Medfødt immunitet

Medfødt immunitet (naturlig, arvelig, uspecifik resistens) bruger uspecifikke beskyttelsesfaktorer til at neutralisere antigenet, i modsætning til erhvervet immunitet, som beskytter mod strengt definerede antigener.

Uspecifikke forsvarsfaktorer, som er fylogenetisk ældre, modnes og deltager i forsvarsadaptive reaktioner før immunfaktorer. De overtager hovedforsvarets funktion indtil den endelige modning af mere avancerede immunmekanismer, hvilket er af stor betydning både hos fosteret og hos børn i de første dage og måneder af livet.

Medfødt immunitet omfatter tilstedeværelsen af anatomiske barrierer for infektionspenetration - huden med dens sekretoriske apparat og bakteriedræbende komponenter af sved og talgkirtelsekret, barrierer af slimhinder med mucociliær clearance i bronkierne, tarmmotilitet og urinveje. En ikke-specifik beskyttende effekt har mange vævs- og cirkulerende makrofagceller, såvel som naturlige dræbere (NK) og intraepiteliale T-lymfocytter. Fagocytiske celler, der cirkulerer med blodet, er særligt aktive i nærvær af opsoniner og komplementfaktorer. Metalbindende proteiner fra blodserum, lysozym, properdin, interferoner, fibronektin, C-reaktivt protein og andre "akutfasereaktanter" kan også klassificeres som stoffer med ikke-specifik antiinfektiv beskyttelse.

Uspecifikke beskyttelsesfaktorer er de første, der reagerer på antigenet og deltager i dannelsen af erhvervet (specifik) immunitet. Derefter arbejder medfødt og erhvervet immunitet synkront, komplementerer og forstærker hinanden harmonisk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Medfødt immunitet og lysozym (muromidase)

Det er et enzym, der ødelægger (lyserer) mukopolysaccharider i bakteriemembraner, især grampositive. Det findes i tårer, spyt, blod, slimhinder i luftvejene, tarmene og i forskellige organvæv. Hos mennesker er leukocytter (10) og tårer (7) de rigeste på lysozym (i gram pr. 1 kg kropsvægt), spyt (0,2) og blodplasma (0,2) er mindre rige. Lysozym spiller en vigtig rolle i lokal immunitet. Det virker i samarbejde med sekretoriske immunoglobuliner. Høje niveauer af lysozym i blodserum er blevet påvist fra fødslen, hvilket endda overstiger niveauet hos voksne.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Det er en af de vigtige faktorer, der sikrer kroppens modstandskraft. Det deltager i den alternative aktiveringsvej for komplementærreaktionen. Indholdet af properdin er lavt ved fødsel, men i løbet af den første uge af livet stiger det hurtigt og forbliver på et højt niveau gennem hele barndommen.

Interferon spiller en vigtig rolle i ikke-specifik beskyttelse. Der findes flere af dem, afhængigt af de primære producentceller. Der er to grupper af interferoner: type I (interferon-α, interferon-β og interferon-ω) og type II - interferon-γ. Type I-interferoner er "præimmune" interferoner involveret i antiviral og antitumorbeskyttelse. Type II-interferon (interferon-γ) er et "immunt" interferon, der aktiverer T- og B-lymfocytter, makrofager og NK-celler.

Tidligere troede man, at interferon-α ("leukocyt"-interferon) produceres af mononukleære fagocytter. Det er nu blevet fastslået, at lymfoide dendritiske celler af DC2-typen primært er ansvarlige for syntesen af denne type. Interferon-β, eller "fibroblastisk", danner proteinstrukturer, der ligner interferon-α meget. Interferon-γ, eller immuninterferon, har meget lidt til fælles med de to første i sin struktur. Det opstår (produceres) i T-lymfoide celler (Thl- og CD8+ cytotoksiske lymfocytter) og NK-celler. Interferoner kan med rette klassificeres som uspecifikke forsvarsfaktorer, da deres induktion kan forårsages af en meget bred vifte af både infektiøse agenser og mitogener, og den resistens, der opnås efter induktion, også er af en bred uspecifik karakter.

Interferoner har den egenskab at undertrykke reproduktionen af infektiøse og onkogene vira. De har artsspecificitet og lav antigenaktivitet. Deres dannelse i kroppen sker normalt parallelt med virussens penetration og starten af en feberreaktion. De produceres af celler, der primært er påvirket af vira. De mest aktive interferonproducenter er leukocytter. Interferoner udøver deres virkning i det intracellulære stadie af virusreproduktion. Det er især blevet bevist, at interferoner kan blokere dannelsen af RNA, som er nødvendigt for replikationen af vira.

Udover at være antiviralt har interferon også en effekt på intracellulære parasitter (trachom, klamydia, malaria, toxoplasma, mycoplasma og rickettsia) og har også beskyttende egenskaber mod exo- og endotoksiner. Lave doser interferoner fremmer dannelsen af antistoffer, samt til en vis grad aktivering af det cellulære immunitetsled. Interferoner forstærker fagocytose og ændrer signifikant reaktionerne på specifik immunitet.

Evnen til at danne interferon umiddelbart efter fødslen er høj, men hos børn i alderen 1 år falder den, og først med alderen stiger den gradvist og når et maksimum ved 12-18 år. Det særlige ved aldersdynamikken i interferondannelsen er en af årsagerne til den øgede modtagelighed hos små børn for virusinfektioner og deres mere alvorlige forløb, især akutte luftvejsinfektioner.

Komplementsystemet

Komplementsystemet består af tre parallelle systemer: klassisk, alternativt (properdin-subsystem) og lectin. Kaskadeaktivering af disse systemer har en multidirektionel funktion. Aktiverede komponenter i komplementsystemet forstærker reaktionerne med fagocytose og lysis af bakterieceller både i en uafhængig form for ikke-specifik immunbeskyttelse og i en kombination med virkningen af antigenspecifikke antistoffer. Systemet består af 20 proteinkomponenter, 5 membranregulerende proteiner og 7 membranreceptorer. Ikke-specifik aktivering af den klassiske signalvej sker under påvirkning af C-reaktivt protein og trypsinlignende enzymer, mens den alternative signalvej aktiveres af endotoksiner og svampeantigener. Lektinaktiveringsvejen initieres af manosebindende protein - et blodlektin, der i struktur ligner komplementkomponenten C1q. Kontakt mellem den mikrobielle manoseoverflade og blodlektin fører til dannelsen af C3-konvertase (C4β2a) via den klassiske signalvej for komplementsystemaktivering. Komplementsystemet gennemgår sin primære dannelse mellem 8. og 15. graviditetsuge, men selv ved fødslen er det samlede komplementindhold i navlestrengsblod kun halvdelen af dets indhold i moderens blod. Komponenterne C2 og C4 syntetiseres af makrofager, C3 og C4 i leveren, lungerne og peritoneale celler, C1 og C5 i tarmen, og C-inhibitoren i leveren.

Proteiner i komplementsystemet er i stand til at udvikle kaskadereaktioner med gensidig aktivering, omtrent analogt med kaskadereaktioner i proteiner i blodkoagulationssystemet, i fibrinolyse- eller kininogenesesystemet. Hoveddeltagerne i den klassiske aktiveringsvej betegnes som "komponenter" i systemet - med bogstavet "C"; deltagere i den alternative aktiveringsvej kaldes "faktorer". Endelig skelnes en gruppe af regulatoriske proteiner i komplementsystemet.

Komponenter, faktorer og regulatoriske proteiner i serumkomplementsystemet

Komplementkomponenter	Mængde, mg/l
Komponenter i den klassiske sti:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternative stifaktorer:
Properdin	25
Faktor B	1
Faktor D	1
Membranangrebskompleks:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Regulatoriske proteiner:
C1-hæmmer	180
Faktor H	500
Faktor I	34

Den første komponent af komplement omfatter tre underkomponenter: C1q, C1r og Cβ. Komplementkomponenter er til stede i blodet som forstadier, der ikke binder sig til frie antigener og antistoffer. Interaktionen mellem C1q og aggregerede immunoglobuliner B eller M (antigen + antistofkompleks) udløser aktiveringen af den klassiske komplementreaktionsvej. Et andet komplementaktiveringssystem er den alternative reaktionsvej, som er baseret på properdin.

Som følge af aktivering af hele komplementsystemet manifesteres dets cytolytiske virkning. I den sidste fase af komplementsystemets aktivering dannes et membranangrebskompleks, der består af komplementkomponenter. Membranangrebskomplekset trænger ind i cellemembranen og danner kanaler med en diameter på 10 nm. Sammen med de cytolytiske komponenter er C3a og C5a anafylatoksiner, da de forårsager frigivelse af histamin fra mastceller og forstærker neutrofil kemotaksi, og C3c forstærker fagocytosen af komplementbelastede celler. En alternativ vej til aktivering af komplementsystemet sikrer eliminering af vira og ændrede erytrocytter fra kroppen.

Komplementsystemet har en beskyttende funktion, men kan også bidrage til skader på kroppens eget væv, for eksempel ved glomerulonefritis, systemisk lupus erythematosus, myokarditis osv. Den samlede komplementaktivitet udtrykkes i hæmolytiske enheder. Komplementsystemets aktivitet hos nyfødte er lav og er ifølge nogle data omkring 50 % af aktiviteten hos voksne (dette gælder for C1, C2, C3, C4). I den første leveuge stiger komplementindholdet i blodserumet dog hurtigt, og fra 1-måneders alderen adskiller det sig ikke fra det hos voksne.

I øjeblikket er der beskrevet en række sygdomme, der er baseret på genetisk bestemt mangel på forskellige komplementkomponenter. Arvemåden er oftest autosomal recessiv (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-hæmmer); kun C1-hæmmermangel er autosomal dominant.

Mangel på C1-hæmmer manifesterer sig klinisk ved angioødem, som normalt er smertefrit. Som regel er der ingen rødme af huden. Hvis ødemet er lokaliseret i larynx, kan det forårsage respirationssvigt på grund af obstruktion. Hvis et lignende billede opstår i tarmen (normalt i tyndtarmen), oplever patienten smerter, opkastning (ofte med galde) og hyppig vandig afføring. Ved mangel på C1r, C2, C4, C5 opstår kliniske manifestationer, der er karakteristiske for systemisk lupus erythematosus (SLE-syndrom), hæmoragisk vaskulitis (Schönlein-Henochs sygdom), polymyositis, gigt. Et fald i indholdet af C3, C6 manifesterer sig ved tilbagevendende purulente infektioner, herunder lungebetændelse, sepsis, otitis.

Nedenfor vil vi se på risikostrukturerne for forskellige sygdomme forbundet med mangel på faktorer, komponenter eller regulatoriske proteiner i komplementsystemet.

Fagocytose og naturlig immunitet

Teorien om fagocytose er forbundet med navnet II Mechnikov. Fylogenetisk er fagocytose en af de ældste reaktioner i kroppens forsvar. I evolutionsprocessen er den fagocytiske reaktion blevet betydeligt mere kompleks og forbedret. Fagocytose er tilsyneladende en tidlig forsvarsmekanisme hos fosteret. Det uspecifikke immunsystem er repræsenteret af fagocytter, der cirkulerer (polymorfonukleære leukocytter, monocytter, eosinofiler) såvel som er fikseret i væv (makrofager, miltceller, stellat retikuloendoteliocytter i leveren, alveolære makrofager i lungerne, makrofager i lymfeknuderne, mikrogliaceller i hjernen). Cellerne i dette system optræder på et relativt tidligt stadie af fosterudviklingen - fra 6. til 12. graviditetsuge.

Der skelnes mellem mikrofager og makrofager. Mikrofager er neutrofiler, og makrofager er store mononukleære celler, enten fikseret væv eller cirkulerende, beslægtede med monocytter. En makrofagreaktion dannes hos fosteret noget senere.

Leukocytter med polymorfe kerner har en halveringstid på kun 6-10 timer. Deres funktion er at indfange og intracellulært fordøje pyogene bakterier, nogle svampe og immunkomplekser. For at implementere denne funktion er det dog nødvendigt med et helt kompleks af faktorer, der regulerer og "styrer" eller målretter migrationen af polymorfonukleære leukocytter. Dette kompleks omfatter adhæsionsmolekyler: selektiner, integriner og kemokiner. Selve processen med at ødelægge mikroorganismer udføres ved at aktivere oxidasesystemer, herunder superoxider og peroxider, samt hydrolytiske enzymer af granuler: lysozym og myeloperoxidase. Korte peptider kaldet "defensiner" spiller også en vigtig rolle. Deres molekyle består af 29-42 aminosyrer. Defensiner bidrager til at forstyrre integriteten af membraner i bakterieceller og nogle svampe.

Gennem hele fosterperioden, og selv dem der er opnået fra perifert navlestrengsblod, har nyfødte leukocytter en lav kapacitet til fagocytose og lav mobilitet.

Hvis fagocytternes absorptionskapacitet hos nyfødte er tilstrækkeligt udviklet, er den sidste fase af fagocytose endnu ikke perfekt og dannes på et senere tidspunkt (efter 2-6 måneder). Dette gælder primært for patogene mikroorganismer. Hos børn i de første 6 måneder af livet er indholdet af ikke-enzymatiske kationiske proteiner, der deltager i den sidste fase af fagocytose, lavt (1,09+0,02), derefter stiger det (1,57±0,05). Kationiske proteiner omfatter lysozym, lactoferrin, myeloperoxidase osv. Gennem hele livet svinger procentdelen af fagocytose, startende fra den 1. måned af livet, lidt og udgør omkring 40. Det viste sig, at pneumokokker, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae ikke er udsat for fagocytose, hvilket sandsynligvis forklarer den højere forekomst af lungebetændelse hos børn, især i en tidlig alder, med dens mere alvorlige forløb, der ofte giver komplikationer (ødelæggelse af lungerne). Derudover blev det konstateret, at stafylokokker og gonokokker endda bevarer evnen til at reproducere sig i fagocytternes protoplasma. Samtidig er fagocytose en meget effektiv mekanisme til antiinfektiv beskyttelse. Denne effektivitet bestemmes også af det store absolutte antal af både vævs- og cirkulerende makrofager og mikrofager. Knoglemarv producerer op til (1...3)x10 ¹⁰ neutrofiler om dagen, deres fulde modningsperiode er omkring 2 uger. Under infektion kan produktionen af neutrofile leukocytter øges betydeligt, og modningsperioden kan aftage. Derudover fører infektion til "rekruttering" af leukocytter, der er aflejret i knoglemarven, hvis antal er 10-13 gange større end i det cirkulerende blod. Aktiviteten af den stimulerede neutrofil manifesterer sig i reorganisering af processerne for metabolisme, migration, adhæsion, frigivelse af ladningen af kortkædede proteiner - defensiner, implementering af en ilt-"eksplosion", absorption af objektet, dannelse af en fordøjelsesvakuole (fagosom) og sekretorisk degranulation. Fagocytoseaktiviteten øger effekten af opsonisering, hvor selve fagocytten, objektet for fagocytose og proteiner med opsoniserende egenskaber deltager i fællesskab. Sidstnævntes rolle kan udføres af immunoglobulin G, C3, C-reaktivt protein og andre proteiner i den "akutte fase" - haptoglobin, fibronektin, surt α-glykoprotein, α2-makroglobulin. Faktor H's opsoniserende rolle i komplementsystemet er meget vigtig. Mangelen på denne faktor er forbundet med den utilstrækkelige effektivitet af fagocytisk beskyttelse hos nyfødte. Det vaskulære endotel spiller også en betydelig rolle i reguleringen af fagocytosereaktioner. Adhæsionsmolekyler fungerer som regulatorer af dens deltagelse i denne proces: selectiner, integriner og kemokiner.

Langlivede vævsmakrofager afledt af monocytter aktiveres primært af interferon-γ og T-lymfocytter. Sidstnævnte reagerer med CD40-krydsantigenet i fagocytmembranen, hvilket fører til ekspression af nitrogenoxidsyntese, CD80- og CD86-molekyler og produktion af interleukin 12. Disse kæder er nødvendige for antigenpræsentation i dannelseskæden for specifik cellulær immunitet. Således kan fagocytosesystemet i øjeblikket ikke betragtes som blot en evolutionært primitiv linje af primær ikke-specifik beskyttelse.

Børn kan have primære og sekundære fagocytoseforstyrrelser. Primære lidelser kan påvirke både mikrofager (neutrofiler) og makrofager (mononukleære celler). De kan overføres fra generation til generation, dvs. arves. Overførsel af fagocytiske reaktionsforstyrrelser kan være knyttet til X-kromosomet (kronisk granulomatøs sygdom) eller autosomal, oftere af den recessive type, hvilket manifesterer sig ved et fald i blodets bakteriedræbende egenskaber.

Normalt manifesterer forstyrrelser i fagocytiske reaktioner sig ved forstørrede lymfeknuder, hyppige hud- og lungeinfektioner, osteomyelitis, hepatosplenomegali osv. I dette tilfælde er børn særligt modtagelige for sygdomme forårsaget af Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (trøske).

Undersøgelsen af det relative og absolutte antal morfologiske træk ved fagocytiske celler, cytokemiske karakteristika - aktiviteten af myeloperoxidase, glukose-6-fosfatdehydrogenase og funktionelle træk (f.eks. mobiliteten af mikro- og makrofager) kan være et argument for antagelsen om, at den patologiske proces er baseret på en fagocytoseforstyrrelse. Sekundær fagocytoseforstyrrelse, som regel af erhvervet karakter, udvikler sig på baggrund af lægemiddelbehandling, for eksempel langvarig brug af cytostatiske lægemidler. Både primære og sekundære fagocytoseforstyrrelser kan defineres som dominerende forstyrrelser i kemotaksi, adhæsion, intracellulær spaltning af objektet. Arvelige eller erhvervede efter alvorlige sygdomme eller forgiftninger kan bestemme en stigning i hyppigheden af visse sygdomme og deres kliniske manifestationers særlige karakter.