Defekter i leukocyt-adhæsion

Adhæsion mellem leukocytter og endotel, andre leukocytter og bakterier er nødvendig for udførelsen af de vigtigste fagocytiske funktioner - bevægelse til infektionsstedet, kommunikation mellem celler, dannelse af den inflammatoriske reaktion. De vigtigste adhæsionsmolekyler omfatter selektiner og integriner. Defekter i selve adhæsionsmolekylerne eller proteiner involveret i transmissionen af signalet fra adhæsionsmolekylerne fører til udtalte defekter i fagocytternes antiinfektive respons. Flere lignende defekter er blevet beskrevet i de senere år, men den første af dem, der er beskrevet i denne gruppe, og den mest typiske i dens kliniske manifestationer, er leukocytadhæsionsdefekt I.

Patogenese af leukocytadhæsionsdefekter

LAD I er en autosomal recessiv lidelse forårsaget af en mutation i genet for den fælles kæde af beta-2-integrinfamilien - CD18. Genet kaldes ITGB2 og er placeret på den lange arm af kromosom 21. Integriner er transmembrane proteiner, der findes på overfladen af alle leukocytter. De er nødvendige for tæt adhæsion af leukocytter (primært neutrofiler) til endotelet og deres efterfølgende transendoteliale migration til infektionsstedet. En defekt i beta-kæden af CD18-integriner fører til manglende ekspression af hele receptoren, hvilket resulterer i utilstrækkelig neutrofilmigration.

Symptomer på leukocytadhæsionsdefekter

Til dato er der beskrevet mere end 600 tilfælde af sygdommen. Infektioner påvirker hovedsageligt hud og slimhinder. Patienterne har pararektale abscesser, pyodermi, otitis, ulcerøs stomatitis, gingivitis, parodontitis, hvilket fører til tandtab. Patienterne lider også af luftvejsinfektioner, aseptisk meningitis og sepsis. Den første manifestation af sygdommen er ofte sent tab af navlestrengsstumpen (mere end 21 dage) og omphalitis. Overfladiske infektioner fører ofte til nekrose, hvor et karakteristisk tegn på sygdommen er fravær af pusdannelse med udtalt neutrofili i det perifere blod. Kroniske, langvarige, ikke-helende ulcerøse læsioner dannes ofte. De vigtigste patogener er S. aureus og gramnegative bakterier. Nogle patienter har alvorlige svampeinfektioner. Hyppigheden af virusinfektioner er ikke forhøjet.

De kliniske manifestationer er signifikant mindre alvorlige hos patienter med nogle missense-mutationer, som viser lav CD18-ekspression (2,5-10%). Disse patienter diagnosticeres normalt senere og lider muligvis ikke af livstruende infektioner. Selv i milde tilfælde observeres leukocytose, dårlig sårheling og alvorlig parodontal sygdom.

Mutationsbærere har 50% CD18-ekspression, hvilket ikke er klinisk evident.

Diagnostik af leukocytadhæsionsdefekter

Det patognomoniske tegn på sygdommen er leukocytose (15-160 x 109 ^/ l) med 50-90% neutrofiler. Ved funktionelle tests afsløres forstyrrelser i neutrofilmigration (hudvindue), adhæsion af granulocytter til plast, glas, nylon osv., samt et signifikant fald i komplementafhængig fagocytose. Andre tests af neutrofilfunktioner er normalt normale.

Flowcytometrisk undersøgelse af neutrofiler afslører fravær eller signifikant reduktion af ekspressionen af CD18 og associerede molekyler CD11a, CD11b og CD11c på neutrofiler og andre leukocytter. Der er dog beskrevet adskillige tilfælde af normal ekspression af CD18 i nærvær af fuldstændig dysfunktion.

Behandling af leukocytadhæsionsdefekter

HSCT er den foretrukne behandling. Desuden er patienter med LAD-syndrom, i det mindste type I, til en vis grad ideelle kandidater til transplantation, da adhæsionsmolekyler spiller en nøglerolle i transplantatafstødning. Følgelig komplicerer en defekt i disse molekyler transplantatafstødning og sikrer dens indlejring. Forståelsen af essensen af LAD I førte i begyndelsen af 1990'erne til udviklingen af farmakologisk profylakse mod afstødning ved hjælp af monoklonale antistoffer (MAbs) mod LFA1, en metode, der har vist sig effektiv hos patienter med forskellige indikationer for HSCT. Introduktionen af anti-LFAl MAbs fører således til en kunstig adhæsionsdefekt, dvs. "emulerer" faktisk LAD-syndrom hos patienten, hvilket reducerer sandsynligheden for afstødning. Denne metode er især succesfuld i en gruppe patienter med a priori højt afstødningspotentiale, for eksempel ved hæmofagocytiske lymfohistiocyoser. Ud over HSCT er en tilgang til behandling af patienter med LAD at bekæmpe infektioner, der kræver tidlig og massiv antibakteriel behandling. Præemptiv antibakteriel behandling reducerer ikke signifikant forekomsten af infektioner.

Genterapi var mislykket hos to patienter.

Vejrudsigt

Uden HSCT overlever 75 % af børn med svær LAD I ikke efter 5-årsalderen.

[ 1 ], [ 2 ]