Paracetamol-forgiftning

Paracetamolforgiftning kan forårsage gastroenteritis inden for få timer og leverskade inden for 1-3 dage efter indtagelse. Sværhedsgraden af leverskade efter en enkelt akut overdosis kan forudsiges ud fra plasmakoncentrationen af paracetamol.

Behandling med acetylcystein forebygger eller minimerer paracetamols hepatotoksicitet.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogenese

Paracetamol findes i mere end 100 håndkøbsmediciner, herunder børnemedicin (kapsler, tabletter og sirupper) og præparater, der anvendes mod hoste og forkølelse. Mange receptpligtige lægemidler indeholder også paracetamol. På grund af dette er overdosis af paracetamol almindelig. Den vigtigste toksiske metabolit af paracetamol, N-acetyl-b-benzoquinoneimin, produceres af leverens cytochrom P450-enzymsystem; den afgiftes i leveren af glutathion. Akut overdosis udtømmer glutathionlagrene i leveren. Som følge heraf ophobes N-acetyl-b-benzoquinoneimin, hvilket forårsager nekrose af hepatocytter, og skade på andre organer (nyrer, bugspytkirtel) er mulig. Teoretisk set kan alkoholisk leversygdom og dårlig ernæring øge risikoen for skader, fordi hepatocyt-enzymsystemet ændres til at producere øgede mængder af N-acetyl-b-benzoquinoneimin, og på grund af udtømning (hvilket er typisk hos alkoholikere) fører det til nedsatte glutathionlagre. Det er dog uklart, om risikoen rent faktisk er øget. Alkoholindtag kan være beskyttende, fordi leverens P450-enzymer fortrinsvis metaboliserer ethanol og som følge heraf ikke er i stand til at producere giftigt N-acetyl-b-benzoquinoneimin.

Ved forgiftning kræves en akut overdosis på i alt >150 mg/kg kropsvægt (ca. 7 g for voksne) inden for 24 timer.

Kronisk overforbrug eller gentagne overdoser fører i sjældne tilfælde til leverskader. Kroniske overdoser skyldes normalt indtagelse af en uhensigtsmæssig høj mængde af lægemidlet for at behandle smerter snarere end bevidst forgiftning.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomer Paracetamol-forgiftning

Mild forgiftning kan være asymptomatisk, eller symptomerne kan være minimale inden for 48 timer efter indtagelse af lægemidlet.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Akut enkelt overdosis af paracetamol

Kliniske symptomer, som går gennem 4 stadier, omfatter anoreksi, opkastning, kvalme og smerter i højre hypokondrium. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) aktivitet kan øges, og ved alvorlig forgiftning - total bilirubin og INR. En stigning i AST-aktivitet >1000 U/L er mere sandsynlig som følge af paracetamolforgiftning end ved kronisk hepatitis eller alkoholisk leversygdom. Nyresvigt og pankreatitis er mulige, nogle gange uden leversvigt. Efter 5 dage forsvinder leverskaden enten eller udvikler sig til multiorgansvigt, hvilket ofte er fatalt.

Overdosis af paracetamol bør overvejes hos alle patienter med ikke-tilfældig indtagelse af lægemidler, der kan være et selvmordsforsøg, da overdosis er almindelig. Desuden er symptomerne på overdosis minimale i de tidlige stadier, det er potentielt dødeligt, men behandlingsbart, og patienter med ændret bevidsthed eller post-suicidalt forsøg rapporterer det muligvis ikke.

Sandsynligheden og sværhedsgraden af leverskade kan forudsiges ud fra mængden af det indtagne lægemiddel, eller mere præcist ud fra dets koncentration i blodet. Hvis tidspunktet for lægemiddelindtagelse er kendt, kan Ramack-Matthew-nomogrammet bruges til at forudsige sværhedsgraden af leverskaden. Hvis tidspunktet for lægemiddelindtagelse er ukendt, kan nomogrammet ikke anvendes. I tilfælde af en enkelt akut overdosis af den traditionelle eller hurtigtvirkende form (absorberes 7-8 minutter hurtigere) af paracetamol måles dens koncentration 4 timer efter indtagelse, og værdierne afbildes på nomogrammet. Hvis koncentrationen er 150 mcg/ml (990 mmol/l), og der ikke er symptomer på forgiftning, er risikoen for leverskade meget lav. En højere koncentration indikerer muligheden for leversvigt. I tilfælde af en overdosis af depotparacetamol (som har 2 koncentrationstoppe med et interval på 4 timer) måles dens koncentration 4 timer efter indtagelse og igen 4 timer senere. Behandling er indiceret, hvis en af indikatorerne overstiger Rumack-Matthew-linjeparametrene.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Kronisk overdosis af paracetamol

Symptomerne kan være fraværende eller ligne symptomerne ved akut overdosis. Ramek-Matthew-nomogrammet anvendes ikke, men sandsynligheden for klinisk signifikant leversvigt kan estimeres baseret på aminotransferaseaktivitet og paracetamolkoncentration i blodet. Ved normale ASAT- og ALAT-værdier (<50 U/L) og paracetamolkoncentration <10 μg/ml er leverskade usandsynlig. Hvis aminotransferaseaktiviteten er inden for normale grænser, men paracetamolkoncentrationen er >10 μg/ml, og der er mulighed for leverskade, bør ASAT- og ALAT-aktiviteten måles igen inden for 24 timer. Hvis enzymaktiviteten ikke øges ved gentagen måling, er risikoen for leversvigt lav; ved øget aktivitet kan leverskade antages. Leverskade bør også antages i tilfælde af initialt høj aminotransferaseaktivitet, uanset paracetamolkoncentrationen i blodet.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Niveauer

Scene	Tid siden optagelse	Beskrivelse
Jeg	0-24 timer	Anoreksi, kvalme og opkastning
II	24-72 timer	Smerter i højre hypokondrium (karakteristisk); ALAT, ASAT, og ved alvorlig forgiftning kan total bilirubin og INR være forhøjet.
III	72-96 timer	Opkastning og tegn på leversvigt; ALAT, ASAT, total bilirubin og INR-peak; nyresvigt og pancreatitis udvikles i nogle tilfælde
IV.	>5 dage	Regression af leverskade eller dens progression til multiorgansvigt (undertiden dødelig)

[ 24 ]

Behandling Paracetamol-forgiftning

Hvis der er mistanke om paracetamol i mave-tarmkanalen, ordineres aktivt kul. Modgiften mod paracetamolforgiftning er acetylcystein. Det er en forløber for glutathion, som reducerer paracetamols toksicitet ved at øge glutathionreserven i leveren og muligvis via andre mekanismer.

Ved akut forgiftning ordineres acetylcystein, hvis sandsynligheden for leverskade er baseret på dosis af paracetamol eller dets koncentration i blodplasmaet. Lægemidlet er mest effektivt i de første 8 timer efter forgiftning.

Ved kronisk forgiftning ordineres acetylcystein i de første 24 timer, hvis leverskade er sandsynlig (ALAT og ASAT er ikke forhøjede, paracetamolkoncentrationen er let forhøjet). Hvis ALAT og ASAT ikke er forhøjede under en gentagen undersøgelse (efter 24 timer), stoppes administrationen af acetylcystein. I tilfælde af en stigning i ASAT og ALAT er daglig monitorering af enzymer og fortsættelse af acetylcysteinbehandling, indtil disse parametre er normaliseret, nødvendig. Hvis leverskade er sandsynlig (især ved høj transaminaseaktivitet ved indlæggelse), administreres en fuld acetylcysteinbehandling.

Acetylcystein er lige effektivt, når det administreres intravenøst og oralt. Intravenøst administreres lægemidlet som en kontinuerlig infusion. En ladningsdosis på 150 mg/kg i 200 ml 5% glukose- eller 0,9% natriumkloridopløsning administreres over 15 minutter; derefter administreres en vedligeholdelsesdosis på 50 mg/kg i 500 ml 5% glukose- eller 0,9% natriumkloridopløsning over 4 timer; derefter administreres 100 mg/kg i 1000 ml 5% glukose- eller 0,9% natriumkloridopløsning over 16 timer. Ved behandling af børn er dosisjusteringer nødvendige for at reducere den samlede administrerede væskemængde; konsultation med Giftlinjen anbefales.

Indlæsningsdosis af acetylcystein ved oral indtagelse er 140 mg/kg, derefter ordineres 17 yderligere doser på 70 mg/kg hver 4. time. På grund af den ubehagelige smag ordineres lægemidlet i en 1:4 fortynding med en kulsyreholdig drik eller juice, men brugen kan stadig forårsage opkastning. Hvis der opstår opkastning, kan der ordineres antiemetika; hvis der opstår opkastning inden for 1 time efter indtagelse af et antiemetikum, tages det igen.

Behandling af leversvigt er støttende. Patienter med fulminant leversvigt kan have behov for levertransplantation.

Vejrudsigt

Med passende behandling er dødeligheden lav. Inden for 24-48 timer omfatter tegn på dårlig prognose:

• pH <7,3 efter tilstrækkelig infusionsbehandling;
• INR>3;
• kreatinin >2,6;
• hepatisk encefalopati stadium III (forvirring og døsighed, halvbevidstløshed) eller stadium IV (sløvhed og koma);
• hypoglykæmi og trombocytopeni.

Ovenstående parametre undersøges 24 og 48 timer efter forgiftning. Akut paracetamolforgiftning fører ikke til udvikling af levercirrose.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]