Lungetransplantation

Lungetransplantation er en livreddende mulighed for patienter med respirationssvigt med høj risiko for død trods optimal lægemiddelbehandling. De mest almindelige indikationer er KOL (kronisk obstruktiv lungesygdom), idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, alfa1-antitrypsinmangel og primær pulmonal hypertension. Mindre almindelige indikationer er interstitielle lungesygdomme (f.eks. sarkoidose), bronkiektasi og medfødt hjertesygdom.

Enkelt- eller dobbeltlungetransplantation anvendes med lige stor succes ved de fleste lungesygdomme uden hjertepåvirkning; undtagelsen er kroniske diffuse infektioner (f.eks. bronkiektasi), hvor dobbeltlungetransplantation foretrækkes. Hjerte-lungetransplantation er indiceret ved Eisenmenger syndrom og enhver lungesygdom med alvorlig irreversibel ventrikulær dysfunktion; cor corpulmonale er ikke en indikation for en sådan transplantation, fordi tilstanden ofte recidiverer efter lungetransplantation. Enkelt- og dobbeltlungetransplantation udføres lige ofte og mindst otte gange oftere end hjerte-lungetransplantation.

Relative kontraindikationer omfatter alder (65 år for enkeltlungetransplantation, 60 for dobbeltlungetransplantation, 55 for hjerte-lungetransplantation), aktiv rygning, tidligere thoraxkirurgi og, for nogle patienter med cystisk fibrose og på nogle medicinske centre, lungeinfektioner forårsaget af resistente stammer af Burkholderia cepacia, hvilket øger risikoen for død betydeligt.

Næsten alle lunger udtages fra hjernedøde, hjerteaktive kadaverdonorer. Mindre almindeligt, hvis kadaverdonorens organer ikke er egnede, anvendes en levende donorfraktion til transplantation (normalt ved forældre-til-barn-transplantation). Donoren skal være under 65 år, aldrig have røget og ikke have nogen aktiv lungesygdom, som påvist ved iltning (Pa02 _/ Fi02 _> 250-300 mmHg), lungecompliance (peak inspiratorisk tryk < 30 cm H2O ved VT ₁₅ ml/kg og positivt ekspiratorisk tryk = 5 cm H2O) og et normalt makroskopisk udseende ved bronkoskopi. Donorer og recipienter skal være anatomisk (bestemt ved radiografisk undersøgelse) og/eller fysiologisk (total lungevolumen).

Tidspunktet for henvisning til transplantation bør bestemmes af faktorer som graden af obstruktion (FEV1, forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund, FEV1 - forceret ekspiratorisk volumen < 25-30 % af forudsagt hos patienter med KOL, alfa1-antitrypsin-mangel eller cystisk fibrose); Pa < 55 mmHg; Pa c > 50 mmHg; højre atriumtryk > 10 mmHg og peak systolisk tryk > 50 mmHg for patienter med primær pulmonal hypertension; progression af kliniske, radiografiske og fysiologiske symptomer på sygdommen.

Lungetransplantation er stadig et af de mindst udviklede områder inden for moderne transplantologi. En vellykket implementering af lungetransplantation afhænger af korrekt valg af donor og recipient, tidlig diagnose af afstødningskriser, effektiviteten af immundæmpning og korrekt antiinfektiv behandling i den postoperative periode.

Udviklingen af lungesygdom i slutstadiet med ødelæggelse af lungeparenkym eller vaskulatur er en af de førende årsager til invaliditet og dødelighed hos voksne patienter. Der er udviklet adskillige transplantationsmuligheder til behandling af lungesygdom i slutstadiet, hver med sine egne teoretiske og praktiske fordele. Disse omfatter lungetransplantation og hjerte-lungetransplantation. Valget af lungetransplantationsprocedure er i høj grad baseret på konsekvenserne af at lade den native lunge være in situ. For eksempel er enkeltlungetransplantation ikke indiceret i nærvær af infektion eller alvorligt bulløs emfysem i den kontralaterale lunge. Krydsinfektion ville inficere den raske transplanterede lunge, og alvorlig bulløs sygdom i den native lunge kan føre til en stor perfusions-ventilationsmismatch og mediastinal forskydning. I sådanne tilfælde foretrækkes transplantation af begge lunger. Enkeltlungetransplantation er fuldt ud mulig uden CPB og kompliceres sjældent af blødning. En anden fordel ved enkeltlungetransplantation er, at den udførte bronkiale anastomose heler med betydeligt færre komplikationer sammenlignet med den enkelte trakealanastomose ved dobbeltlungetransplantation.

Dobbelt lungetransplantation kan føre til bedre funktionelle resultater i behandlingen af pulmonal hypertension i slutstadiet. Dobbelt lungetransplantation kræver brug af CPB med komplet systemisk heparinisering og omfattende mediastinal dissektion, som begge dramatisk øger risikoen for postoperativ koagulopati. Bilateral sekventiel lungetransplantation, som for nylig er anvendt i klinisk praksis, kan være et alternativ til bloktransplantation af dobbelte lunger, da den kombinerer fordelene ved at bruge en bibronkial anastomose og eliminerer behovet for CPB.

Ved diagnosticering af kronisk pulmonal hypertension med højre ventrikel svigt er den foretrukne metode transplantation af hjerte-lunge-komplekset. Hvis hjertets funktionelle evner bevares, kan transplantation af en isoleret lunge dog være optimal for en patient med terminal lungesygdom.

Anatomiske og fysiologiske træk ved åndedrætssystemet og patofysiologiske ændringer i den terminale fase af parenkymatøse lungesygdomme Den terminale fase af parenkymatøse lungesygdomme er restriktiv, obstruktiv eller infektiøs i sin ætiologi. Restriktive lungesygdomme er karakteriseret ved interstitiel fibrose med tab af lungens elasticitet og strækbarhed. De fleste fibrotiske sygdomme er idiopatiske af natur (af uklar oprindelse), men de kan også være forårsaget af inhalationsskader eller immunprocesser. Interstitielle lungesygdomme påvirker blodkarrene med efterfølgende manifestation af pulmonal hypertension. Sygdomme i denne kategori manifesterer sig funktionelt ved et fald i lungevolumen og diffusionskapacitet med en bevaret luftstrømningshastighed.

Den mest almindelige årsag til obstruktiv lungesygdom i slutstadiet er emfysem forårsaget af rygning, men der er andre årsager, herunder astma og nogle relativt sjældne medfødte sygdomme. Blandt dem er alfa1-antitrypsin-mangel forbundet med alvorligt bulløst emfysem. Ved obstruktive sygdomme er luftvejsmodstanden kraftigt forøget, ekspirationsflowhastigheden reduceres, restvolumen øges kraftigt, og forholdet mellem ventilation og perfusion forstyrres.

Cystisk fibrose og bronkiektasi har infektiøs ætiologi i det terminale stadie af lungesygdomme. Cystisk fibrose forårsager obstruktion af de perifere luftveje med slim, kronisk bronkitis og bronkiektasi. Derudover kan det terminale stadie af pulmonale vaskulære sygdomme være en konsekvens af primær pulmonal hypertension, som er en relativt sjælden sygdom af ukendt ætiologi og manifesterer sig ved en stigning i PVR på grund af muskulær hyperplasi af PA og fibrose af arterioler med lille diameter. En anden årsag til deformation af det pulmonale arterieleje er medfødt hjertesygdom med Eisenmenger syndrom og diffuse arteriovenøse misdannelser.

De vigtigste indikationer for transplantation i det terminale stadie af enhver lungesygdom er progressiv forværring af tolerance, øget iltforbrug og CO2-retention. Andre faktorer, der prædeterminerer transplantation, er fremkomsten af behovet for kontinuerlig infusionsstøtte og manifestation af fysisk og social uarbejdsdygtighed.

Om operationen udføres afhænger af, hvor hurtigt den funktionelle svækkelse udvikler sig, og højre ventrikel evne til at kompensere for udviklingen af pulmonal hypertension. I betragtning af den begrænsede tilgængelighed af donororganer omfatter specifikke kontraindikationer for lungetransplantation alvorlig underernæring, neuromuskulær sygdom eller afhængighed af ventilator (fordi respirationsmuskelstyrke er afgørende for vellykket heling); alvorlig deformitet af brystvæggen eller pleurasygdom (som komplicerer kirurgiske procedurer og postoperativ ventilation); og progression af højre ventrikel svigt eller glukokortikoidafhængighed (fordi heling af de anastomoserede luftveje hæmmes af steroider).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Lungetransplantation: Præoperativ forberedelse

Præoperativ lungefunktionstest og højre hjertekateterisation, ventilation/perfusionsforhold og arterielle blodgasser er meget nyttige til at forudsige potentielle vanskeligheder, der kan opstå under og efter induktion. For eksempel kan nedsat ekspiratorisk flowhastighed og unormal pulmonal luftfangst øge hypoxæmi og hyperkapni og føre til hæmodynamisk ustabilitet under maskeventilation og efter trakeal intubation. Forhøjet PAP kan indikere behovet for CPB, fordi højre ventrikel svigt kan udvikle sig næsten pludseligt, når enkeltlungeventilation påbegyndes, eller lungearterien sutureres. Selv i fravær af pulmonal hypertension anbefales en venovenøs bypass-enhed i disse tilfælde, fordi gasudvekslingen er så kompromitteret. Overvågning af systemisk og pulmonalt arterielt tryk er naturligvis afgørende ved lungetransplantation, selvom svær dyspnø kan gøre intern jugularvenekateterisation vanskelig før induktion.

Enkelt lungetransplantation

Proceduren for enkeltlungetransplantation involverer pneumonektomi og implantation af den nye lunge, samt mobilisering af omentum på en vaskulær pedikel til overførsel til bronkierne. Hvis de native lunger er lige så beskadigede, og der ikke er tegn på pleural ardannelse, vælges venstre lunge til transplantation af tekniske årsager: modtagerens højre lungevener er mindre tilgængelige end den venstre, venstre bronkie er længere, og venstre hemithrax kan lettere rumme en donorlunge, der er større end modtagerens. De fleste kirurger foretrækker at få donorlungen kollapset under fjernelsen ved hjælp af bronkiale blokkere og endobronkiale rør med dobbelt lumen til dette formål.

Til induktion af anæstesi anvendes en hurtig intubationsteknik, og der foretrækkes lægemidler, der ikke har kardiodepressive og histaminogene virkninger (f.eks. etomidat, vecuroniumbromid). Brug af dinitrogenoxid undgås hos patienter med bullae eller øget PVR, samt i tilfælde, hvor 100% ilt er nødvendig for at opretholde en acceptabel arteriel blodmætning. Højdosis opioider, potent IA i kombination med langtidsvirkende muskelafslappende midler anvendes med succes til at opretholde anæstesi. Ved starten af enkeltlungeventilation forekommer der som regel skarpe forstyrrelser i gasudveksling og hæmodynamik. Metoder til forbedring af iltningen under disse tilstande omfatter brug af PEEP i den afhængige lunge, CPAP eller højfrekvent ventilation i den uafhængige lunge med suturering af lungearterien. Hvis PAP på dette tidspunkt stiger kraftigt, kan højre ventrikel svigt udvikle sig.

Vasodilatatorer og/eller inotrope midler kan reducere arbejdsbyrden på højre hjerte; hvis de er ineffektive, bør enkeltlungeventilation fortsættes. Ligeledes kan det være nødvendigt at anvende kardiopulmonal bypass-ventilator, hvis hæmodynamiske parametre eller systemisk arteriel saturation forværres med pulmonal arterieafklemning før pneumonektomi.

Når donorlungen er perfuseret igen, slutter den iskæmiske periode, men den systemiske arterielle mætning er normalt lav, indtil transplantatet er korrekt ventileret. På dette tidspunkt kan bronkoskopi være nødvendig for at fjerne sekreter eller blod fra luftvejene for at genoprette transplantatets inflation. Når den bronkiale anastomose er fuldført, flyttes omentum ind i brystet på en intakt vaskulær pedikel og vikles omkring den bronkiale anastomose. Når brystet er lukket, erstattes det endobronkiale rør med et standard endotrakealt rør.

Dobbelt lungetransplantation

Dobbelt lungetransplantation anvendes oftest hos patienter med primær pulmonal hypertension eller cystisk fibrose. Dobbelt lungebloktransplantation udføres i liggende stilling, og fordi begge lunger udskiftes samtidigt, er brugen af kardiopulmonal bypass obligatorisk. Kardioplegisk arrest anvendes til at udføre anastomoser af venstre atriestump, der indeholder alle fire pulmonale venøse åbninger. Luftvejen afbrydes ved luftrørets niveau, så der anvendes et standard endotrakealt rør. Fordi den systemiske arterielle forsyning til luftrøret er nedsat, pakkes det ind i vaskulariseret omentum. Omfattende retrokardial dissektion resulterer ofte i hjertedenervation, og postoperativ blødning er vanskelig at kontrollere. Bilateral sekventiel enkelt lungetransplantation er blevet introduceret for den samme kohorte af patienter, der er indikeret til dobbelt lungebloktransplantation, men det eliminerer behovet for CPB og trakealanastomose. En relativ ulempe ved denne operation er, at den iskæmiske tid for den anden lungetransplantation forlænges betydeligt ved sekventiel implantation.

Lungetransplantationsprocedure

En kold krystalloid konserveringsopløsning indeholdende prostaglandiner infunderes gennem lungearterierne i lungerne. Donororganerne afkøles med iskold saltvandsopløsning in situ eller via en kardiopulmonal bypass og fjernes derefter. Der gives en profylaktisk antibiotikakur.

Transplantation af en enkelt lunge kræver posterolateral thorakotomi. Den native lunge fjernes, og der dannes anastomoser med de tilsvarende stumper af bronkierne, lungearterierne og lungevenerne fra donorlungen. Den bronkiale anastomose kræver intussusception (indsættelse af den ene ende i den anden) eller omvikling med omentum eller perikardium for at opnå tilstrækkelig heling. Fordelene er en enklere kirurgisk teknik, intet behov for en hjerte-lunge-maskine og systemiske antikoagulantia (normalt), præcist valg af størrelse og egnethed af den kontralaterale lunge fra den samme donor til en anden modtager. Ulemperne omfatter muligheden for ventilations-/perfusionsmismatch mellem de native og transplanterede lunger og muligheden for dårlig heling af en enkelt bronkial anastomose.

Dobbelt lungetransplantation kræver en sternotomi eller anterior transversal thorakotomi; proceduren ligner to på hinanden følgende enkeltstående lungetransplantationer. Den største fordel er fuldstændig fjernelse af alt beskadiget væv. Ulempen er dårlig heling af trakealanastomosen.

Transplantation af hjerte-lunge-komplekset kræver medial sternotomi med en pulmonal-kardial bypass. Aorta-, højre atrie- og trakealanastomoser dannes, og trakealanastomosen dannes umiddelbart over bifurkationsstedet. De vigtigste fordele er forbedret transplantatfunktion og mere pålidelig heling af trakealanastomosen, da de koronar-bronkiale kollateraler er placeret i hjerte-lunge-komplekset. Ulemperne er operationens lange varighed og behovet for et kunstigt kredsløbsapparat, præcist valg af størrelse og brugen af tre donororganer til én patient.

Før reperfusion af den transplanterede lunge gives patienten ofte intravenøs methylprednisolon. Den sædvanlige immunsuppressive behandling omfatter calcineurinhæmmere (cyclosporin eller tacrolimus), purinmetabolismehæmmere (azathioprin eller mycophenolatmofetil) og methylprednisolon. Antithymocytglobulin eller OKTZ gives profylaktisk i de første to uger efter transplantation. Glukokortikoider kan seponeres for at muliggøre normal heling af den bronkiale anastomose; de erstattes af højere doser af andre lægemidler (f.eks. cyclosporin, azathioprin). Immunsuppressiv behandling fortsættes på ubestemt tid.

Afstødning udvikler sig hos de fleste patienter på trods af immunsuppressiv behandling. Symptomer og tegn er ens i de hyperakutte, akutte og kroniske former og omfatter feber, dyspnø, hoste, nedsat Sa02 _, interstitielle infiltrater på røntgenbilleder og et fald i FEV1 på mere end 10-15%. Hyperakut afstødning skal skelnes fra tidlig transplantatdysfunktion, som er forårsaget af iskæmisk skade under transplantationsproceduren. Diagnosen bekræftes ved bronkoskopisk transbronkial biopsi, som afslører perivaskulær lymfocytisk infiltration af små kar. Intravenøse glukokortikoider er normalt effektive. Behandling af tilbagevendende eller refraktære tilfælde er variabel og omfatter højdosis glukokortikoider, aerosoliseret cyclosporin, antithymocytglobulin og RT-β-glukose.

Kronisk afstødning (efter 1 år eller mere) forekommer hos færre end 50 % af patienterne og viser sig som bronchiolitis obliterans eller, mindre almindeligt, aterosklerose. Akut afstødning kan øge risikoen for kronisk afstødning. Patienter med bronchiolitis obliterans præsenterer med hoste, dyspnø og nedsat FEV1, med eller uden fysisk eller radiografisk tegn på luftvejssygdom. Lungebetændelse skal udelukkes i differentialdiagnosen. Diagnosen stilles ved bronkoskopi og biopsi. Ingen behandling er særlig effektiv, men glukokortikoider, antithymocytglobulin, OCTG, inhaleret cyclosporin og retransplantation kan overvejes.

De mest almindelige kirurgiske komplikationer er dårlig heling af trakeal- eller bronkiale anastomoser. Mindre end 20 % af patienter med en enkelt lungeoperation udvikler bronkial stenose, hvilket resulterer i dyspnø og luftvejsobstruktion. Det kan behandles med dilatation og stentplacering. Andre kirurgiske komplikationer omfatter hæshed og diafragmaparalyse på grund af tilbagevendende larynx- eller phrenicnerveskader; gastrointestinal dysmotilitet på grund af thorax vagusnerveskade; og pneumothorax. Nogle patienter udvikler supraventrikulære arytmier, muligvis på grund af ledningsændringer forårsaget af suturering af pulmonal vene og atrie.

Hvad er prognosen for lungetransplantation?

Efter 1 år er overlevelsesraten 70 % for patienter med transplantationer fra levende donorer og 77 % for transplantationer fra afdøde donorer. Samlet set er overlevelsesraten efter 5 år 45 %. Dødeligheden er højere hos patienter med primær pulmonal hypertension, idiopatisk lungefibrose eller sarkoidose og lavere hos patienter med KOL eller alfa1-antitrypsin-mangel. Dødeligheden er højere ved enkeltlungetransplantationer end ved dobbeltlungetransplantationer. De mest almindelige dødsårsager inden for 1 måned er primær transplantatsvigt, iskæmi og reperfusionsskade samt infektioner (f.eks. lungebetændelse) eksklusive cytomegalovirus; de mest almindelige årsager mellem 1 måned og 1 år er infektioner, og efter 1 år bronkiolitis obliterans. Risikofaktorer for død omfatter cytomegalovirus-mismatch (donorpositiv, recipient-negativ), HLA-DR-mismatch, diabetes og tidligere behov for mekanisk ventilation eller inotropisk støtte. Tilbagefald af sygdommen er sjældent, mere almindeligt hos patienter med interstitiel lungesygdom. Træningstolerancen er noget begrænset på grund af den hyperventilatoriske respons. 1-års overlevelsesraten for hjerte-lungetransplantation er 60% for patienter og transplantater.

Evaluering af patientens tilstand efter lungetransplantation

Postoperativ behandling af patienter efter isoleret lungetransplantation omfatter intensiv respiratorisk støtte og differentialdiagnostik mellem afstødning og lungeinfektion, hvor transbronkiale biopsier udført med et fleksibelt bronkoskop anvendes. Tidlig respirationssvigt kan forekomme på grund af konserverings- eller reperfusionsskader og er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en udtalt arterioalveolær iltgradient, nedsat elasticitet i lungevævet (lav pulmonal compliance) og tilstedeværelsen af parenkymatøse infiltrater, på trods af lavt hjertefyldningstryk. I disse tilfælde anvendes normalt mekanisk ventilation med PEEP, men i betragtning af de særlige forhold ved anastomosen i de nyligt restaurerede luftveje opretholdes inhalationstrykket på minimale værdier. Fi02 opretholdes også på de laveste værdier, der giver mulighed for at opnå tilstrækkelig blodmætning.

Ud over kirurgiske komplikationer, som kan omfatte blødning, hæmo- og pneumothorax, tidlig transplantatdysfunktion og behovet for langvarig mekanisk ventilation, indebærer lungetransplantation en ekstremt høj risiko for infektiøse komplikationer. Lungen er unik blandt transplanterede viscerale organer, idet den er direkte udsat for miljøet. Nedsat lymfedrænage, utilstrækkelig cilieret epitelfunktion og tilstedeværelsen af en suturlinje på tværs af luftvejene - disse og andre faktorer øger de transplanterede lungers modtagelighed for infektion. I den første postoperative måned er bakterier den mest almindelige årsag til lungebetændelse. Efter denne periode bliver CMV-pneumonitis den mest almindelige. Episoder med akut afstødning efter lungetransplantation er almindelige og vanskelige at skelne fra infektion udelukkende baseret på kliniske træk. Denne sondring er afgørende, fordi kortikosteroider, der anvendes til behandling af afstødning, kan forværre lungebetændelsen og fremme generaliseret systemisk sepsis. Bronkoalveolær lavagevæske eller sputumprøver taget under bronkoskopi kan være nyttige til at diagnosticere infektiøse ætiologier. Transbronkial eller åben lungebiopsi er nødvendig for at stille diagnosen afstødning.

Blødning er den mest almindelige komplikation efter en bloc dobbelt lungetransplantation, især hos patienter med pleurasygdom eller Eisenmenger syndrom med omfattende mediastinale vaskulære kollateraler. Phrenicus-, vagus- og recidivlaryngeusnerverne er i stor risiko under lungetransplantation, og deres skade komplicerer processen med at afvænne mekanisk ventilation og genoprette tilstrækkelig spontan vejrtrækning. Primær heling forekommer normalt for de fleste bronkiale anastomoser; meget sjældent fører bronkiale fistler til stenose, som med succes kan behandles med silikonestents og dilatationer. I modsætning hertil fører trakeale anastomosefejl ofte til fatal mediastinitis. Oblitererende bronkiolitis, karakteriseret ved ødelæggelse af små respiratoriske bronkioler, er blevet beskrevet efter hjerte-lungetransplantation.

[ 5 ], [ 6 ]