Metabolisme af stoffer i leveren

Fase 1

Det vigtigste system, der metaboliserer lægemidler, er placeret i den mikrosomale fraktion af hepatocytter (i det glatte endoplasmatiske retikulum). Det omfatter monooxygenaser med en blandet funktion, cytochrom C-reduktase og cytochrom P450. Kofaktoren er den reducerede NADPH i cytosolen. Lægemidlet udsættes for hydroxylering eller oxidation, hvilket giver en stigning i deres polarisering. En alternativ reaktion fra fase 1 er omdannelsen af ethanol til acetaldehyd under anvendelse af alkoholdehydrogenaser, der hovedsageligt påvises i cytosolen.

Enzyminduktion forårsaget barbiturater, alkohol, anæstetika, antikonvulsiva, og hypoglykæmisk (griseofulvin, rifampicin, glutetimid), phenylbutazon og meprobamat. Induktion af enzymer kan være årsagen til en forøgelse i leveren efter indledningen af lægemiddelterapi.

Fase 2

Biotransformation, hvortil lægemidler eller deres metabolitter udsættes, består i deres konjugering med små endogene molekyler. Enzymer, der giver det, er ikke-specifikke for leveren, men findes i den i høje koncentrationer.

Aktiv transport

Dette system er placeret på hepatocytens galdepæl. Transport foregår med energiforbrug og afhænger af mængden af mætning med det transporterede stof.

Udskillelse med galde eller urin. Produkter af biotransformation af lægemidler kan udskilles med galde eller urin; Isoleringsmetoden bestemmes af mange faktorer, hvoraf nogle endnu ikke er blevet undersøgt. Meget polære stoffer samt metabolitter, der er blevet mere polare efter konjugering, udskilles med galde i uændret form. Stoffer med en molekylvægt over 200 kDa udskilles også med galde. Jo lavere molekylvægten af stoffet er, desto mere udskilles det i urinen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

System af cytochrom P450

Hæmoproteinsystemet P450, der er placeret i det endoplasmatiske hepatocytnetværk, tilvejebringer en metabolisme af lægemidler; samtidig dannes toksiske metabolitter. Mindst 50 isoenzymer af P450-systemet er blevet identificeret, og der er ingen tvivl om, at der er endnu flere af dem. Hvert af disse enzymer er kodet af et separat gen. I mennesker er stofskiftet af stoffer tilvejebragt af cytokromer, der tilhører tre familier: P450-I, P450-II og P450-III. Hvert cytokrom P450-molekyle har et unikt sted for substratet, der er i stand til at binde stoffer (men ikke alle). Hver cytokrom er i stand til at metabolisere flere stoffer. I dette tilfælde kan de genetiske forskelle i enzymets katalytiske aktivitet forårsage udvikling af idiosyncrasi på lægemidlet. For eksempel viser unormal ekspression af P450-I I-D6-isoenzymet en forværring af metabolismen af debrisoquin (antiarytmisk lægemiddel). Det samme enzymsystem metaboliseres af de fleste beta-blokkere og antipsykotika. Forstyrrelsen af metabolisme af debrisoquin kan bestemmes ved at afsløre stederne for mutante gener af cytokrom P450-II-D6 ved polymerasekædereaktion (PCR). Dette giver os mulighed for at håbe, at det i fremtiden vil være muligt at forudsige patologiske reaktioner på stoffer.

P450-II-E1 isoenzymet er involveret i dannelsen af elektrofile produkter af paracetamol metabolisme.

Isozyme P450-III-A er involveret i metabolisme af cyclosporin, såvel som andre lægemidler, især erythromycin, steroider og ketoconazol. Polymorfisme af isoenzym P450-II-C påvirker metabolismen af mephenitoin, diazepam og mange andre lægemidler.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Induktion af enzymer og lægemiddelinteraktioner

En stigning i indholdet af enzymer i cytokrom P450 systemet som følge af induktion fører til en stigning i produktionen af toksiske metabolitter. Det blev afsløret, at ekspression i transplanterede lever P450 enzymsystem og dets phenobarbital induktion i hepatocytter bibeholdt uanset deres placering på acinus eller tilstand sinusoider.

Når to aktive lægemidler konkurrerer om et bindingssted på enzymet, sænkes stoffets metabolisme med mindre affinitet og dets varighed øges.

Ethanol inducerer syntesen af P450-II-E1 og derved øger paracetamols toksicitet. Paracetamols toksicitet øges også med isoniazid, hvilket også inducerer syntesen af P450-II-E1.

Rifampicin og steroider inducerer P450-III-A metaboliseringscyklosporin. Dette forklarer faldet i niveauet af cyclosporin i blodet, når det tages i kombination med disse lægemidler. For bindingssted isoenzym P450-III konkurrenceklausul cyclosporin A, FK506, erythromycin og ketoconazol, men når tildele disse lægemidler cyclosporin niveau i blodet stiger.

Omeprazol inducerer P450-IA. Dette isoenzym spiller en vigtig rolle i biotransformation af procarcinogener, kræftfremkaldende stoffer og mange medicinske stoffer. Måske tager omeprazol risikoen for at udvikle tumorer.

I fremtiden vil det være muligt at identificere P450 profiler og identificere personer med høj risiko for bivirkninger. For at ændre P450 profilen kan selektive inhibitorer eller inducere anvendes.

Immun hepatotoksicitet

Metabolitter kan være en hapten for proteiner af leverceller og forårsage deres immunskade. P450-systemets enzymer kan deltage i denne proces. På membranen af hepatocytter er der flere isoenzymer P450, hvis induktion kan føre til dannelsen af specifikke antistoffer og immunskader på hepatocyt.

I hepatitis forårsaget af halothan påvises antistoffer mod leverproteinmikrosomer, der beskadiges af dette lægemiddel i patienternes serum.

Idiosynkrasi til diuretika og thienylsyre ledsages af udseendet af autoantistoffer, der interagerer med lever- og nyremikrosomer (anti-LKM II). Det antigen, som disse antistoffer er rettet til, tilhører familien P450-II-C, som også deltager i metaboliseringen af thienylsyre.