Specifik immunitet: udvikling og etablering

Specifikke immunologiske reaktioner udføres af kroppens immunsystem, som består af centrale og perifere organer for immunogenese. Specifik immunitet, når den udsættes for et bestemt antigen, udføres af T- og B-lymfocytter. Den intrauterine periode demonstrerer intensiv dynamik i modningen af lymfoidsystemet.

Den sekventielle ændring af forskellige modningsstadier af celler i B- og T-systemerne kan kontrolleres ved hjælp af immunologiske markører for de tilsvarende modnings- eller differentieringsstadier.

Differentieringsmarkører for celler involveret i immunresponset

CD-markør	Type celle, der bærer markøren	Fungere
CD1	T-lymfocyt	Deltagelse i antigenpræsentation
CD2	T-lymfocyt	Adhæsion af cytotoksiske T-lymfocytter til endotelet, til epitelcellerne i thymuskirtlen
SDZ	T-lymfocyt	Ledning af T-celleaktiveringssignalet, en markør for de fleste modne T-lymfocytter
CD4	T-lymfocyt	Co-receptor for TCR, markør for T-hjælperceller
CD8	T-lymfocyt	Modning og selektion af GCS-begrænsede lymfocytter i thymuskirtlen, en markør for cytotoksiske T-lymfocytter
CD25	T-, B-, NK-celler, thymocytter, makrofager	Induktion af aktivitet og proliferation af T- og B-lymfocytter, naturlige dræbere, thymocytter og makrofager, α-underenhed af receptoren for IL-2
CD28	T-lymfocyt	TCR-uafhængigt kostimulerende signalmolekyle
SDZ0	T-lymfocyt	Ledelse af et signal for at udløse T-lymfocyt-apoptose
CD5	T- og B-lymfocytter	Specifikt for autoimmune sygdomme
CD9	B-lymfocyt	Til stede på præ-B-celler, ansvarlig for blodpladeaggregering og aktivering
CD19, 20, 21	B-lymfocyt	Regulering af B-lymfocytaktivering og -proliferation
CD22	B-lymfocyt	Ansvarlig for adhæsion til erytrocytter, T- og B-lymfocytter, monocytter og neutrofiler
CD40	B-lymfocyt	B-celleaktivering, proliferation og differentiering
CD16	Naturlig dræber	Aktivering af antigenafhængig komplementmedieret cytotoksicitet og cytokinproduktion
CD56	Naturlig dræber	Aktivering af cytotoksicitet og cytokinproduktion
CD94	Naturlig dræber	Hæmning/aktivering af cytotoksicitet fra naturlige dræberceller
CD11α CD18	Monocyt Granulocyt	Adhæsion af leukocytter til endotelet og leukocytter til leukocytter
CD11β CD18	Monocyt Granulocyt	Adhæsion af monocytter og neutrofiler til endotelet, opsonisering af komplementbundne partikler
C11c CD18tov	Monocyt Granulocyt	Adhæsion af monocytter og granulocytter til endotelet, fagocytisk receptor ved inflammation
CD45	Granulocyt	Receptor for tyrosinfosfatase
CD64	Makrofager	Aktivering af makrofager
CD34	Stamcelle eller dedikeret kolonidannende progenitor	Vedhæftning af lymfocyt L-selektin til endotelet, vedhæftning af stamceller til knoglemarvsstroma

B-lymfocytdifferentieringsmarkører

Pro/præ-B-1-celle	Stor præ-B-97-N celle	Lille celle før B-97-II	Umoden B-celle	Moden B-celle
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T-lymfocytdifferentieringsmarkører

Pro-T-celler TH	Præ-T-celler	Umodne TN T-celler	DP-celler	Moden
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Omlægning

Udviklingen af alle systemer med både ikke-specifik og specifik immunitet, primært cellulære, begynder omkring 2-3 uger, når multipotente stamceller dannes. Den fælles stamcelleforløber for alle underpopulationer af lymfocytter, neutrofile leukocytter og monocytter kan identificeres som en CD34+ T-celle.

T-forløbere gennemgår en modningscyklus i thymuskirtlen og gennemgår der negative og positive selektionsprocesser, hvilket resulterer i eliminering af mere end 90% af lymfoide celler, der potentielt er farlige for kroppen med hensyn til risikoen for at udvikle autoimmune reaktioner. De celler, der er tilbage efter selektionen, migrerer og befolker lymfeknuder, milt og gruppelymfefollikler.

I den 3. måned observeres allerede en positiv blasttransformationsreaktion til fytohæmagglutinin, hvilket falder sammen med opdelingen af thymuskirtlen i cortex og medullær del. Ved 9.-15. leveuge vises tegn på funktion af cellulær immunitet. Den forsinkede hypersensitivitetsreaktion dannes i senere stadier af intrauterin udvikling og når sin største funktion efter fødslen - ved udgangen af det første leveår.

Det primære lymfoide organ, thymuskirtlen, lægges ved omkring 6 uger og modnes endelig histomorfologisk ved gestationsalder på omkring 3 måneder. Fra 6 uger begynder HLA-antigener at blive typebestemt hos fosteret. Det betyder, at fosteret allerede fra denne periode bliver en "immunologisk personlighed" med sit individuelle antigenkonstitutionelle "portræt" og mange konstitutionelle træk i alle immunsystemets reaktioner. Fra 8.-9. uge optræder små lymfocytter i thymuskirtlen. De genkendes som efterkommere af lymfoide celler, der først migrerede fra blommesækken og senere fra leveren eller knoglemarven. Derefter sker der en intensiv stigning i antallet af lymfocytter i fosterets perifere blod - fra 1000 i 1 mm3 ⁱ 12. uge til 10.000 i 1 mm3 ⁱ 20.-25. uge.

Under påvirkning af humorale stimulatorer og delvist det lokale mikromiljø kan T-lymfocytter overtage funktionerne af cytotoksiske celler, hjælpere, suppressorer og hukommelsesceller. Ved fødslen er det absolutte antal T-lymfocytter hos et barn højere end hos en voksen, og funktionelt er dette system ret kapabelt, selvom mange karakteristika ved T-lymfocytfunktionen er på et lavere niveau end hos ældre børn og voksne. De har en svækket evne til at producere interleukiner 4 og 5, interferon-γ, og CD40β-antigenet, som er nødvendigt for at organisere interaktionen mellem T- og B-systemerne i immunresponset, udtrykkes svagt.

Immunresponsets karakteristika bestemmes i høj grad af de involverede cellers evne til at producere humorale kommunikationsstoffer og regulere cytokiner eller interleukiner. Adskillige dusin sådanne informations- og regulatoriske molekyler er allerede blevet identificeret og kvantitativt undersøgt i videnskabelig forskning. Inden for klinisk immunologi lægges der størst vægt på at identificere 10-15 biologisk aktive stoffer i denne gruppe.

Tidlig morfologisk og funktionel modning af thymuskirtlen falder sammen med den fremskredne udvikling af T-cellesystemet. Reaktioner på transplantatafstødning er blevet beskrevet, startende fra 12. graviditetsuge. Ved fødslen har thymuskirtlens lymfoide væv allerede betydelige dimensioner.

De første perifere lymfekirtler dannes fra den 3. graviditetsmåned, men deres "befolkning" med lymfoide elementer sker i løbet af den følgende (4.) måned. Lymfeknuder og formationer i mave-tarmkanalen dannes først efter den 21. graviditetsuge.

Differentiering af B-celler begynder også i leveren eller knoglemarven, og der er en tæt forbindelse mellem denne differentiering og Bruton tyrosinkinase-genet. I fravær af dette gen er differentiering umulig, og barnet vil lide af agammaglobulinæmi. Under differentieringen af B-lymfocytter forekommer deletionsrekombination med immunoglobulingener. Dette gør det muligt for B-celler at præsentere strukturen af immunoglobulin M på deres overflade og som følge heraf migrere og repopulere i milten og lymfeknuderne. I en lang periode med intrauterin udvikling forbliver de dominerende B-celler i leveren og det perifere blod præ-B-lymfocytter, som indeholder tunge M-globulinkæder i deres cytoplasma, men ikke bærer overfladereceptorer for immunoglobuliner. Antallet af disse celler falder betydeligt ved fødslen. Transformationen af præ-B-celler til celler, der er i stand til at producere immunoglobuliner, udføres under påvirkning af thymusfaktorer. For den endelige modning af B-celler med mulighed for deres transformation til plasmaceller er deltagelse af det umiddelbare mikromiljø nødvendigt, dvs. stromale elementer i lymfeknuderne, gruppelymfatiske follikler i tarmen og milten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Specifik immunitet og interleukiner

Interleukin	Kilde til uddannelse	Funktioner
IL-1	Makrofager, dendritiske celler, fibroblaster, NK-celler, endotelceller	Acceleration af antigenpræsentation, stimulerer produktionen af IL-2 af Th-celler, modning af B-lymfocytter, proinflammatorisk og pyrogen virkning
IL-2	Aktiverede T-lymfocytter (primært Th1)	Vækstfaktor for T- og B-lymfocytter, aktiverer differentiering af Th- og cytotoksiske T-lymfocytter, stimulerer NK-celler og Ig-syntese af B-lymfocytter
IL-3	T-celler og stamceller	Plasmacellevækstfaktor, multikolonistimulerende faktor
IL-4	Th2-celler, mastceller	Differentiering af Th0 til Th2-celler, B-differentiering, acceleration af IgE-syntese, vækst af plasmaceller, undertrykker dannelsen af cytotoksiske lymfocytter og NK-celler, undertrykker dannelsen af interferon-γ
IL-5	Th2-celler	Acceleration af syntesen af immunoglobuliner, især IgA, acceleration af produktionen af eosinofiler
IL-6	T- og B-lymfocytter, makrofager, fibroblaster, endotelceller	Acceleration af immunoglobulinsyntese, stimulerer proliferation af B-lymfocytter, hepatocytvækstfaktor, antiviral beskyttelse
IL-7	Stromale celler, fibroblaster, endotelceller, T-lymfocytter, knoglemarvsceller	Acceleration af præ-T- og præ-B-cellevækst
IL-8	T-celler, makrofager, endotelceller, fibroblaster, hepatocytter	Neutrofilaktivering, kemoattraktant for lymfocytter, neutrofiler, makrofager og eosinofiler
IL-9	Th2-celler	Synergisme med IL-4 i øget IgE-syntese, plasmacellevækst, stimulerer proliferation af T-lymfocytter og basofiler
IL-10	Th0- og Th2-celler, CD8+, makrofager, dendritiske celler	Faktorer, der hæmmer syntesen af proinflammatoriske cytokiner, undertrykker makrofagernes funktioner og accelererer væksten af B-lymfocytter og mastceller.
IL-12	Makrofager, neutrofiler, B-lymfocytter og dendritiske celler	Stimulering af naturlige dræbere, modning af lymfocyt-cytotoksicitet, stimulerer vækst og differentiering af TM- til Th1-celler, hæmmer syntesen af IgE, et proinflammatorisk cytokin.
IL-13	Th2-celler og mastceller	Acceleration af IgE-syntese, acceleration af B-lymfocytvækst, hæmning af makrofagaktivering
IL-14	T- og B-lymfocytter	Reducerer Ig-produktion, øger proliferation af B-lymfocytter
IL-15	Monocytter og epitelceller	Vækstfaktor for T-lymfocytter, aktiverer differentiering af Th- og cytotoksiske T-lymfocytter, stimulerer NK-celler og Ig-syntese af B-lymfocytter
IL-16	Eosinofiler, CD8+, mastceller	Aktiverer kemotaksi af Th-celler, eosinofiler og monocytter
IL-17	Hukommelses-T-celler og NK-celler	Forøger produktionen af IL-6, IL-8, forøger ekspressionen af ICAM-1, stimulerer aktiviteten af fibroblaster
IL-18	Makrofager	Acceleration af interferon-γ-syntese
IL-19	Monocytter	IL-10-homolog
IL-20	Keratinocytter	Deltager i hudinflammation ved psoriasis
IL-21	T-lymfocytter og mastceller	Forøger proliferation af T-, B-lymfocytter og NK-celler
IL-22	T-lymfocytter	IL-10-homolog
IL-23	Aktiverede dendritiske celler	Øger proliferationen af CD4+ hukommelses-T-lymfocytter og stimulerer produktionen af interferon-γ
IL-24	Aktiverede monocytter, T-lymfocytter	IL-10-homolog
IL-25	Stromale celler i knoglemarven	Øger produktionen af Th2-cytokiner
IL-26	Aktiverede monocytter, T-lymfocytter, NK-celler	IL-10-homolog
Interferon-γ	T-celler	Aktivering af makrofager, hæmning af IgE-syntese, antiviral aktivitet
Tumornekrosefaktor	Monocytter, makrofager, T- og B-lymfocytter, neutrofiler, NK-celler, endotelceller	Inducerer syntesen af IL-1 og IL-6 af makrofager, dannelsen af akutfaseproteiner, stimulerer angiogenese, inducerer apoptose, hæmoragisk nekrose af tumorer
Kemokiner (RANTES, MIP, MCP)	T-celler, endotel	Kemoattraktant (kemokin) til monocytter, eosinofiler og T-celler

Relativt modne B-lymfocytter identificeres ved tilstedeværelsen af immunoglobulin-antigenreceptorer på deres overflade. I leveren begynder sådanne celler at blive detekteret efter 8 uger. I starten er disse receptorer for immunoglobuliner G og M, senere - for A. Efter den 20. uge detekteres celler med receptorer allerede i milten og perifert blod.

Evnen til at producere antistoffer af B-systemcellerne selv er blevet bekræftet hos fosteret fra 11.-12. uge. Tidligst erhverver fosteret evnen til at danne immunoglobulin M (fra 3. måned), noget senere immunoglobulin B (fra 5. måned) og immunoglobulin A (fra 7. måned). Tidspunktet for immunoglobulin D-syntese i prænatalperioden er ikke tilstrækkeligt undersøgt. Fosterets egenproduktion af immunoglobulin E detekteres fra 11. uge i lunger og lever, og fra 21. uge - i milten. Mange lymfocytter, der bærer immunoglobulin E, findes i navlestrengsblodet, men indholdet af immunoglobulin E i sig selv er meget lavt. Op til 37. gestationsuge er det ikke mere end 0,5 IE/ml. I en alder af 38 uger bestemmes immunoglobulin E hos 20% af nyfødte, og efter 40. uge - hos 34%.

Generelt er syntesen af immunoglobuliner under intrauterin udvikling meget begrænset og forstærkes kun ved antigenstimulering (for eksempel ved intrauterin infektion). Fosterets og den nyfødtes humorale immunrespons adskiller sig væsentligt fra responsen hos et ældre barn eller en voksen, både kvalitativt og kvantitativt.

Samtidig overføres nogle maternelle immunglobuliner transplacentalt til fosteret i løbet af den intrauterine udviklingsperiode. Blandt sidstnævnte har immunglobulin B denne evne. Overførsel af maternelt immunglobulin M til fosteret er kun mulig på grund af øget permeabilitet af placenta. Som regel observeres dette kun ved gynækologiske sygdomme hos moderen, for eksempel ved endometritis. Andre klasser af maternelle immunglobuliner (A, E, D) overføres ikke transplacentalt.

Tilstedeværelsen af selektiv transport af moderens immunoglobulin B gennem placenta kan betragtes som en væsentlig faktor i den perinatale tilpasning. Denne overgang begynder efter den 12. graviditetsuge og øges med dens varighed. Det er meget vigtigt, at barnet modtager en bred vifte af specifikke antistoffer fra moderen, både antibakterielle og antivirale, der har til formål at beskytte barnet mod den række patogener, som moderen er stødt på, og som er vigtige i det lokale miljø. Overgangen af immunoglobulin B2 gennem placenta er særligt let.

Det er indlysende, at den omvendte overgang af føtale immunglobuliner og endda barnets lymfocytter til moderens blod er mulig, omend i en ubetydelig mængde, hvilket skaber en risiko for hendes immunisering mod alloantigener af føtale immunglobuliner. Det menes, at denne mekanisme kan være vigtig i dannelsen af mekanismen til undertrykkelse af alloantigensyntese hos fosteret. Immundepression hos en kvinde og gensidig immunologisk tolerance under graviditet er evolutionært udviklede tilpasninger, der tillader, på trods af den antigene forskel mellem mor og foster, at sikre et normalt graviditetsforløb og fødslen af børn til tiden.

Efter fødslen svinger forholdet mellem T- og B-celler i nyfødtes blod betydeligt. Indholdet af T- og B-lymfocytter i nyfødtes perifere blod er højere, og det falder med alderen. En mere udtalt blasttransformationsreaktion er også bemærkelsesværdig - både spontan og stimuleret af fytohæmagglutinin. Funktionelt set er lymfocytterne dog mindre aktive, hvilket på den ene side forklares med immundepression af stoffer, der overføres fra kvindens krop under graviditeten, og på den anden side med fraværet af antigenisk stimulering af fosteret i livmoderen. Bevis for sidstnævnte er en stigning i indholdet af immunoglobuliner A og i mindre grad immunoglobuliner M hos nyfødte, der har haft en intrauterin infektion eller lider af den.

En meget kompleks differentierings- og "læringsmekanisme" præsenteres i udvælgelsen af kloner, der er i stand til at producere antistoffer mod faktorer i det normale habitat, eller i den aktive forlængelse af reaktioner af denne art. Vi kan tale om perinatale aspekter af dannelsen af allergitolerance eller allergisk prædisposition (atopisk diatese). Udviklingen af tolerance over for allergener (atopener) i den intrauterine periode udføres under påvirkning af allergenerne selv, der let trænger ind i placentabarrieren, men primært - gennem penetration af allergen-antistof-immunkomplekser. Allergeners og immunkompleksers manglende evne til at forårsage tolerance bliver ofte årsagen til intrauterin sensibilisering. I de seneste årtier har der været en udbredt forekomst af fødevareallergier, og vigtigheden af intrauterin sensibilisering er overbevisende bekræftet.

Under udviklingen af allergisk reaktivitet kan karakteristikaene ved immunsystemets første "kontakter" med antigener eller allergener fra det ydre miljø have en mulig og betydelig indflydelse. Det har vist sig, at allerede i de første levetimer kan bekendtskab med antigener relateret til kompetencen af responskæderne, der stammer fra cytokiner fra en af T-hjælper-subpopulationerne - Th1 eller Th2, være afgørende for den efterfølgende udvikling af atopisk diatese. Dominansen af Th2-produktion ved slutningen af det intrauterine liv er adaptiv og har til formål at beskytte moderkagen mod potentiel Th-toksicitet. Denne dominans kan vare ved i nogen tid efter fødslen. I denne periode bemærkes fænomenet med et "åbent vindue" for ekstern sensibilisering og lanceringen af en stereotype for reaktioner med atopisk reaktivitet. Ifølge foreløbige data kan beskyttelse af et barn mod kontakt med atopener eller konkurrerende eksponering for antigener, herunder Th-hjælperpopulationer, blive et eksempel på "organiseret tidlig erfaring" for det immunkompetente system, hvilket fører til den mest effektive forebyggelse af allergiske sygdomme.

Der er også tilstrækkelig dokumentation for vigtigheden af specifikke allergener, der påvirker den nyfødte i de første timer og dage af livet. Konsekvensen af en sådan "tidlig oplevelse" eller bekendtskab med et allergen kan være etablering af klinisk signifikant sensibilisering med detektion efter mange leveår. I den komplekse immunologiske omstrukturering af den nyfødtes primære tilpasning bestemmes rollen af en anden deltager eller tilpasningsmekanisme evolutionært - dette er de særlige kendetegn ved den nyfødtes ernæring, særlige funktioner af moderens råmælk og mælk fra de allerførste timer efter fødslen.