Mitokondriesygdomme på grund af defekter i oxidativ fosforylering

Mitokondriesygdomme forårsaget af defekter i elektrontransport og oxidativ fosforylering

Populationshyppigheden af denne gruppe af sygdomme er 1:10.000 levendefødte, og sygdomme forårsaget af en defekt i mitokondrielt DNA er cirka 1:8000.

Årsager. Mitokondriesygdomme forårsaget af defekter i elektrontransport og oxidativ fosforylering er karakteriseret ved genetisk heterogenitet, som skyldes dualiteten af genetisk kontrol (nukleært og mitokondrielt DNA) af elektrontransportprocesser. Langt de fleste tilstande forårsaget af nukleare mutationer i stamtavlen nedarves autosomalt recessivt, med undtagelse af Menkes trikopolydystrofi.

De sygdomme, der er forårsaget af mutationer i mitokondrielt DNA, nedarves gennem moderlinjen (cytoplasmatisk arv). Deletioner findes som regel sporadisk i stamtavlen. Forstyrrelser i intergenomisk interaktion - nuklearkodede multiple mitokondrielle mutationer og depletioner (reduktion i antallet af DNA-kopier) - kan have en autosomal dominant eller autosomal type arvelig transmission.

I patogenesen af denne gruppe af sygdomme spiller den genetisk bestemte mangel på enzymkomplekser i respirationskæden, oxidativ fosforylering, samt en defekt i strukturelle mitokondrieproteiner og forstyrrelser i transmembran transport af specifikke proteiner en hovedrolle. Som følge heraf forstyrres hele vævsrespirationssystemets funktion, oxidations-reduktionsprocesser i celler lider, og underoxiderede produkter akkumuleres i mitokondrier og cytoplasma, og der udvikles mælkesyreacidose.

Symptomer. Et karakteristisk træk ved sygdomme forbundet med en defekt i respirationskæden og oxidativ fosforylering er deres progressive forløb og en bred aldersspændvidde af kliniske symptomer - fra nyfødtperioden til voksenalderen. I nyfødtperioden eller i de første 3 måneder af livet udvikles medfødt laktatacidose, Pearson syndrom, dødelig og benign infantil myopati, Menkes trichopolydystrofi, i 1-2 leveår - Leigh sygdom og Alpers sygdom. Efter 3 år og senere - Kearns-Sayre syndrom, MELAS, MERRF, Leber optisk neuropati, progressiv ekstern oftalmoplegi, mitokondriel myopati, myoneurogastrointestinal encefalopati osv.

Følgende symptomer træder i forgrunden i sygdommens fremskredne stadium: respiratorisk og neurodistresssyndrom, forsinket psykomotorisk udvikling, kramper, ataksi, oftalmoplegi, nedsat tolerance over for fysisk aktivitet, myopatisk syndrom. Derudover tilføjes ofte tegn på skade på andre organer og systemer: kardiovaskulære (kardiomyopati, nedsat hjerteledningsevne), endokrine (diabetes mellitus og insipidus, skjoldbruskkirteldysfunktion, hypoparathyroidisme), syns- og høreorganer (atrofi af synsnerverne, pigmentretinitis, grå stær, høretab), nyrer (tubulære lidelser), lever (forstørrelse). Patienter har ofte nedsat fysisk og seksuel udvikling.

Laboratorietests afslører tegn, der er karakteristiske for mitokondriesygdomme - metabolisk acidose, forhøjede niveauer af mælkesyre og pyrodruesyre i blodet, ketonæmi, ofte først opdaget efter kulhydratindtag, nedsatte niveauer af total carnitin, øget udskillelse af organiske syrer i urinen (mælkesyre, dicarboxylsyrer, 3-methylglutaconsyre, tricarboxylsyrer i Krebs-cyklussen osv.). Nogle gange observeres en stigning i ammoniakindholdet i blodet og hypoglykæmi. I leukocytter eller fibroblaster bestemmes et fald i aktiviteten af enzymkomplekser i respirationskæden.

I muskelvævsbiopsier afslører lysmikroskopi det karakteristiske RRF-fænomen og histokemiske tegn på mitokondriel insufficiens (reduceret aktivitet af respirationskædeenzymer). Elektronmikroskopi afslører ofte unormale mitokondrier og ændringer i deres antal.

Det absolutte kriterium for mtDNA-skade er påvisning af mitokondrie-DNA-mutationer (punktmutationer, enkelte og multiple deletioner, duplikationer osv.), som kan påvises ved hjælp af moderne molekylærgenetiske analysemetoder i muskelvævsbiopsier. Fraværet af en mitokondriemutation udelukker dog ikke fuldstændigt diagnosen mitokondriesygdom, da dette kan skyldes tilstedeværelsen af sjældne mutationer hos patienter, mosaikcelle- og vævsskader samt muligheden for skade på nukleart DNA.

Differentialdiagnostik udføres ved neuromuskulære sygdomme, myasteni, sygdomme med nedsat β-oxidation af fedtsyrer, organiske acidæmier, kardiomyopatier, diabetes mellitus, multipel sklerose, konsekvenser af perinatal skade på nervesystemet osv.

Behandling af børn, der lider af mitokondriesygdomme forårsaget af defekter i elektrontransport og oxidativ fosforylering, bør være flerkomponentbehandling med ordination af en tilstrækkelig kost og forskellige lægemidler. Kombineret brug af lægemidler, der påvirker forskellige stadier af energimetabolismen forskelligt, har en positiv effekt sammenlignet med monoterapi med individuelle lægemidler.

Det særlige ved diætbehandling er reduktionen af kulhydratindholdet i kosten til 10 g/kg, da et højt indtag af letfordøjelige kulhydrater med nedsat respirationskædefunktion forværrer den eksisterende defekt i cellulær energimetabolisme.

For at korrigere processerne med forringet elektrontransport ordineres coenzym Q-10 (90-200 mg/dag i mindst 6 måneder), ravsyre (5 mg/kg pr. dag, i intermitterende kure på 3-4 dage og en samlet varighed på 3 måneder) og cytochrom C (4 ml intramuskulært eller intravenøst dagligt, 3-4 kure med 10 injektioner pr. år).

Elektrontransportkorrektorer kombineres med kofaktorbehandling, der forbedrer de enzymatiske reaktioner i cellulær energimetabolisme (nikotinamid 60-100 mg/dag, vitamin B1, _B2, _B6 10-20 mg/dag, biotin 1-5 mg/dag), thioktsyre 50-100 mg/dag, levocarnitinpræparater 25-30 mg/kg pr. dag). For at bekæmpe acidose anvendes dimephosphone (30 mg/kg eller 1 ml 15% opløsning pr. 5 kg kropsvægt 3 gange dagligt i 1 måned). Antioxidanter ordineres: E-vitamin (100-200 mg/dag), ascorbinsyre (500 mg/dag).

Der er således nu opbygget en stor erfaring med at studere mitokondriepatologi og metoder til at korrigere de identificerede mitokondrielle dysfunktioner, en ny retning er blevet dannet - mitokondriemedicin, og informationen i dette afsnit afspejler kun en lille del af videnen inden for det store felt af menneskelig patologi. Der er stadig mange ubesvarede spørgsmål, der komplicerer udviklingen af effektive metoder til diagnosticering og behandling af disse sygdomme, hvilket er særligt vigtigt for pædiatrisk praksis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]