^

Sundhed

A
A
A

Neurofibromatose: årsager, symptomer, diagnose, behandling

 
, Medicinsk redaktør
Sidst revideret: 05.07.2025
 
Fact-checked
х

Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.

Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.

Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.

Neurofibromatose (Recklinghausens sygdom) er en arvelig sygdom, der er karakteriseret ved misdannelser i ekto- og mesodermale strukturer, primært huden, nervesystemet og skeletsystemet, med en øget risiko for udvikling af ondartede tumorer.

Neurofibromatose er en relativt almindelig, meget penetrerende, autosomalt dominant arvelig sygdom med variabel ekspressivitet, der tilhører gruppen af phakomatoser. Der er påvist en høj frekvens (næsten halvdelen af tilfældene) af nye mutationer. Ifølge VM Riccardis klassificering (I982) skelnes der mellem syv typer af sygdommen. Den mest almindelige (85% af alle tilfælde) er type I (syn.: klassisk neurofibromatose, perifer neurofibromatose, Recklinghausens sygdom), hvis genlocus er 17q 11.2. Genetisk uafhængighed af type II (central neurofibromatose, bilateralt akustisk neurom) er også påvist, genlocus er 22qll-13.1.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsager og patogenese af neurofibromatose

Recklinghausens sygdom er en autosomal dominant lidelse, genlocus er 17q 11.2. Sygdommen er forårsaget af en spontan mutation af genet. Fraværet af neurofibromatose som følge af en genmutation kan bidrage til starten af tumorprocessen. De fleste tilfælde er resultatet af nye mutationer, hovedsageligt af faderlig oprindelse.

trusted-source[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi af neurofibromatose

Neurofibromer er placeret i dermis og den øvre del af det subkutane væv, har ikke en kapsel, består af spindelformede og afrundede celler. De fleste tumorer har mange vævsbasofiler. Stroma udgør en betydelig del af tumoren. Den er repræsenteret af løst arrangerede kollagenfibre, hvis bundter er flettet sammen, går i forskellige retninger, er blegt farvet med eosin, samt tyndvæggede kar. Vævsbasofiler og makrofager er placeret perivaskulært. Immunomorfologiske undersøgelser har vist, at kollagen type I og III dominerer i stroma. Tilstedeværelsen af en stor mængde kollagen type III indikerer tumorens umodenhed. En positiv reaktion på S-100-proteinet, en markør for neurogene celler, indikerer neoplasmens neurogene oprindelse. Nogle gange observeres mukoid dystrofi af stroma i individuelle områder eller i hele tumoren, afsløret som metakromasi, når den farves med toluidinblåt. Histologiske varianter af neurofibrom er beskrevet: myxoid. indeholdende meget mucin i stroma; plexiform, bestående af talrige uregelmæssigt formede nervebundter indlejret i en matrix indeholdende variable mængder spindelceller, bølgede kollagenfibre, mucin og vævsbasofiler; indeholdende strukturer, der ligner taktile blodlegemer; pigmenteret (eller melanocytisk); ligner fremspringende dermatofibrosarkom.

Elektronmikroskopisk undersøgelse viste, at de runde celler har en lignende struktur som neurolemmocytter, den fine struktur af spindelformede celler svarer til perineurale fibroblaster. Neurolemmocytternes cytoplasma indeholder axoner, en kontinuerlig basalmembran på 50-70 nm i bredden omgiver cellerne. Perineurale fibroblaster har en aflang form, tynde bipolære processer, og langs cellemembranen er der pinocytotiske vesikler omgivet af en diskontinuerlig, undertiden flerlags basalmembran. Basalmembranen, der omgiver cellerne, indeholder kollagen af typerne IV og V og laminin. Begge celletyper, der udgør tumoren, er i stand til at syntetisere prokollagen. Nogle forfattere bemærker overvægten af visse cellulære elementer i neurofibromer. Tumorer, der udelukkende består af neurolemmocytter eller kun af perineurale fibroblast-lignende celler, er blevet beskrevet.

Histologisk undersøgelse af huden fra området med "café au lait"-pletter afslører en stor mængde melanin i de basale og suprabasale torntærte epitelceller. Pigmentgranuler findes både i melanocytter og i epitelceller. Kæmpegranuler (makromelanosomer) med sfærisk eller ellipsoid form, der ikke kun er placeret i basallaget, men også højere op til stratum corneum, er karakteristiske for neurofibromatose. Elektronmikroskopisk undersøgelse af disse elementer viste, at melanocytter adskiller sig lidt i struktur fra lignende normale celler. De indeholder tre typer melanosomer: små melanosomer med normal struktur (de dominerer); større granulære melanosomer med moderat elektrontæthed med et komprimeret center og makromelanosomer - kæmpepigmentgranuler. Makromelanosomer er normalt placeret nær kernen og består af en elektrontæt matrix, elektrontætte membranbelagte runde legemer med en diameter på 40-50 nm med mindre tætte granuler indeni og små granuler med medium elektrontæthed. I henhold til antallet og fordelingen af disse komponenter skelnes der mellem tre typer makromelanosomer, som tilsyneladende repræsenterer forskellige stadier af deres udvikling.

I området med pseudoatrofiske pletter blev der fundet et fald i antallet af kollagenfibre i dermis og perivaskulære celleklynger, som er neurolemmocyt-lignende celler, der omgiver talrige myeliniserede og umyeliniserede nervefibre.

Histologisk undersøgelse af pigmentpletterne på håndfladerne afslørede begrænset akantose med forlængelse af epidermale udvækster, øget melaninindhold i epidermis uden en stigning i antallet af melanocytter. I den underliggende dermis fandtes små klynger af spindelformede celler og bølgede kollagenfibre, der lignede miniature-neurofibromer.

Schwannomer (neurolemmomer) er indkapslede tumorer, der består af aflange spindelformede celler (Schwann-celler) og en fibrillær eosinofil ekstracellulær matrix.

Områder med ophobning af parallelle rækker af celler kaldes Antoni A-zoner. Parallelle rækker af celler adskilt fra hinanden af et acellulært rum danner karakteristiske Verokey-legemer. Områder med ødematøst mucinøst stroma kaldes Antoni B-zoner.

Histogenese af neurofibromatose

Mange spørgsmål vedrørende histogenese er kontroversielle, og årsagerne til sygdommens kliniske polymorfi er uklare. Begrebet neurokristopati, foreslået af RP Bolande (1974), giver os mulighed for at forklare polymorfien af kliniske manifestationer ved en krænkelse af udviklingen af neuralkammen, migration, vækst og differentiering af dens celler. Celler, der stammer fra neuralkammen, er lokaliseret i forskellige organer og systemer, og deres dysfunktion i ét organ kan føre til samtidig dysfunktion i andre væv.

Immunhistokemiske undersøgelser har vist, at neurofibromceller er af neurogen oprindelse. Perineurale fibroblaster kan differentiere sig fra mesodermale elementer eller fra primitivt neuroektodermalt mesenkym. Ved hjælp af vævskultur er det blevet vist, at perineurale fibroblaster prolifererer under påvirkning af fibroblaststimulerende faktor, men fraværet af dens stimulerende effekt på fibroblastkulturen hos raske individer indikerer, at tumorfibroblaster adskiller sig signifikant fra normale fibroblaster. H. Nakagawa et al. (1984) mener, at makromelanosomer dannes i processen med nedbrydning af komplekser af almindelige melanosomer, der fusionerer med hinanden og med lysosomer og danner autofagosomer. Til støtte for dette synspunkt gives data om tilstedeværelsen af sur fosfatase i makromelanosomer, hvilket er karakteristisk for lysosomer, samt påvisning af makromelanosomer i andre celler (epitheliocytter, intraepidermale makrofager).

Histopatologi af neurofibromatose

Neurofibromer er karakteriseret ved proliferation af spindelformede celler med bølgede kerner, fibrøse fibre, tyndvæggede kar, rester af nervebundter, vævsbasofiler og i pigmentpletter - kæmpepigmentgranuler (makromelanosomer) og DOPA-positive melanocytter. I neurofibromers aktive vækststadium ses en stigning i mængden af sure mukopolysaccharider.

Symptomer på neurofibromatose

Sygdommen begynder normalt i barndommen. Det kliniske billede er karakteriseret ved forekomsten af pigmentpletter og neurofibromer. Det tidligste tegn er flere, ovale, små pigmentpletter med en glat overflade af en gulligbrun farve (farven af "kaffe med mælk"). Pletterne er hovedsageligt placeret på kroppen, i armhulerne og i lyskefolderne. Med alderen øges størrelsen og antallet af pletter. Det andet karakteristiske symptom er neurofibromer (kutane og/eller subkutane) i form af smertefri broklignende fremspring på op til flere centimeter i diameter. Ved palpering af tumorlignende formationer falder fingeren som om den falder ned i et hulrum (symptomet på at "falde ned i et hulrum" eller fænomenet "klokke"). De har farven af normal hud, lyserød-blålig eller brunlig, blød konsistens eller, sjældent, tæt. Neurofibromer er hovedsageligt placeret på kroppen, men kan findes på ethvert område. Nogle gange er der diffus neurofibromatose med overdreven proliferation af bindevæv, hud og subkutant væv med dannelse af kæmpetumorer (kæmpeneurofibromer). Plexiforme neurofibromer optræder ofte langs nervestammer (kranienerver, nerver i nakken og lemmerne). De omdannes oftest til neurofibrosarkomer (maligne schwannomer). I området med neurofibromer kan der være forstyrrelser af forskellige typer følsomhed. Subjektivt mærkes smerte, paræstesi og kløe. For at stille en diagnose er det i øjeblikket nødvendigt at tage hensyn til tilstedeværelsen af to eller flere af følgende symptomer:

  • seks eller flere café-au-lait-pletter større end 5 mm i diameter hos præpubertale børn og større end 15 mm hos postpubertale børn;
  • to eller flere neurofibromer af enhver type eller ét plexiformt neurofibrom;
  • små pigmentpletter, der ligner fregner, i armhulerne og lyskefolderne;
  • gliom i synsnerven;
  • to eller flere Lith-knuder;
  • dysplasi af kraniets sphenoidbens vinge eller udtynding af det kortikale lag af rørformede knogler med eller uden pseudoartrose;
  • neurofibromatose hos førstegradsslægtninge.

Flere tumorlignende formationer kan observeres i mundhulen, i området omkring rygsøjlens rødder og inde i kraniet, hvilket manifesterer sig ved tilsvarende symptomer. Sygdommen er ofte kombineret med patologier i bevægeapparatet, nervesystemet, det endokrine system og det kardiovaskulære system.

De vigtigste hudsymptomer på neurofibromatose type I er pigmentpletter og neurofibromer. Det tidligste symptom er store gulbrune pigmentpletter ("café au lait"), enten medfødte eller optræder kort efter fødslen. Små pigmentpletter, der ligner fregner, er hovedsageligt placeret i armhulerne og lyskefolderne. Neurofibromer (kutane og/eller subkutane), normalt multiple, optræder normalt i det andet årti af livet. De har farven af normal hud, lyserød-blålig eller brunlig. Over dybt beliggende tumorer er en hernieret fremspring karakteristisk, hvis palpation gør, at fingeren falder ned i et tomrum. Plexiforme neurofibromer, som er diffuse tumorlignende vækster langs nervestammernes forløb, er normalt medfødte. De kan være placeret både overfladisk - langs kranienerverne, nerverne i nakken og lemmerne, og dybt i mediastinum, retroperitonealt rum, paraspinal. Overfladiske plexiforme neurofibromer kan have udseende af sacculære hængende, massive lobulære tumorer, ofte hyperpigmenterede. I deres dybder palperes fortykkede, snoede nervestammer (elephanthiasis neurofibromatosa). Tilstedeværelsen af et dybt plexiformt neurofibrom kan indikeres af store, behårede pigmenterede pletter, især dem, der krydser kroppens midterlinje. Plexiforme neurofibromer er oftest udsatte for malignitet med udviklingen af neurofibrosarkom. Andre hudmanifestationer, der undertiden observeres, er blåblå og pseudoatrofiske pletter, melanotiske pletter på håndflader og fodsåler, neurinomer. Hos børn ledsager forekomsten af juvenile xanthogranulomer ofte udviklingen af myelocytisk leukæmi.

Patologiske forandringer kan observeres i næsten alle organer og systemer, oftest i synsorganerne, nervesystemet, skeletsystemet og det endokrine system.

Diagnosen neurofibromatose type I kræver to eller flere af følgende karakteristika (WHO, 1992): seks eller flere café-au-lait-pletter større end 5 mm i diameter hos præpubertale børn og/eller 15 mm hos postpubertale børn; to eller flere neurofibromer af enhver type eller et plexiformt neurofibrom; tilstedeværelsen af små pigmenterede pletter, der ligner fregner, i aksillære og inguinale folder; optisk gliom; to eller flere Lisch-knuder; sphenoid wing dysplasi eller kortikal udtynding af rørformede knogler med eller uden pseudoartrose; tilstedeværelsen af neurofibromatose type I hos førstegradsslægtninge i henhold til de samme kriterier.

Baseret på forholdet mellem de vigtigste hudmanifestationer identificerede vi 4 kliniske former for neurofibromatose type I: med tilstedeværelsen af overvejende neurofibromer; store pigmentpletter; generaliserede småplettede; blandede.

Udviklingen af neurofibromatose type II (central) er forbundet med fraværet af genets primære produkt - schwannom (merlin), som formodentlig hæmmer tumorvækst på cellemembranniveau. Hudmanifestationer kan være minimale: pigmentpletter forekommer hos cirka 42% af patienterne, neurofibromer - hos 19%. Mere typisk er smertefulde, tætte og mobile subkutane tumorer - neurinomer (schwannomer). Bilateral neurinom (schwannom) i hørenerven udvikler sig i næsten alle tilfælde og forårsager høretab, normalt i alderen 20-30 år. Diagnosen neurofibromatose type II kan stilles ved tilstedeværelse af et af følgende kriterier: radiologisk bekræftet bilateral akustisk neurinom; bilateral akustisk neurinom hos en førstegradsslægtning og tilstedeværelsen af et af følgende tegn hos probanden:

  • ensidigt akustisk neurom;
  • plexiform neurofibrom eller to andre tumorer: meningiomer, gliomer, neurofibromer, uanset deres placering;
  • enhver intrakraniel eller spinal tumor.

Type III, eller blandet (central-perifer), neurofibromatose er karakteriseret ved tumorer i centralnervesystemet, der udvikler sig i alderen 20-30 år og som regel progredierer hurtigt. Tilstedeværelsen af neurofibromer i håndfladerne betragtes som et diagnostisk kriterium, der gør det muligt at differentiere sygdommen fra type II central neurofibromatose, men ifølge vores data forekommer neurofibromer på håndflader og fodsåler hos 24% af patienter med neurofibromatose type 1.

Type IV (variant) neurofibromatose adskiller sig fra type II central neurofibromatose ved flere kutane neurofibromer, en større risiko for at udvikle synsnervegliom, neurolemmaer og meningiomer.

Neurofibromatose type V - segmental neurofibromatose, er karakteriseret ved ensidige læsioner (neurofibromer og/eller pigmentpletter) i ethvert hudsegment eller en del deraf. Det kliniske billede kan ligne hemihypertrofi.

Type VI neurofibromatose er karakteriseret ved fravær af neurofibromer;
kun pigmentpletter findes.

Neurofibromatose type VII er en sent debuterende variant af sygdommen, der er karakteriseret ved forekomsten af neurofibromer efter 20-årsalderen.

Den intestinale form af neurofibromatose er karakteriseret ved udvikling af intestinale tumorer hos voksne; symptomer, der er karakteristiske for klassisk type I, observeres sjældent.

Pigmenterede pletter kan være en del af Leschkes syndrom. Neurofibromatose kan være forbundet med Noonan syndrom, fæokromocytom og duodenal carcinoid.

Hvad skal man undersøge?

Behandling af neurofibromatose

Store neurofibromer kan fjernes kirurgisk.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.