Bugspytkirtlens endokrine funktion

Bugspytkirtlen er placeret på bagvæggen af bughulen, bag mavesækken, i niveau L1-L2 og strækker sig fra tolvfingertarmen til milthilum. Dens længde er omkring 15 cm, vægten er omkring 100 g. Bugspytkirtlen har et hoved placeret i tolvfingertarmen, en krop og en hale, der når milthilum og ligger retroperitonealt. Blodforsyningen til bugspytkirtlen varetages af miltvenen og arteria mesenterica superior. Venøst blod trænger ind i miltvenen og vena mesenterica superior. Bugspytkirtlen er innerveret af sympatiske og parasympatiske nerver, hvis terminale fibre er i kontakt med cellemembranen i øcellerne.

Bugspytkirtlen har eksokrine og endokrine funktioner. Sidstnævnte udføres af de Langerhanske øer, som udgør omkring 1-3% af kirtelens masse (fra 1 til 1,5 millioner). Diameteren af hver er omkring 150 µm. En ø indeholder fra 80 til 200 celler. Der findes flere typer af dem, afhængigt af deres evne til at udskille polypeptidhormoner. A-celler producerer glukagon, B-celler producerer insulin, og D-celler producerer somatostatin. En række ø-celler er også blevet opdaget, som formodes at producere vasoaktivt interstitielt polypeptid (VIP), gastrointestinalt peptid (GIP) og bugspytkirtelpolypeptid. B-celler er lokaliseret i midten af øen, og resten er placeret i dens periferi. Størstedelen af massen - 60% af cellerne - er B-celler, 25% - A-celler, 10% - D-celler, og resten - 5% af massen.

Insulin dannes i B-celler fra dets forløber, proinsulin, som syntetiseres på ribosomerne i det ru endoplasmatiske reticulum. Proinsulin består af 3 peptidkæder (A, B og C). A- og B-kæderne er forbundet af disulfidbroer, og C-peptidet forbinder A- og B-kæderne. Proinsulins molekylvægt er 9.000 dalton. Syntetiseret proinsulin går ind i Golgi-apparatet, hvor det nedbrydes af proteolytiske enzymer til et C-peptidmolekyle med en molekylvægt på 3.000 dalton og et insulinmolekyle med en molekylvægt på 6.000 dalton. Insulins A-kæde består af 21 aminosyrerester, B-kæden af 30 og C-peptidet af 27-33. Forstadiet til proinsulin i processen med dets biosyntese er præproinsulin, som adskiller sig fra førstnævnte ved tilstedeværelsen af en anden peptidkæde bestående af 23 aminosyrer og bundet til den frie ende af B-kæden. Molekylvægten af præproinsulin er 11.500 dalton. Det omdannes hurtigt til proinsulin på polysomer. Fra Golgi-apparatet (lamellarkomplekset) kommer insulin, C-peptid og delvist proinsulin ind i vesiklerne, hvor førstnævnte binder sig til zink og aflejres i krystallinsk tilstand. Under påvirkning af forskellige stimuli bevæger vesiklerne sig til den cytoplasmatiske membran og frigiver insulin i opløst form til det prækapillære rum ved emyocytose.

Den mest kraftfulde stimulator for dens sekretion er glukose, som interagerer med receptorer i den cytoplasmatiske membran. Insulinresponsen på dens effekt er tofaset: den første fase - hurtig - svarer til frigivelsen af reserver af syntetiseret insulin (1. pulje), den anden - langsom - karakteriserer hastigheden af dens syntese (2. pulje). Signalet fra det cytoplasmatiske enzym - adenylatcyklase - transmitteres til cAMP-systemet, hvorved calcium mobiliseres fra mitokondrierne, som deltager i frigivelsen af insulin. Ud over glukose har aminosyrer (arginin, leucin), glukagon, gastrin, sekretin, pancreozymin, gastrisk hæmmende polypeptid, neurotensin, bombesin, sulfanilamidlægemidler, beta-adrenerge stimulanter, glukokortikoider, STH, ACTH en stimulerende effekt på frigivelsen og sekretionen af insulin. Hypoglykæmi, somatostatin, nikotinsyre, diazoxid, alfa-adrenerg stimulering, phenytoin og phenothiaziner undertrykker sekretionen og frigivelsen af insulin.

Insulin i blodet er frit (immunoreaktivt insulin, IRI) og bundet til plasmaproteiner. Insulinnedbrydning sker i leveren (op til 80%), nyrerne og fedtvævet under påvirkning af glutathiontransferase og glutathionreduktase (i leveren), insulinase (i nyrerne) og proteolytiske enzymer (i fedtvævet). Proinsulin og C-peptid nedbrydes også i leveren, men meget langsommere.

Insulin har flere virkninger på insulinafhængigt væv (lever, muskler, fedtvæv). Det har ingen direkte virkning på nyre- og nervevæv, linsen og erytrocytter. Insulin er et anabolsk hormon, der forstærker syntesen af kulhydrater, proteiner, nukleinsyrer og fedt. Dets effekt på kulhydratmetabolismen udtrykkes i øget glukosetransport ind i celler i insulinafhængigt væv, stimulering af glykogensyntese i leveren og undertrykkelse af glukoneogenese og glykogenolyse, hvilket forårsager et fald i blodsukkerniveauet. Insulins effekt på proteinmetabolismen udtrykkes i stimulering af aminosyretransport gennem cellernes cytoplasmatiske membran, proteinsyntese og hæmning af dets nedbrydning. Dets deltagelse i fedtmetabolismen er karakteriseret ved inklusion af fedtsyrer i triglycerider i fedtvæv, stimulering af lipidsyntese og undertrykkelse af lipolyse.

Insulins biologiske effekt skyldes dets evne til at binde sig til specifikke receptorer i cellemembranen. Efter binding til dem transmitteres signalet via et enzym indbygget i cellemembranen - adenylatcyklase - til cAMP-systemet, som med deltagelse af calcium og magnesium regulerer proteinsyntese og glukoseudnyttelse.

Den basale insulinkoncentration, bestemt radioimmunologisk, er 15-20 μU/ml hos raske individer. Efter en oral glukoseindtagelse (100 g) stiger niveauet 5-10 gange i forhold til det oprindelige niveau efter 1 time. Insulinsekretionshastigheden på tom mave er 0,5-1 U/t, og efter et måltid stiger den til 2,5-5 U/t. Insulinsekretionen øges ved parasympatisk stimulering og mindskes ved sympatisk stimulering.

Glucagon er et enkeltkædet polypeptid med en molekylvægt på 3485 dalton. Det består af 29 aminosyrerester. Det nedbrydes i kroppen af proteolytiske enzymer. Glucagonsekretion reguleres af glukose, aminosyrer, gastrointestinale hormoner og det sympatiske nervesystem. Det forstærkes af hypoglykæmi, arginin, gastrointestinale hormoner, især pancreozymin, faktorer, der stimulerer det sympatiske nervesystem (fysisk aktivitet osv.), og et fald i blodniveauet af frie fedtsyrer.

Glucagonproduktionen hæmmes af somatostatin, hyperglykæmi og forhøjede niveauer af frie fedtsyrer i blodet. Glucagonindholdet i blodet stiger ved dekompenseret diabetes mellitus og glukagonom. Halveringstiden for glukagon er 10 minutter. Det inaktiveres primært i lever og nyrer ved at spaltes i inaktive fragmenter under påvirkning af enzymer som carboxypeptidase, trypsin, chymotrypsin osv.

Den primære virkningsmekanisme for glukagon er karakteriseret ved en stigning i leverens glukoseproduktion ved at stimulere dens nedbrydning og aktivere glukoneogenese. Glukagon binder sig til hepatocytmembranreceptorer og aktiverer enzymet adenylatcyklase, hvilket stimulerer dannelsen af cAMP. Dette fører til akkumulering af den aktive form af phosphorylase, som deltager i glukoneogeneseprocessen. Derudover undertrykkes dannelsen af vigtige glykolytiske enzymer, og frigivelsen af enzymer involveret i glukoneogeneseprocessen stimuleres. Et andet glukagonafhængigt væv er fedtvæv. Ved at binde sig til adipocytreceptorer fremmer glukagon hydrolysen af triglycerider med dannelsen af glycerol og frie fedtsyrer. Denne effekt opnås ved at stimulere cAMP og aktivere hormonfølsom lipase. Øget lipolyse ledsages af en stigning i frie fedtsyrer i blodet, deres optagelse i leveren og dannelsen af ketosyrer. Glukagon stimulerer glykogenolyse i hjertemusklen, hvilket øger hjertets minutvolumen, udvider arteriolerne og reducerer den samlede perifere modstand, reducerer blodpladeaggregering, sekretion af gastrin, pancreazymin og pankreatiske enzymer. Dannelsen af insulin, somatotropisk hormon, calcitonin, katekolaminer og udskillelsen af væske og elektrolytter i urinen stiger under påvirkning af glukagon. Dets basale niveau i blodplasma er 50-70 pg/ml. Efter indtagelse af proteinrige fødevarer, under faste, ved kronisk leversygdom, kronisk nyresvigt og glukagonom stiger glukagonindholdet.

Somatostatin er et tetradecapeptid med en molekylvægt på 1600 dalton, bestående af 13 aminosyrerester med én disulfidbro. Somatostatin blev først opdaget i den forreste hypothalamus og derefter i nerveender, synaptiske vesikler, bugspytkirtel, mave-tarmkanalen, skjoldbruskkirtlen og nethinden. Den største mængde af hormonet dannes i den forreste hypothalamus og D-celler i bugspytkirtlen. Somatostatins biologiske rolle er at undertrykke sekretionen af somatotropisk hormon, ACTH, TSH, gastrin, glukagon, insulin, renin, sekretin, vasoaktivt gastrisk peptid (VGP), mavesaft, bugspytkirtelenzymer og elektrolytter. Det reducerer xyloseabsorption, galdeblærens kontraktilitet, blodgennemstrømning i indre organer (med 30-40%), tarmperistaltik og reducerer også frigivelsen af acetylcholin fra nerveender og nervernes elektriske excitabilitet. Halveringstiden for parenteralt administreret somatostatin er 1-2 minutter, hvilket gør det muligt at betragte det som et hormon og en neurotransmitter. Mange af somatostatins virkninger medieres gennem dets påvirkning af de ovennævnte organer og væv. Virkningsmekanismen på celleniveau er stadig uklar. Somatostatinindholdet i blodplasmaet hos raske individer er 10-25 pg/l og stiger hos patienter med type I-diabetes mellitus, akromegali og D-celletumor i bugspytkirtlen (somatostatinom).

Insulins, glukagons og somatostatins rolle i homeostase. Insulin og glukagon spiller en hovedrolle i kroppens energibalance og opretholder den på et vist niveau i forskellige tilstande i kroppen. Under faste falder insulinniveauet i blodet, og glukagon stiger, især på 3.-5. fastedag (ca. 3-5 gange). Øget glukagonsekretion forårsager øget proteinnedbrydning i musklerne og øger glukoneogeneseprocessen, som hjælper med at genopfylde glykogenreserverne i leveren. Således opretholdes et konstant niveau af glukose i blodet, som er nødvendigt for hjernens, erytrocytternes og nyremarvens funktion, ved at forbedre glukoneogenesen, glykogenolysen, undertrykke glukoseudnyttelsen i andre væv under påvirkning af øget glukagonsekretion og reducere glukoseforbruget i insulinafhængige væv som følge af nedsat insulinproduktion. I løbet af dagen absorberer hjernevævet fra 100 til 150 g glukose. Hyperproduktion af glukagon stimulerer lipolyse, hvilket øger niveauet af frie fedtsyrer i blodet, som bruges af hjertet og andre muskler, lever og nyrer som energimateriale. Under længerevarende faste bliver ketosyrer dannet i leveren også en energikilde. Under naturlig faste (natten over) eller under lange pauser i fødeindtaget (6-12 timer) opretholdes energibehovet i kroppens insulinafhængige væv af fedtsyrer dannet under lipolyse.

Efter at have spist (kulhydrater) observeres en hurtig stigning i insulinniveauet og et fald i glukagonniveauet i blodet. Førstnævnte forårsager en acceleration af glykogensyntesen og udnyttelsen af glukose i insulinafhængigt væv. Proteinrige fødevarer (for eksempel 200 g kød) stimulerer en kraftig stigning i koncentrationen af glukagon i blodet (med 50-100%) og en ubetydelig stigning i insulin, hvilket bidrager til øget glukoneogenese og en stigning i glukoseproduktionen i leveren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]