Letromara

Letromara er et lægemiddel mod kræft; indeholder det ikke-steroide stof letrozol, som bremser aromataseaktiviteten (bremser processerne ved østrogen biosyntese).

Med væksten af neoplasmavæv, afhængigt af mængden af østrogener, er eliminering af den stimulerende virkning forbundet med deres aktivitet en forudsætning for at undertrykke tumorvækst. Hos postmenopausale kvinder udvikler dannelsen af østrogener sig hovedsageligt ved hjælp af aromataseenzymet, som omdanner androgener, der er syntetiseret af binyrerne (primært testosteron med androstenedion) til østradiol med østron. På grund af dette giver en specifik afmatning af aromataseenzymet mulighed for at undertrykke østrogen biosyntese inde i tumor og også perifert væv. [1]

Indikationer Letromara

Det bruges i sådanne situationer:

• adjuverende behandling af hormonpositivt invasivt brystkræft (på et tidligt stadium) hos postmenopausale kvinder (også til forlænget adjuvant behandling af den ovenfor beskrevne sygdom hos kvinder, der har gennemgået standard adjuvant brug af tamoxifen i 5 år);
• 1. Linje behandling for hormonafhængigt brystkræft (almindeligt) i postmenopausen;
• terapi ved almindelige typer af brystkræft hos postmenopausale kvinder (naturlig eller kunstigt fremkaldt), i tilfælde af tilbagefald eller progression af sygdommen (med forudgående brug af antiøstrogener)
• neoadjuvant behandling af postmenopausal hormonpositiv HER-2-negativ brystkræft-i tilfælde, hvor kemoterapi ikke er egnet, og akut kirurgi ikke er nødvendig.

Udgivelsesformular

Lægemidlet fremstilles i tabletform - 10 stykker inde i cellepladen. Der er 3 sådanne optegnelser inde i kassen.

Farmakodynamik

Letrozol hæmmer virkningen af aromatase under konkurrencedygtig syntese med en underenhed af det specificerede enzym - hæm af hæmoprotein P 450; som følge heraf svækkes østrogens biosyntese i alle væv.

Hos raske postmenopausale kvinder reducerer 1-folds portion letrozol, svarende til 0,1, 0,5 eller 2,5 mg, henholdsvis serumværdierne for estron med østradiol (sammenlignet med de oprindelige tal) med 75-78%, og også 78%. Det maksimale fald er noteret efter 48-78 timer. [2]

Med en almindelig type brystkræft i postmenopausen reducerer daglig indtagelse af 0,1-0,5 mg letrozol værdierne af østron med østradiol samt estronsulfat inde i blodplasmaet med 75-95% af startværdierne. Administration af doser på 0,5+ mg fører ofte til mængder af estron med estronsulfat, som ligger uden for de nedre grænser for følsomheden af den metode, der bruges til at detektere hormoner. Dette viser, at når man bruger sådanne portioner, er der en mere intens undertrykkelse af østrogenbinding. Østrogenundertrykkelse under behandlingen understøttes af alle kvinder, der bruger stoffet.

Farmakokinetik

Absorption.

Letrozol absorberes fuldstændigt inde i mave -tarmkanalen ved høj hastighed (gennemsnitlig biotilgængelighed er 99,9%). Mad reducerer absorptionshastigheden svagt (den gennemsnitlige periode for at nå blodniveauet Tmax for letrozol er 60 minutter, når det administreres på tom mave og 120 minutter, når det indtages med mad). Gennemsnitværdierne for blodstoffet Cmax er 129 ± 20,3 nmol / l efter administration på tom mave samt 98,7 ± 18,6 nmol / l efter administration med mad. I dette tilfælde ændres graden af absorption af lægemidler ikke.

Små udsving i absorptionshastigheden anses for at være uden klinisk betydning, hvilket gør det muligt at tage letrozol uden henvisning til fødeindtagelse.

Distributionsprocesser.

Proteinsyntesen af letrozol er cirka 60% (det meste er med albumin (55%)). Indikatorer for stoffet inde i erytrocytterne er cirka 80% af plasmaværdierne.

Med introduktionen af 2,5 mg letrozol, mærket med 14C, tilhører omkring 82% af radioaktiviteten inde i blodplasmaet den uændrede aktive ingrediens. På grund af dette er den systemiske effekt af stoffets metaboliske elementer temmelig svag.

Medicinen er omfattende og distribueres med høj hastighed i vævene. De antagne indikatorer for fordelingsvolumen ved ligevægtskoncentrationer er ca. 1,87 ± 0,47 l / kg.

Metaboliske processer og udskillelse.

En væsentlig del af letrozol er involveret i metaboliske processer med dannelsen af et ikke -medicinsk carbinol metabolisk element - dette er den vigtigste eliminationsmekanisme.

Indikatorerne for lægemidlets udvekslingsklaring er 2,1 l / t, hvilket er lavere end værdierne for den intrahepatiske cirkulation (ca. 90 l / t). Det bemærkes, at omdannelsen af det aktive stof til den metaboliske komponent realiseres ved hjælp af isoenzymer CYP3A4 med CYP2A6 af hæmoprotein P450. Dannelsen af en lille mængde andre, endnu ikke definerede metaboliske elementer, og ud over dette har udskillelsen af uændrede stoffer med afføring og urin ringe effekt på den totale eliminering af Letromara.

Den estimerede halveringstid fra blodplasma er cirka 2-4 dage. Ved daglig administration af 2,5 mg lægemidler vises dets ligevægtsværdier over en periode på 0,5-1,5 måneder (de er cirka syv gange højere end det niveau, der observeres ved 1 gangs brug af en lignende portion). Samtidig er ligevægtsindikatoren 1,5-2 gange højere end de ligevægtsmærker, der blev antaget ved beregninger baseret på de værdier, der blev noteret efter indførelsen af 1-folds del af lægemidlet. Heraf kan det udledes, at ved daglig brug af stoffet i en portion på 2,5 mg bliver dets farmakokinetiske parametre lidt ikke-lineære. I betragtning af at ligevægtslægemiddelniveauet opretholdes under behandlingen i lang tid, kan det antages, at kumulering af letrozol ikke vil forekomme.

Linearitets- / ikke -linearitetsindikatorer.

Letrozols farmakokinetiske egenskaber svarer til dem efter indførelsen af en 1-fold oral dosis op til 10 mg (inden for 0,01-30 mg portioner) og derudover efter daglige portioner op til 1,0 mg (inden for 0,1-5 mg).

Oral administration af en 1-gangs portion på 30 mg resulterede i en let, men proportionel stigning i AUC-niveauet. Brugen af daglige doser på 2,5 og 5 mg forårsager en stigning i AUC -indikatoren med ca. 3,8 såvel som 12 gange (til sammenligning, når der blev administreret en 1,0 mg portion om dagen, var disse værdier 2,5 og 5 gange).

Dette giver os mulighed for at konkludere, at den anbefalede daglige portion på 2,5 mg kan være grænseoverskridende, med indførelse af hvilken uforholdsmæssig betydning der kan bestemmes; i tilfælde af at bruge en daglig dosis på 5 mg, bliver disproportionen mere mærkbar. Doseringsproportion er sandsynligvis forbundet med mætning af metaboliske udskillelsesprocesser.

Ligevægtsværdier observeres efter 1-2 måneder ved anvendelse af en hvilken som helst af de undersøgte doseringsregimer (i intervallet 0,1-5,0 mg dagligt).

Dosering og indgivelse

Medicinen bør tages i en daglig dosis på 2,5 mg. I tilfælde af adjuverende (også udvidet) behandling bør den terapeutiske cyklus fortsætte i 5 år eller indtil begyndelsen af et tilbagefald af patologien. For mennesker med metastaser fortsætter behandlingen, indtil symptomerne på sygdomsudvikling bliver mærkbare. I adjuverende behandling er det også nødvendigt at overveje muligheder ved hjælp af et sekventielt behandlingsregime (administration af letrozol over en periode på 2 år, efterfulgt af en overgang til 3-årig brug af tamoxifen).

Med neoadjuvant behandling fortsætter administrationen af lægemidlet i en periode på 4-8 måneder - for optimalt at reducere størrelsen af neoplasmaet. I tilfælde af dårlig reaktion på behandlingen, bør modtagelsen af Letromara afbrydes, og en planlagt operation skal udføres, eller mulighederne for efterfølgende behandling skal diskuteres med patienten.

Anvendelse til kvinder med nedsat nyre / leverfunktion.

Personer med let eller moderat nedsat leverfunktion eller nedsat nyrefunktion (CC -værdier større end 10 ml pr. Minut) har ikke behov for dosisændringer.

Erfaring med brug af lægemidler til mennesker med CC -værdier <10 ml pr. Minut eller alvorlig nedsat leverfunktion er meget begrænset. Det er nødvendigt omhyggeligt at overvåge sådanne patienters tilstand under behandlingen.

Medicinen bruges oralt uden henvisning til fødeindtagelse, fordi den ikke ændrer graden af absorption af lægemidlet.

Den forpassede portion skal tages umiddelbart efter, at den er husket. Men hvis dette skete kort før anvendelsen af en ny dosis (f.eks. 2-3 timer), skal den forrige portion springes over og tage en ny i henhold til det foreskrevne regime. Det er forbudt at bruge en dobbeltdosis, for i tilfælde af en daglig dosis på over 2,5 mg blev en total eksponering, der oversteg den proportionelle norm, noteret.

• Ansøgning til børn

I pædiatri er lægemidlet ikke ordineret, da der ikke er oplysninger om dets effektivitet og terapeutiske sikkerhed i denne aldersgruppe. Den tilgængelige information om brugen er meget begrænset, hvilket gør det umuligt at vælge doseringsdele.

Brug Letromara under graviditet

Patienter med perimenopause eller i den fødedygtige alder.

Letromar kan kun bruges til kvinder, hvis postmenopause er blevet pålideligt diagnosticeret. Der er oplysninger om tilfælde af spontane aborter eller medfødte misdannelser hos nyfødte, når man bruger letrozol under graviditet.

Under hensyntagen til oplysningerne om fornyelse af ovarial aktivitet ved brug af letrozol, selv med etableret postmenopause på tidspunktet for behandlingens begyndelse, skal lægen om nødvendigt konsultere patienten om pålidelig prævention.

Graviditet.

Under hensyntagen til oplevelsen af at bruge lægemidler, der demonstrerer individuelle situationer med udseende af medfødte anomalier (ydre kønsorganer, der har en mellemform, samt sammensmeltning af læberne), kan det konstateres, at medicinen kan føre til medfødte lidelser hvis det introduceres under graviditeten. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet. Derfor er stoffet ikke ordineret til gravide.

Amningstid.

Der er ingen oplysninger om, hvorvidt letrozol med dets metaboliske elementer kan udskilles i modermælk, så en risiko for barnet kan ikke udelukkes. I denne henseende bruges Letromar ikke til HS.

Kontraindikationer

De vigtigste kontraindikationer:

• alvorlig følsomhed over for den aktive ingrediens eller andre elementer i lægemidlet;
• endokrine status, hvilket svarer til præmenopausal periode;
• patienter i den fødedygtige alder.

Bivirkninger Letromara

Blandt sideskiltene:

• invasioner og infektioner: læsioner i urinvejene;
• tumorer, ondartede eller godartede såvel som af en ukendt type (herunder polypper og cyster): smerter i tumorområdet1;
• problemer med funktionen af blod og lymfe: leukopeni;
• immunforstyrrelser: anafylaktiske manifestationer;
• forstyrrelser i ernæringsregimet og metaboliske processer: anoreksi, hyperkolesterolæmi og øget appetit;
• psykiske problemer: angst (også en følelse af nervøsitet), depression og irritabilitet;
• manifestationer forbundet med NS: døsighed, slagtilfælde, hovedpine, hukommelsesforstyrrelser og smagsforstyrrelser samt svimmelhed, søvnløshed, dysestesi (dette omfatter hypestesi med paræstesi) og karpaltunnelsyndrom;
• synshandicap: irritation i øjenområdet, grå stær og sløret syn;
• lidelser i hjertets arbejde: takykardi, hjertebanken1 og tilfælde af myokardiskæmi (blandt disse er forværring af forløbet af angina pectoris eller dets udvikling, iskæmi og myokardieinfarkt samt angina pectoris, som kræver kirurgi);
• læsioner i det vaskulære system: lungeemboli, hedeture, tromboflebitis (påvirker også dybe og overfladiske vener), forhøjet blodtryk, cerebrovaskulær infarkt og trombose i arteriel region;
• bryst-, respiratoriske og mediastinale problemer: hoste eller dyspnø;
• dysfunktion i mave -tarmkanalen: smerter i maveområdet, xerostomi, kvalme, forstoppelse, stomatitis1, opkastning, diarré og dyspepsi1;
• lidelser i hepatobiliær aktivitet: hepatitis og en stigning i leverenzymer;
• læsioner af subkutant væv og epidermis: kløe, alopeci, TEN, hyperhidrose, urticaria, epidermal tørhed, udslæt (også makulopapulær, erytematøs, vesikulær og psoriasis), Quinckes ødem og erythema multiforme;
• problemer med funktionen af bindevæv og muskuloskeletale struktur: osteoporose, muskelsmerter, gigt eller artralgi, knoglebrud eller smerter i knogleområdet1 og stenoserende ligamentitis;
• nedsat nyre- og urinfunktion: øget vandladning;
• symptomer forbundet med brysterne og reproduktiv aktivitet: udflåd eller blødning fra skeden og vaginal tørhed samt smerter i brystområdet;
• systemiske lidelser: perifert eller generaliseret ødem, tørst, øget træthed (dette inkluderer utilpashed og asteni), tørhed i slimhinderne og en stigning i temperaturen;
• test indikationer: stigning eller fald i vægt.

 1 udelukkende ved behandling af metastatiske læsioner.

Overdosis

Der er sporadiske data om udviklingen af Letromara -forgiftning.

Der er ingen specifik behandling til overdosering. Symptomatiske og støttende handlinger udføres.

Interaktioner med andre lægemidler

Lægemidlets metaboliske processer realiseres delvist ved hjælp af CYP2A6 -elementer med CYP3A4. Derfor kan den totale udskillelse af letrozol påvirkes af medicin, der har effekt på ovenstående enzymer. Det er klart, at de metaboliske processer af letrozol har en lav affinitet for CYP3A4, fordi dette enzym ikke undergår mætning ved værdier 150 gange højere end niveauet af letrozol observeret inde i blodplasmaet ved ligevægt i tilfælde af et typisk klinisk billede.

Tamoxifen samt andre antiøstrogene stoffer eller lægemidler indeholdende østrogen er i stand til at neutralisere letrozols terapeutiske aktivitet. På samme tid blev det fundet, at når lægemidlet kombineres med tamoxifen, reduceres plasmaparametrene for førstnævnte betydeligt. Det er nødvendigt at stoppe med at bruge letrozol sammen med tamoxifen, østrogener eller andre østrogene antagonister.

Medicin, der kan øge serumniveauerne af letrozol.

Lægemidler, der bremser virkningen af CYP3A4 med CYP2A6, er i stand til at svække de metaboliske processer af letrozol, hvilket øger dets plasmaværdier. Administration sammen med lægemidler, der stærkt undertrykker disse enzymer (blandt stoffer, der stærkt hæmmer CYP3A4, itraconazol og ritonavir med ketoconazol, telithromycin, voriconazol og clarithromycin; blandt elementerne, der virker mod CYP2A6, methoxalen) kan øge eksponeringen af Letromara. På grund af dette skal kvinder, der bruger disse lægemidler, bruge dem med ekstrem forsigtighed.

Lægemidler, der kan reducere serum letrozolniveauer.

Stoffer, der inducerer virkningen af CYP3A4, er i stand til at forstærke stoffets metaboliske processer, hvilket fører til et fald i plasmaniveauet af letrozol. Samtidig brug med lægemidler, der stimulerer virkningen af CYP3A4 (dette inkluderer carbamazepin med phenytoin, phenobarbital og perikon) kan forårsage et fald i letrozoleksponering. På grund af dette skal personer, der bruger stærke inducere af CYP3A4 -komponenten, være meget forsigtige, når de kombineres med Letromara. Der er ingen data om, hvilke midler der inducerer CYP2A6 -aktivitet.

Brug af 2,5 mg medicin sammen med tamoxifen (20 mg en gang dagligt) forårsagede et gennemsnitligt fald i plasma letrozolindekset med 38%.

Kliniske beviser opnået ved test af behandlingen af 2. Linjes brystkræft viser, at lægemiddeleffekten fra brugen af letrozol samt forekomsten af negative tegn ikke steg, da lægemidlet blev brugt umiddelbart efter tamoxifen. Det har endnu ikke været muligt at bestemme mekanismen for den beskrevne interaktion.

Stoffer, hvis systemiske intra-serum værdier kan ændre sig på grund af udsættelse for letrozol.

In vitro undertrykker lægemidlet isoenzymerne af hæmoprotein P 450 - elementer i CYP2A6 såvel som CYP2C19 (moderat), men den kliniske betydning af denne reaktion er ikke kendt. Det er nødvendigt meget omhyggeligt at kombinere lægemidlet med stoffer, hvis udskillelse afhænger af aktiviteten af CYP2C19, som også har et snævert lægemiddelinterval (blandt dem clopidogrel og phenytoin).

Opbevaringsforhold

Letromara bør opbevares utilgængeligt for små børn. Temperaturværdierne ligger inden for 25 ° C -mærket.

Holdbarhed

Letromara kan bruges i en 4-årig periode fra det øjeblik, det terapeutiske stof markedsføres.

Analoger

Analoger af stoffet er Letero, Femara med Aralet, Letrozole med Lezra, Letrotera med Etruzil og Letorayp.