Letromara

Letromara er et antitumorlægemiddel; det indeholder det ikke-steroide stof letrozol, som hæmmer aromatasens aktivitet (og dermed hæmmer østrogenbiosyntesen).

Når tumorvæv vokser afhængigt af mængden af østrogener, er elimineringen af den stimulerende effekt forbundet med deres aktivitet en forudsætning for at undertrykke tumorvækst. I postmenopausen udvikles dannelsen af østrogener hovedsageligt ved hjælp af aromatase-enzymet, som omdanner androgener syntetiseret af binyrerne (primært testosteron med androstenedion) til østradiol med østron. På grund af dette muliggør specifik hæmning af aromatase-enzymet undertrykkelse af østrogenbiosyntese i tumor- og perifert væv. [ 1 ]

Indikationer Letromara

Det bruges i følgende situationer:

• adjuverende behandling af hormonpositivt invasivt brystkarcinom (tidligt stadie) efter overgangsalderen (også til forlænget adjuverende behandling af den ovenfor beskrevne sygdom hos kvinder, der har modtaget standard adjuverende brug af tamoxifen i 5 år);
• førstelinjebehandling af hormonafhængig brystkræft (af udbredt karakter) i postmenopausen;
• terapi i tilfælde af udbredte typer brystkræft i postmenopausen (naturlig eller kunstigt induceret), i tilfælde af tilbagefald eller progression af sygdommen (med forudgående brug af antiøstrogener);
• neoadjuverende behandling under postmenopause for hormonpositiv HER-2-negativ brystkræft - i tilfælde hvor kemoterapi ikke er egnet, og akut kirurgi ikke er nødvendig.

Udgivelsesformular

Lægemidlet produceres i tabletform - 10 stk. i en celleplade. Inde i æsken - 3 sådanne plader.

Farmakodynamik

Letrozol hæmmer virkningen af aromatase i kompetitiv syntese med en underenhed af dette enzym, hæmproteinet af hæmoprotein P 450; som følge heraf svækkes østrogenbiosyntesen i alle væv.

Hos raske kvinder efter overgangsalderen reducerer en enkelt dosis letrozol på 0,1, 0,5 eller 2,5 mg serumøstron- og østradiolværdierne (sammenlignet med baselineværdier) med henholdsvis 75-78 % og 78 %. Den maksimale reduktion observeres efter 48-78 timer. [ 2 ]

Ved en almindelig form for brystkræft efter overgangsalderen reducerer daglig administration af 0,1-0,5 mg letrozol værdierne af østron med østradiol samt østronsulfat i blodplasmaet med 75-95% af de oprindelige værdier. Indførelsen af doser på 0,5+ mg fører ofte til værdier af østron med østronsulfat, der er under de nedre grænser for følsomhedsgrænsen for den metode, der anvendes til at detektere hormoner. Dette indikerer, at der ved brug af sådanne doser er en mere intens undertrykkelse af østrogenbinding. Østrogenundertrykkelsen opretholdes under behandlingen hos alle kvinder, der bruger lægemidlet.

Farmakokinetik

Absorption.

Letrozol absorberes fuldt ud i mave-tarmkanalen med en høj hastighed (gennemsnitlig biotilgængelighed er 99,9%). Mad reducerer absorptionshastigheden en smule (den gennemsnitlige tid til at nå blodniveauet Tmax for letrozol er 60 minutter ved administration på tom mave og 120 minutter ved indtagelse sammen med mad). Den gennemsnitlige blod-Cmax for stoffet er 129 ± 20,3 nmol/l efter administration på tom mave og 98,7 ± 18,6 nmol/l efter administration sammen med mad. Samtidig ændres graden af lægemidlets absorption ikke.

Små variationer i absorptionshastigheden anses for at være uden klinisk betydning, hvilket gør det muligt at tage letrozol uden hensyntagen til fødeindtagelse.

Distributionsprocesser.

Proteinsyntesen af letrozol er cirka 60 % (primært med albumin (55 %)). Stoffets niveauer i røde blodlegemer er cirka 80 % af plasmaværdierne.

Når der administreres 2,5 mg 14C-mærket letrozol, skyldes omkring 82% af radioaktiviteten i blodplasmaet den uændrede aktive ingrediens. På grund af dette er den systemiske effekt af stoffets metaboliske elementer ret svag.

Lægemidlet distribueres i vid udstrækning og hurtigt i vævene. Det estimerede fordelingsvolumen ved steady state-koncentrationer er cirka 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metaboliske processer og udskillelse.

En betydelig del af letrozol er involveret i metaboliske processer med dannelsen af et ikke-medicinsk carbinolmetabolisk element - dette er den primære eliminationsmekanisme.

Lægemidlets metaboliske clearance er 2,1 l/time, hvilket er lavere end den intrahepatiske cirkulation (ca. 90 l/time). Det bemærkes, at omdannelsen af det aktive stof til en metabolisk komponent sker ved hjælp af isoenzymerne CYP3A4 og CYP2A6 af hæmoprotein P450. Dannelsen af en lille mængde andre, endnu ikke definerede metaboliske elementer, og derudover udskillelsen af uændret stof med afføring og urin har ringe effekt på den samlede elimination af Letromara.

Den forventede terminale halveringstid fra blodplasma er cirka 2-4 dage. Ved daglig administration af 2,5 mg af lægemidlet viser dets steady-state-værdier sig over en periode på 0,5-1,5 måneder (de er cirka syv gange højere end det niveau, der observeres ved en enkelt administration af en lignende portion). I dette tilfælde er steady-state-indikatoren 1,5-2 gange højere end de steady-state-værdier, der blev antaget ved beregninger baseret på de værdier, der observeres efter administration af en enkelt portion af lægemidlet. Ud fra dette kan det konkluderes, at ved daglig administration af stoffet i en portion på 2,5 mg bliver dets farmakokinetiske parametre en smule ikke-lineære. Da lægemidlets steady-state-niveau opretholdes under behandling i lang tid, kan det antages, at letrozol-akkumulering ikke vil forekomme.

Linearitets-/ikke-linearitetsindikatorer.

Letrozols farmakokinetiske egenskaber svarer til dem efter administration af en enkelt oral dosis på op til 10 mg (inden for portioner på 0,01-30 mg) og også efter daglige doser på op til 1,0 mg (inden for intervallet 0,1-5 mg).

Oral administration af en enkelt dosis på 30 mg resulterede i en lille, men proportional stigning i AUC. Daglige doser på 2,5 og 5 mg resulterede i cirka 3,8- og 12-dobbelte stigninger i AUC (sammenlignet med 2,5- og 5-dobbelte stigninger ved daglig administration af en dosis på 1,0 mg).

Dette giver os mulighed for at konkludere, at den anbefalede daglige dosis på 2,5 mg kan være en grænsedosis, hvorved disproportionaliteten kan bestemmes; men i tilfælde af en daglig dosis på 5 mg bliver disproportionaliteten mere mærkbar. Dosisdisproportionaliteten er højst sandsynligt forbundet med mætningen af metaboliske udskillelsesprocesser.

Ligevægtsværdier observeres efter 1-2 måneder ved anvendelse af en af de undersøgte doseringsregimer (i området 0,1-5,0 mg dagligt).

Dosering og indgivelse

Lægemidlet bør tages i en daglig dosis på 2,5 mg. Ved adjuverende (også forlænget) behandling bør den terapeutiske cyklus vare 5 år eller indtil patologien recidiverer. Hos patienter med metastaser fortsættes behandlingen, indtil symptomerne på sygdomsprogression bliver mærkbart udtalte. Ved adjuverende behandling er det også nødvendigt at overveje muligheder for at anvende et sekventielt behandlingsregime (administration af letrozol i en periode på 2 år, efterfulgt af en overgang til 3-årig brug af tamoxifen).

Ved neoadjuverende behandling administreres lægemidlet i 4-8 måneder for optimalt at reducere tumorens størrelse. Hvis responsen på behandlingen er dårlig, bør Letromara seponeres, og en planlagt operation bør udføres, eller muligheder for efterfølgende behandling bør drøftes med patienten.

Anvendelse til kvinder med nyre-/leverdysfunktion.

Dosisændringer er ikke nødvendige for personer med let til moderat lever- eller nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance-værdier større end 10 ml pr. minut).

Erfaring med brug af lægemidler til patienter med CC-værdier <10 ml pr. minut eller alvorlig leverdysfunktion er meget begrænset. Sådanne patienters tilstand bør overvåges nøje under behandlingen.

Medicinen tages oralt, uanset fødeindtag, da det ikke ændrer graden af absorption af lægemidlet.

Den glemte dosis skal tages, så snart man husker det. Hvis dette dog sker kort før brug af en ny dosis (f.eks. 2-3 timer), skal den foregående dosis springes over, og den nye dosis tages i henhold til den foreskrevne dosis. Det er forbudt at tage en dobbelt dosis, da der i tilfælde af indførelse af en daglig dosis på over 2,5 mg er observeret en overskridelse af den proportionale norm for total eksponering.

• Ansøgning til børn

Lægemidlet er ikke ordineret til pædiatri, da der ikke findes information om dets effektivitet og terapeutiske sikkerhed i denne aldersgruppe. De tilgængelige oplysninger om anvendelse er meget begrænsede, hvorfor det er umuligt at vælge doseringsdele.

Brug Letromara under graviditet

Patienter i perimenopause eller i den fødedygtige alder.

Letrozol bør kun anvendes til kvinder, der med sikkerhed er diagnosticeret som postmenopausale. Der har været rapporter om spontane aborter eller medfødte misdannelser hos nyfødte, når letrozol blev brugt under graviditet.

I betragtning af informationen vedrørende reaktivering af ovariefunktionen med letrozol, selv hos patienter med etableret postmenopause på tidspunktet for behandlingsstart, bør lægen om nødvendigt rådgive patienten om pålidelig prævention.

Graviditet.

I betragtning af erfaringerne med brugen af lægemidlet, som viser individuelle situationer med forekomst af medfødte misdannelser (ydre kønsorganer af mellemform samt sammenvoksning af læberne), kan det konstateres, at lægemidlet kan føre til medfødte lidelser, hvis det administreres under graviditet. Dyreforsøg har vist dets reproduktionstoksicitet. Derfor er lægemidlet ikke ordineret til gravide kvinder.

Amningsperiode.

Der er ingen information om, hvorvidt letrozol med dets metaboliske komponenter kan udskilles i modermælk, så en risiko for barnet kan ikke udelukkes. I den forbindelse anvendes Letromar ikke under amning.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• alvorlig følsomhed over for den aktive ingrediens eller andre elementer i medicinen;
• endokrin status, der svarer til den præmenopausale periode;
• patienter i den fødedygtige alder.

Bivirkninger Letromara

Bivirkninger omfatter:

• Invasioner og infektioner: urinvejslæsioner;
• tumorer, ondartede eller godartede, samt af ukendt type (herunder polypper og cyster): smerter i tumorområdet1;
• problemer med blod- og lymfefunktion: leukopeni;
• immunforstyrrelser: anafylaktiske reaktioner;
• forstyrrelser i ernæringsregimet og metaboliske processer: anoreksi, hyperkolesterolæmi og øget appetit;
• psykiske problemer: angst (også følelse af nervøsitet), depression og irritabilitet;
• manifestationer forbundet med NS: døsighed, slagtilfælde, hovedpine, hukommelsestab og smagsforstyrrelser, samt svimmelhed, søvnløshed, dysæstesi (inklusive hypoæstesi med paræstesi) og karpaltunnelsyndrom;
• synshandicap: irritation i øjenområdet, grå stær og sløret syn;
• hjertesygdomme: takykardi, hjertebanken1 og tilfælde af myokardieiskæmi (herunder forværring af angina eller dens udvikling, iskæmi og myokardieinfarkt, samt angina, der kræver kirurgi);
• læsioner i det vaskulære system: lungeemboli, hedeture, tromboflebitis (påvirker også dybe og overfladiske vener), forhøjet blodtryk, cerebrovaskulært infarkt og trombose i arterierne;
• problemer af thorax, respiratorisk og mediastinal art: hoste eller dyspnø;
• Gastrointestinal dysfunktion: smerter i maveregionen, xerostomi, kvalme, forstoppelse, stomatitis1, opkastning, diarré og dyspepsi1;
• forstyrrelser i lever- og galdevejsfunktionen: hepatitis og forhøjede leverenzymer;
• Læsioner i subkutant væv og epidermis: kløe, alopeci, TEN, hyperhidrose, urticaria, epidermal tørhed, udslæt (også makulopapuløst, erytematøst, vesikulært og psoriasis), Quinckes ødem og erythema multiforme;
• problemer med bindevævets og den bevægeapparatets funktion: osteoporose, muskelsmerter, gigt eller ledsmerter, knoglebrud eller smerter i knogleområdet1 og stenoserende ligamentitis;
• nyre- og urinvejsdysfunktion: øget vandladningshyppighed;
• symptomer relateret til mælkekirtlerne og reproduktionsaktivitet: vaginal udflåd eller blødning og vaginal tørhed samt smerter i mælkekirtlerne;
• systemiske lidelser: perifert eller generaliseret ødem, tørst, øget træthed (dette inkluderer utilpashed og asteni), tørhed i slimhinderne og øget temperatur;
• testresultater: vægtøgning eller -tab.

1udelukkende i tilfælde af behandling af metastatiske læsioner.

Overdosis

Der findes enkeltstående data om udvikling af forgiftning med Letromara.

Der er ingen specifik behandlingsregime for overdosering. Symptomatiske og støttende foranstaltninger tages.

Interaktioner med andre lægemidler

Lægemidlets metabolisme medieres delvist af CYP2A6 og CYP3A4. Derfor kan den samlede udskillelse af letrozol påvirkes af lægemidler, der påvirker ovennævnte enzymer. Tilsyneladende har letrozols metabolisme en lav affinitet for CYP3A4, fordi dette enzym ikke er mættet ved værdier, der er 150 gange højere end niveauet af letrozol observeret i blodplasmaet ved steady state i tilfælde af et typisk klinisk billede.

Tamoxifen, såvel som andre antiøstrogene stoffer eller lægemidler, der indeholder østrogen, er i stand til at neutralisere letrozols terapeutiske aktivitet. Samtidig er det blevet fastslået, at når lægemidlet kombineres med tamoxifen, reduceres plasmaindekserne for førstnævnte betydeligt. Det er nødvendigt at opgive at bruge letrozol sammen med tamoxifen, østrogener eller andre østrogenantagonister.

Medicin, der kan øge serumniveauet af letrozol.

Stoffer, der hæmmer virkningen af CYP3A4 sammen med CYP2A6, kan svække letrozols metabolisme, hvilket øger dets plasmaværdier. Administration sammen med lægemidler, der kraftigt hæmmer de nævnte enzymer (blandt de stoffer, der kraftigt hæmmer CYP3A4, er itraconazol og ritonavir med ketoconazol, telithromycin, voriconazol og clarithromycin; blandt de elementer, der virker på CYP2A6, er methoxsalen), kan øge eksponeringen for Letromar. Af denne grund bør kvinder, der bruger disse lægemidler, anvende dem med ekstrem forsigtighed.

Lægemidler, der kan reducere serumniveauet af letrozol.

Stoffer, der inducerer effekten af CYP3A4, kan forstærke lægemidlers metaboliske processer, hvilket fører til et fald i plasmaniveauet af letrozol. Samtidig brug af lægemidler, der stimulerer virkningen af CYP3A4 (herunder carbamazepin med phenytoin, phenobarbital og perikon), kan forårsage et fald i eksponeringen for letrozol. Af denne grund bør personer, der bruger stærke induktorer af CYP3A4-komponenten, være meget forsigtige, når de kombineres med Letromara. Der er ingen data om, hvilke lægemidler der inducerer CYP2A6-aktivitet.

Brug af 2,5 mg af lægemidlet sammen med tamoxifen (20 mg én gang dagligt) forårsagede et gennemsnitligt fald i plasmaniveauet af letrozol på 38 %.

Kliniske data fra forsøg med andenlinjebehandling af brystkræft indikerer, at letrozols virkninger og forekomsten af bivirkninger ikke blev øget, når lægemidlet blev anvendt umiddelbart efter tamoxifen. Mekanismen bag denne interaktion er endnu ikke fastlagt.

Stoffer hvis systemiske og serumniveauer kan ændres ved eksponering for letrozol.

In vitro hæmmer lægemidlet hæmoprotein P 450-isoenzymer – elementer af CYP2A6, såvel som CYP2C19 (moderat), men den kliniske betydning af en sådan reaktion er ukendt. Det er nødvendigt at kombinere lægemidlet meget forsigtigt med stoffer, hvis udskillelse afhænger af CYP2C19-aktivitet, som også har et smalt lægemiddelspektrum (herunder clopidogrel og phenytoin).

Opbevaringsforhold

Letromara skal opbevares utilgængeligt for små børn. Temperaturværdierne skal være inden for 25 °C.

Holdbarhed

Letromara kan anvendes i en periode på 4 år fra salgsdatoen for det terapeutiske stof.

Analoger

Analoger af lægemidlet er Letero, Femara med Araletom, Letrozol med Lesroy, Letrotera med Etrusil og Letoraip.