Neurofibromatosis: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Neurofibromatosis (Recklinghausen sygdom) - en arvelige sygdom kendetegnet misdannelse ecto- og mesodermale strukturer, hovedsagelig hud, nervøse og knogle systemer med øget risiko for maligne tumorer.

Neurofibromatosis er en relativt hyppig, stærkt tilbageholdende, arvelig autosomal dominant med variabel ekspressivitet, en sygdom, der tilhører gruppen af phakomatoser. En højfrekvens (næsten halvdelen af tilfældene) af nye mutationer er bevist. Ifølge klassificeringen af VM Riccardi (I982) skelnes der syv typer af sygdomme. Den mest almindelige (85% af alle tilfælde) er type I (syn: klassisk neurofibromatose, perifer neurofibromatose, Recklinghausen's sygdom), gen-locus er 17q 11,2. Genetisk uafhængighed af type II (central neurofibromatosis, bilateralt neurinom af de auditive nerver) og locus af genet - 22qll-13.1 er også bevist.

[1], [2], [3], [4]

Årsager og patogenese af neurofibromatose

Recklinghausen's sygdom er en autosomal dominerende sygdom, gen-locus er 17q 11,2. Sygdommen er forårsaget af spontan mutation af genet. Fraværet af neurofibromatose som et resultat af genmutation kan bidrage til starten af tumorprocessen. De fleste tilfælde er resultatet af nye mutationer, der hovedsagelig skyldes fædreoprindelse.

[5], [6], [7]

Patomorfologi af neurofibromatose

Neurofibromer er placeret i dermis og øvre del af det subkutane væv, har ikke en kapsel, består af spindelformede og afrundede celler. De fleste tumorer har mange vævsbasofiler. Stroma udgør en væsentlig del af tumoren. Den er repræsenteret af løst anbragte collagenfibre, hvis bundter er sammenflettet, går i forskellige retninger, er blegede med eosin og også med tynde vægge. Perivaskulært lokaliserede vævsbasofiler og makrofager. Immunomorfologiske undersøgelser har vist, at stroma domineres af kollagen typerne I og III. Tilstedeværelsen af en stor mængde af type III-kollagen vidner for tumorens umodenhed. En positiv reaktion på proteinet S-100, en markør for neurogene celler, indikerer tumorens neurogene oprindelse. Sommetider er mukoid dystrofi af stroma noteret på nogle områder eller i hele tumoren, afsløret i form af metakromasi, når de farves med toluidinblåt. Histologiske varianter af neurofibroma er beskrevet: myxoid. Indeholdende en masse mucin i stroma; plexiform, der består af talrige neurale bundt af uregelmæssig konfiguration. Indesluttet i en matrix indeholdende forskellige mængder af spindelformede celler, bølgede bølgete fibre, muciner og vævsbasofiler; en struktur som ligner taktile kroppe; pigmenteret (eller melanocytisk); påminde bultende dermatofibrosarcoma.

Ved elektronmikroskopisk undersøgelse blev det konstateret, at afrundede celler er ens i struktur til neurolematocytter, den fine struktur af spindelformede celler svarer til den for perineurale fibroblaster. I cytoplasma af neurolemocytter er axoner til stede, omgiver en kontinuerlig basal membran 50-70 nm i bredden cellerne. Perineurale fibroblaster har en langstrakt form, tynde bipolære processer, i løbet af cellemembranen er der pinocytotiske vesikler omgivet af en diskontinuerlig, undertiden flerlags basalmembran. Den basale membran, der omgiver cellerne, indeholder kollagen IV og V typer og laminin. Begge typer celler, der udgør tumoren, er i stand til at syntetisere procollagen. Nogle forfattere noterer sig i neurofibromer overvejelsen af visse celleelementer. Tumorer, der udelukkende består af neurolematocytter eller kun fra celler af den perineurale fibroblasttype, er beskrevet.

Histologisk undersøgelse af hudområde pletter af farve "kaffe med mælk" i de basale epitelceller og nadbazalnyh spiny afslører en stor mængde af melanin. Pigmentgranuler placeret i melanotsigah og i epitelceller, er karakteristiske for neurofibromatosis gigantiske pellets (makromelanosomy) med sfærisk eller ellipsoid form, som er placeret ikke kun i det basale lag, men over, indtil stratum corneum. En elektronmikroskopisk undersøgelse af disse elementer viste, at melanocytter varierer lidt i struktur fra de normale celler. Der er tre typer af melanosomer i dem: små melanosomer af den sædvanlige struktur (de dominerer); større granulær elektrondensitet med mediumtæthed med fortyndet centrum og makromelanosomer - gigantiske pigmentgranulater. Makromelanosomy normalt placeret nær kernen består af elektron-tætte matrix, elektrontætte tætte membran-dækket runde celler med diametre på 40-50 nm, mindre tætte granuler og fine granuler i det gennemsnitlige elektrondensitet. I forhold til antallet og fordelingen af disse komponenter er tre typer macromelanosomes som tilsyneladende erstatte en anden fase af udviklingen.

I psevdoatroficheskih pletter detekteret reduktion i antallet af kollagenfibre i dermis og perivaskulære celleklumper som repræsenterer celletyper neyrolemmotsitov omgivende talrige myelinerede og myelinerede nervefibre.

Histologisk undersøgelse af pigmentpletter på palmerne afslørede begrænset acanthosis med forlængelse af epidermale udvækst, en forøgelse af melaninindholdet i epidermis uden at øge mængden af melanocytter. I den underliggende dermis ligner små akkumuleringer af spindelformede celler og korrugerede kollagenfibre miniature neurofibromer.

Schwannomas (neirolemmoma) er indkapslede tumorer bestående af langstrakte spindelformede celler (Schwann-celler) og fibrillar eosinofil intercellulær matrix.

Plot af akkumulering af parallelle rækker af celler hedder Anthony A. De parallelle rækker af celler, der er adskilt fra hinanden af et cellefrit rum, danner Verokeys karakteristiske krop. Områderne af den edematøse mucinøse stroma kaldes zonen af Anthony V.

Histogenese af neurofibromatose

Mange problemer med histogenese er kontroversielle, årsagerne til den kliniske polymorfisme af sygdommen er uklare. Neyrokristopatii koncept foreslåede RP Bolande (I974), kan forklare polymorfien af kliniske manifestationer af overtrædelse af neural crest udvikling, migration, vækst og differentiering af dens celler. Celler, der stammer fra neurale crest, er lokaliseret i forskellige organer og systemer, og forstyrrelser i deres funktion i et organ kan føre til samtidig forstyrrelse i andre væv.

Immunohistokemiske undersøgelser har vist, at neurofibromaceller har en neurogen oprindelse. Perineurale fibroblaster kan differentiere fra mesodermale elementer eller fra et primitivt neuroektodermalt mesenchym. Med hjælp fra vævskultur det viste, at proliferation af perineurale fibroblaster påvirkes fibroblaststimuliruyuschego faktor, men fraværet af dens stimulerende virkning på fibroblast kultur af raske individer indikerer, at fibroblaster tumorer adskiller sig væsentligt fra normale fibroblaster. N. Nakagawa et al. (1984) antyder, at makromelanosomy dannet under henfald konventionelle melanosomerne komplekser, fusionere med hinanden og med lysosomer dannende autophagosomes. Til støtte for dette synspunkt viser tilstedeværelsen af syrephosphatase makromelanosomah karakteristisk for lysosomer og påvisningsmetoder macromelanosomes i andre celler (epitelceller, makrofager intraepidermal).

Histopatologi af neurofibromatose

I neurofibrom bestemt proliferation af spindel celler med kerner bølget form, fibrøs fiber, tyndvæggede fartøjer, nerve bundter rester, væv basofiler i pigmenterede pletter - giant pigmentgranuler (makromelanosomy) og DOPA-positive melanocytter. I fase med aktiv vækst af neurofibrom er der en stigning i antallet af sure mucopolysaccharider.

Symptomer på neurofibromatose

Sygdommen begynder primært i barndommen. Det kliniske billede er karakteriseret ved udseendet af pigmentpletter og neurofibroma. Det tidligste tegn er flere, ovale, små pigmenterede pletter med en glat overflade af gulbrun farve (farven på "kaffe med mælk"). Spots er hovedsageligt placeret på bagagerummet, i armhulerne og i indvoldene. Med alderen øges størrelsen og antallet af pletter. Det andet karakteristiske symptom er neurofibromer (kutan og / eller subkutan) i form af smerteløse herniale fremspring op til nogle få centimeter i diameter. Ved palpation af tumorformationer falder fingeren som et hulrum (et symptom på "falder i hulrummet" eller fænomenet "knap fra klokken"). De har farven på normal hud, pink-blålig eller brunlig, blød konsistens eller sjældent tæt. Neurofibromer er placeret hovedsageligt på kroppen, men kan findes i alle områder. Af og til diffunderer neurofibromatose med overdreven overvækst af bindevæv i huden og subkutant væv med dannelsen af gigantiske tumorer (gigantiske neurofibromer). Plexiform neurofibromer forekommer ofte langs nerverstammerne (kraniale nerver, nerver i nakke og ekstremiteter). De er oftest omdannet til neurofibrosarcomer (maligne schwannomer). I neurofibreområdet kan der forekomme forstyrrelser af forskellige typer følsomhed. Subjektivt, smerte, paræstesi, kløe mærkes. På nuværende tidspunkt skal der tages hensyn til tilstedeværelsen af to eller flere af følgende symptomer ved formuleringen af en lyagnose:

• seks eller flere pletter af farve "kaffe med mælk" mere end 5 mm i diameter i forpulveret og mere end 15 mm efter pubertalens alder;
• to eller flere neurofibromer af en hvilken som helst type eller en plexiform neurofibroma;
• små pigmenteringspletter, der minder om fregner, i de aksillære og inguinale folder;
• glioma af den optiske nerve;
• to eller flere kuld
• dysplasi af vingen af sphenoidbenet på kraniet eller udtyndingen af det kortikale lag af rørformede knogler med eller uden pseudoarthrose;
• neurofibromatose hos slægtninge af den første grad af slægtskab.

Flere tumorlignende formationer kan noteres i mundhulen, i spinalrøddernes område, inde i kraniet, som manifesteres af den tilsvarende symptomatologi. Sygdommen kombineres ofte med patologier i muskuloskeletalsystemet, nervøse, endokrine og kardiovaskulære systemer.

De vigtigste hud symptomer på type I neurofibromatosis er pigmenterede pletter og neurofibromer. Det tidligste symptom er medfødt eller vises umiddelbart efter fødslen store pigmentpletter af en gulbrun farve ("kaffe med mælk"). Små pigmenterede pletter, der minder om fregner, er hovedsageligt placeret i armhulerne og indvollene. Neurofibromer (hud og / eller subkutan), som regel flere, forekommer normalt i andet årti af livet. De har farven på normal hud, pink-blålig eller brunlig. Over dybt beliggende tumorer er karakteriseret ved tilstedeværelsen af et hernialt fremspring, med palpation, hvoraf fingeren falder som et hulrum. Plexiforme neurofibromer, som er diffus tumorlignende proliferation langs nerverstammerne, er sædvanligvis medfødte. De kan placeres som overfladisk - langs kraniale nerver, nerver i nakke og ekstremiteter og dybt i mediastinum, retroperitoneal rum, paraspinalt. Overfladiske plexiforme neurofibromer kan fremstå som saccularly hængende, massive lobulære tumorer, ofte hyperpigmenterede. I dybden af deres palperede fortykkede sinuøse nervebukser (elefanthiasis neurofibromatosa). For tilstedeværelsen af dyb plexiform kan neurofibroma angive store hårdækkede pigmentpletter, der især skærer kroppens midterlinie. Plexiforme neurofibromer er oftest maligne med udviklingen af neurofibrosarcoma. Af andre hudfænomener, undertiden observeres der undertiden blålige og blålige og pseudoatrofe pletter, melanotiske pletter på palmer og såler, neurinomer. Hos børn ledsager udseendet af juvenile xanthogranuler ofte udviklingen af myelocytisk leukæmi.

Patologiske ændringer kan observeres i næsten alle organer og systemer, oftest i sygeorganerne, nervøse, knogle- og endokrine systemer.

Seks eller flere farve pletter "latte" diameter større end 5 mm i præpubertale og / eller 15 mm i den post-puberteten alder ;: to eller flere af de følgende træk (WHO, 1992) til indstilling af diagnosticering af neurofibromatose af type I brug to eller flere neurofibromer af en hvilken som helst type eller en plexiform neurofibroma; Tilstedeværelsen af små pigmenteringspletter, der minder om fregner, i de aksillære og inguinale folder; glioma af den optiske nerve; to eller flere Lisha noder; dysplasi af vingen af sphenoidbenet på kraniet eller udtyndingen af det kortikale lag af rørformede knogler med eller uden pseudoarthrose; Tilstedeværelse af de samme kriterier type I neurofibromatose hos slægtninge af den første grad af slægtskab.

Baseret på sammenhængen mellem de vigtigste hud manifestationer isolerede vi 4 kliniske former for type I neurofibromatose: med tilstedeværelse af overvejende neurofibroma; store pigmenterede pletter; generaliseret fin-plettet; blandet.

Udviklingen af type II neurofibromatose (central) er forbundet med fraværet af primærproduktet af schwannoma (merlin) genet, som formodentlig hæmmer tumorvækst på niveauet af cellemembraner. Hudpræstationer kan være minimal: pigmentpletter forekommer hos ca. 42% af patienterne, neurofibromer - i 19%. Mere smertefulde, tætte og mobile subkutane tumorer - neurinomer (schwannomer) er mere karakteristiske. Tvetydet neurinom (shvannoma) af den auditive nerve udvikler sig i næsten alle tilfælde og forårsager høretab, normalt i alderen 20-30 år. Diagnose af type II neurofibromatose kan laves, hvis et af følgende kriterier er til stede: et røntgen-bekræftet bilateralt neurinom af den auditive nerve; bilal neurinom af den auditive nerve fra en slægtning i den første grad af slægtskab og tilstedeværelsen af en proband af et af tegnene:

• unilateralt neurinom af den auditive nerve;
• plexiforme neurofibromer eller to andre tumorer: meningiomer, gliomer, neurofibromer uanset deres placering;
• enhver intrakraniel eller cerebrospinal tumor.

III eller blandet (central perifer) type neurofibromatose er karakteriseret ved tumorer i centralnervesystemet, der udvikler sig i en alder af 20-30 år og som regel hurtigt fremskridt. Tilgængelighed neurofibromer i håndfladerne betragtes som et diagnostisk kriterium for at skelne sygdommen fra centrale type II, dog så vidt vides, neurofibromer på håndflader og fodsåler er fundet i 24% af patienterne med neurofibromatosis type 1.

IV-type (variant) af neurofibromatose adskiller sig fra det centrale ved flere talrige dermale neurofibromer, en større risiko for at udvikle gliomer af optisk nerve, en neurolemm og meningiomer.

V-type neurofibromatose - segmental neurofibromatose, karakteriseret ved ensidig læsion (neurofibroma og / eller pigmentpletter) af ethvert kutant segment eller en del deraf. Det kliniske billede kan ligne hemihypertrofi.

VI-type neurofibromatose er karakteriseret ved fraværet af en neurofibre,
kun pigmentpletter detekteres.

VII-type neurofibromatose - en variant med sygdommens forsinkede indtræden, karakteriseret ved udseendet af en neurofibre efter 20 års alderen. 

Tarmformen af neurofibromatose manifesteres ved udviklingen af tarmtumorer hos voksne, og symptomerne karakteristiske for den klassiske type I ses sjældent.

Pigmenterede pletter kan være en integreret del af Leschke syndromet. Neurofibromatose kan kombineres med Noonan syndrom, feokromocytom og duodenal carcinoid.

Behandling af neurofibromatose

Store neurofibromer kan fjernes kirurgisk.