydeligt på scenen af celleaktivering (i det mindste delvis) og balancen af cytokiner (primært sandsynligvis blodpladeafledt vækstfaktor alpha (TGF-α) og IFN-γ).

En vigtig komponent af mekanismen for antimykobakteriel aktivitet af makrofager er tilsyneladende apoptose (programmeret celledød). På model af M.bovis BCG dyrkning i monocytter blev det vist, at apoptose (men ikke nekrose) af makrofager ledsages af et fald i levedygtigheden af fagocytiserede mykobakterier.

T-lymfocyternes rolle i antituberkuløs immunitet

T-lymfocytter er kendt for at være hovedkomponenten af erhvervet immunitet i tilfælde af tuberkuloseinfektion. Immunisering af forsøgsdyr med mycobakterielle antigener samt tuberkuloseinfektion er ledsaget af dannelsen af antigenspecifikke CD4 ⁺ og CD8 ⁺ lymfocytter .

Mangel på CD4-lymfocytter og i mindre grad CD8, observeret i KO-mus gener for CD4, CD8, MHCII, MHCI, samt indførelsen af antistoffer specifikke for antigener CD4 eller CD8, fører til en betydelig reduktion i resistensen af mus til infektion med M. Tuberculosis. Det er kendt, at hos patienter med AIDS, som er karakteriseret ved mangel på lymfocytter fra CD4 ⁺, bemærk den ekstremt høje chuvstvitelnostα til tuberkulose. Det relative bidrag af lymfocytter fra CD4 ⁺ og af CD8 ⁺ i beskyttende immunrespons kan variere på forskellige stadier af infektion. Således, lunge granulom hos mus inficeret med M. BovisBCG, i de tidlige stadier af infektion (2-3 uger) fremherskende T-lymfocytter CD4 ⁺. Og i senere stadier forøges indhold af lymfocytter CD8 ⁺. Når adoptiv overføring af lymfocytter CD8 ⁺, især deres subpopulation af CD44 ^hl, protektnvnoy besidder høj aktivitet. Foruden lymfocytter CD4 ⁺ og CD8 ⁺, andre lymfocytsubpopulationer, især γδ lymfocytter og CD4 ⁺ CD8 ⁺, ikke-polymorfe-begrænset af MHC klasse CD1. Bidrager også tilsyneladende til beskyttende immunitet mod tuberkuloseinfektion. Virkningsmekanismen af effektor-T-lymfocytter er primært enten reduceres til produktion af opløselige faktorer (cytokiner, kemokiner) eller til cytotoksicitet. I mykobakterielle infektioner forekommer foretrukken dannelse af T1, som er karakteriseret ved produktion af cytokiner IFN-γ og TNF-α. Begge cytokiner er i stand til at stimulere den antimycobakterielle aktivitet af makrofager end. I første omgang, og den beskyttende virkning af CD4 lymfocytter skyldes. Desuden IFN-γ er i stand til at undertrykke sværhedsgraden af inflammatoriske reaktioner i lungerne og derved reducere sværhedsgraden af TB-infektion. TNF-α er påkrævet for granulomoobrazovaniya, fuld samarbejde makrofager og lymfocytter og protektion væv fra nekrotiske ændringer. Sammen med den beskyttende virkning har TNF-a en "patologisk" virkning. Sine produkter kan føre til feber, vægttab og vævsskade - symptomer forbundet med TB-infektion. T-lymfocytter er ikke den eneste kilde til TNF-a. Dens vigtigste producenter er makrofager. Virkningen af TNF-α er stort set bestemt af niveauet af produktion af andre cytokiner type 1 og 2 i inflammation. De foretrukne betingelser for cytokinproduktion og fraværet af type 1 cytokinproduktion af type 2 TNF-α har en beskyttende virkning, og til samtidig produktion af type 1 og 2 cytokiner - destruktiv. Da der, som bemærket ovenfor, fortrinsvis Mycobacteria stimulere lymfocytter T1 under mycobakteriel infektion sædvanligvis ikke er ledsaget af en stigning i produktionen af IL-4 og IL-5. På samme tid, med alvorlige former for infektionen, samt dens senere stadier kan være lokal og systemisk stigning i produktionen af IL-4 og IL-5. Er den øgede produktion af type 2 cytokiner forårsage mere alvorligt forløb af TB-infektion eller dens konsekvens, er det ikke klart.

Cytotoksicitet mod inficerede målceller har CD8-celler ⁺ samt "ikke-klassiske" lymfocytter CD8 ⁺,-begrænsede molekyler på CDlb, lymfocytter, CD4 ⁺ CD8 ⁺ lymfocytter er CD4 ⁺. Cytotoksicitet værdi protektion med tuberkulose indikerer mindske den cytotoksiske aktivitet af lymfocytter CD8 ⁺ og perforin indhold i TB-patienter sammenlignet med raske donorer. Det er vigtigt at besvare spørgsmålet om, hvordan den lyse af de inficerede målceller kan påvirke forløbet af infektion, hvis det fører til et fald i avl på mykobakterier, som er intracellulære parasitter, eller tværtimod bidrager til exit fra mykobakterier-inficerede makrofager og infektionen af alle nye celler. Dataene fra S. Stronger (1997). Synes at være i stand til at bidrage til en forståelse af dette problem. Forfatterne har vist. At i det cytotoksiske lymfocyt indeholder granulizina molekyle, som har en baktericid virkning på Mycobacterium. For granulizina indtrængning i de inficerede celler kræver sekretion af lymfocytter proteiner danner porer i membranen af målceller. Således er de data for øjeblikkelig destruering af mycobakterier (makrofager) først opnået ved T-lymfocyt-E, og dermed muligheden for direkte deltagelse af T-lymfocytter i protektion under mykobakterielle infektioner.

Regulering af T-celle immunrespons

Respons af T-lymfocytter og produktionen af effektor cytokiner reguleres af cytokiner produceret af antigenpræsenterende celler, herunder makrofager inficeret. IL-12 forskyder differentieringen af T-lymfocytter mod dannelsen af Thl-celler og stimulerer produktion af IFN-γ. Infektion af mus IL-12 ^% M.bovis BCG fører til en progressiv udvikling af infektion, øget udbredelse af mycobakterier og er ledsaget af manglende granulomoobrazovaniya i lungerne. I mus, IL-12p40 ^% inficeret med M. Tuberculosis, den ukontrollerede vækst af mykobakterier note forbundet med overtrædelse af både naturlig resistens og erhvervet immunitet og skyldes en betydelig reduktion i produktionen af proinflammatoriske cytokiner IFN-gamma og TNF-p. Omvendt behandling af mus med rekombinant IL-12, efterfulgt af infektion med M. Tuberculosis Erdmann fører til stigning deres resistens over for infektion.

IL-10 er en regulatorisk cytokin, som stimulerer udviklingen af humorale immunresponser og mange overvældende cellulært immunrespons. Det antages, at indflydelsen af IL-10 på T-celle-respons kan medieres af dets virkning på makrofager: IL-10 inhiberer præsentation af makrofager antigen og inhiberer syntesen af makrofag proinflammatorisk TNF-α cytokin, IL-1, IL-6, IL-8 og IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 har også en anti-apoptotisk virkning. Sådan en række tiltag, synes det, er at bestemme en signifikant virkning af IL-10 på intensiteten af god tuberkulose immunitet, men dataene om afhængighed af beskyttende immunitet ved produktion af IL-10 er yderst selvmodsigende.

TGF-β er en unik faktor for undertrykkelse af cellulær immunitet. Niveauet af sin produktion korrelerer med sværhedsgraden af tuberkulose, og behandling af mus inficeret med M. Tuberculosis, anti-TGF-p-antistoffer eller naturlige TGF-β inhibitorer korrigerer faldt T-celle-respons.

Det skal bemærkes, at effektorrollen af T-lymfocytter ikke er begrænset til produktionen af cytokiner og cellulær cytotoksicitet. Andre processer, der foregår ved fastsættelsen direkte kontakt af T-lymfocyt-makrofag- og T-celle produktion af kemokinet kan bidrage væsentligt til udviklingen af lokale inflammatoriske reaktioner. Sidstnævnte skyldes ikke alene responsen af makrofager og T-lymfocytter. Neutrofiler, eosinofiler, fibroblaster, epithelial og andre celler kan være aktive deltagere i de processer, der forekommer i lungerne i tilfælde af tuberkuloseinfektion.

Morfologiske undersøgelser af granuldannelsesprocessen samt resultaterne af bestemmelsen af dynamikken i dannelsen af et specifikt T-cellerespons giver os efter vores mening mulighed for at identificere flere stadier af interaktion mellem mykobakterier med en makroorganisme. Den første er karakteriseret ved en progressiv multiplikation af mykobakterier i fravær af en specifik T-lymfocytrespons og varer ca. 2-3 uger. Den anden forekommer efter dannelsen af modne T-lymfocytter og er karakteriseret ved stabilisering af væksten af mykobakterier. Som regel kommer dernæst dekompensationsstadiet sammenfaldende med destrukturisering af lymfoide formationer og udseende af nekrotiske ændringer i lungerne. Vaccineeffekten kan skyldes en reduktion i responsens første fase.