Mitokondrie sygdomme på grund af defekter i oxidativ phosphorylering

Mitokondrie sygdomme som følge af defekter i elektronisk transport og oxidativ phosphorylering

Befolkningsfrekvensen for denne gruppe af sygdomme er 1:10 000 levendefødte og sygdomme forårsaget af en mitokondriell DNA-defekt, ca. 1: 8000.

Årsager. Mitokondrie sygdomme forårsaget af defekter i elektronisk transport og oxidativ phosphorylering er kendetegnet ved genetisk heterogenitet, som skyldes dualiteten af genetisk kontrol (nukleært og mitokondrielt DNA) af elektrontransportprocesser. Langt de fleste betingelser forårsaget af nukleare mutationer i stamtavlen er arvet i en autosomal recessiv type med undtagelse af Menkes tri-hopidystrofi.

De sygdomme, der er forårsaget af mitokondriale DNA-mutationer , arves på moderlinjen (cytoplasmatisk arv). Dens sletninger sker som regel sporadisk i stamtavlen. Krænkelser intergenomic interaktion - nukleare-kodet mitokondriske mutationer og multipel depletion (fald i antallet af DNA-kopier) - kan have en autosomal dominant eller autosomal type arvelig transmission.

Patogenesen af denne gruppe af sygdomme vigtigste rolle tilhører genetisk forårsaget af mangel på enzymet komplekser af den respiratoriske kæde, oxidativ phosphorylering og mitokondriel defekte strukturelle proteiner, og lidelser i den transmembrane transport af specifikke proteiner. Som et resultat er der en overtrædelse af funktion af hele væv i åndedrætsorganerne, lider redoxprocesser i celler og i cytoplasma og mitokondrier akkumulerer oxiderede produkter og udvikle mælkesyreacidose.

Symptomer. Et karakteristisk træk ved sygdomme associeret med defekt respiratorisk-kæde og oxidativ phosphorylering - for deres progressive og bred aldersgruppe manifestation af kliniske symptomer - fra nyfødte periode til voksenalderen. I den neonatale periode eller i de første 3 måneder af livet udvikle medfødt mælkesyreacidose, Pearsons syndrom, en dødelig og godartet infantile myopati, trihopolidistrofiya Menkes, 1-2-årige liv - sygdom Leia og Alpers sygdom. Efter 3 år og senere - Kearns-Sayre syndrom, Melas, MERRF, Lebers optisk neuropati, progressiv ekstern oftalmoplegi, mitokondrie myopati, encephalopati etc. Mioneyrogastrointestinalnaya.

På forkant af følgende symptomer forekommer i den udfoldede stadium sygdommen: respiratoriske og neyrodistress syndrom, psykomotorisk retardering, kramper, ataksi, oftalmoplegi, nedsat arbejdskapacitet, myopatiske syndrom. Desuden ofte forbundet med fortegnene andre organer og systemer: kardiovaskulære (kardiomyopati, hjerteledning), endokrine (diabetes og diabetes insipidus, thyroid dysfunktion, hypoparathyroidisme), øjet og øret (opticusatrofi, retinitis pigmentosa, katarakt, høretab), nyre (rørformet disorder), hepatisk (forøgelse størrelse). Patienter overholder ofte en krænkelse af fysisk og seksuel udvikling.

I en laboratorieundersøgelse, udviser symptomer, der er karakteristiske for mitokondriesygdomme - metabolisk acidose, øgede blodniveauer af mælke- og pyrodrue- syre, ketonemia, ofte påviselige efter kulhydrat lastning, reducere de samlede carnitin, øget udskillelse af organiske syrer (mælkesyre, dicarboxylsyrer, 3-methylglutaconsyre, tricarboxylsyrer fra Krebs-cyklen osv.). Nogle gange er der en stigning i ammoniak i blodet og hypoglykæmi. I leukocytter eller fibroblaster bestemmes et fald i aktiviteten af enzymkomplekser i respirationskæden.

I biopsiprover af muskelvæv afslører lysmikroskopi et karakteristisk fænomen af RRF og histokemiske tegn på mitokondrielinsufficiens (nedsat aktivitet af enzymer i respirationskæden). Elektronmikroskopi afslører ofte unormale mitokondrier og en ændring i deres antal.

De absolutte kriterium mtDNA læsioner - Påvisning af mitokondrielle DNA-mutationer (punktmutationer, enkelte eller multiple deletioner, duplikationer, etc.), der kan detekteres ved hjælp af moderne teknikker til molekylær genetisk analyse i muskelvæv biopsiprøver. Men mangel på mitokondrie mutationer ikke helt udelukke diagnosen mitokondrie sygdom, da dette kan være relateret til tilstedeværelsen af mutationer hos patienter med sjældne, mosaik ødelæggelse af celler og væv, samt muligheden for skade på det nukleare DNA.

Differentialdiagnosticering omfatter neuromuskulære sygdomme, myasthenia gravis, sygdomme i forringet fedtsyre p-oxidation af organisk acidæmi, kardiomyopati, diabetes mellitus, multipel sklerose, virkningerne af perinatale læsioner i nervesystemet og andre.

Behandling af børn, der lider af mitokondrie sygdomme som følge af mangler i elektronisk transport og oxidativ phosphorylering bør være multikomponent med udnævnelsen af en passende diæt og en række forskellige lægemidler. Den kombinerede anvendelse af lægemidler, der differentielt påvirker forskellige stadier af energimetabolisme, har en positiv effekt i sammenligning med monoterapi med separate lægemidler.

Dyrebehandlingens egenart er reduktionen af kulhydrater i kosten til 10 g / kg, da et højt forbrug af let fordøjelige kulhydrater i strid med funktionen af luftvejskæden fordyber den eksisterende mangel på cellulær energiudveksling.

At korrigere det svækkede elektron transportprocesser tildeles Coenzym Q-10 (90-200 mg / dag i mindst 6 måneder), ravsyre (5 mg / kg per dag, periodiske forløb på 3-4 dage og en samlet varighed på 3 måneder) og cytochrom C (4 ml IM eller IV dagligt, 3-4 kurser på 10 injektioner pr. År).

Korrektorer transport elektroner kombinerer terapi med cofaktoren, enzymreaktioner flydeforbedringsmiddel cellulær energioverførsel (nikotinamid 60-100 mg / dag, vitamin B ,, B ₂, B ₆ 10-20 mg / dag, biotin 1,5 mg / dag), thioctsyre 50-100 mg / dag, præparater af levocarnitin 25-30 mg / kg pr. Dag). For at bekæmpe acidose dimephosphone anvendt (30 mg / kg eller 1 ml af en 15% opløsning 5 kg, 3 gange om dagen i 1 måned). Tildele antioxidanter: E-vitamin (100-200 mg / dag), ascorbinsyre (500 mg / dag).

Således til dato, har oparbejdet en masse erfaring at studere mitokondrie patologi og måder at korrigere identificeret mitokondriel dysfunktion, en ny retning - mitokondrie medicin, som præsenteres i dette afsnit data afspejler kun en lille del af den store viden om menneskets patologi. Der er mange uklare problemer, der hæmmer udviklingen af effektive måder at diagnosticere og behandle disse sygdomme på, hvilket er særlig vigtigt for pædiatrisk praksis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],