Leflutab

Leflutab er en medicin med immunsuppressiv terapeutisk aktivitet. Det er inkluderet i gruppen af grundlæggende antirheumatiske stoffer.

Lægemidlet forhindrer processerne for celleformering, regulerer immunfunktionen og hæmmer derudover immunresponset og har en antiinflammatorisk virkning. [1]

Leflunomid -komponenten er effektiv til behandling af gigt og andre autoimmune patologier og ud over organtransplantation - mest når den bruges under sensibiliseringstrinnet. [2]

Indikationer Leflutab

Det bruges som et grundlæggende element (for at reducere intensiteten af sygdommens manifestationer og forsinke processerne med skader på leddets struktur) i behandlingen af den aktive fase af gigt af reumatoid eller psoriasisart .

Udgivelsesformular

Frigivelsen af det terapeutiske stof sker i tabletform - 30 eller 90 stykker (volumen 10 mg) inde i beholderen eller 15, 30 eller 90 stykker (volumen 20 mg) inde i beholderen.

Farmakodynamik

Leflunomid har en mere effektiv effekt ved autoimmune sygdomme, når det bruges tidligt i udviklingen af læsionen. In vivo er komponenten næsten fuldstændig og i høj hastighed udveksles med dannelsen af A771726, som har en in vitro -effekt og giver terapeutisk aktivitet.

Element A771726, som er en aktiv metabolisk komponent i leflunomid, hæmmer virkningen af enzymet dehydroorotat dehydrogenase og har antiproliferative egenskaber. [3]

Farmakokinetik

Leflunomid ved høj hastighed omdannes til det aktive henfaldsprodukt A771726 - under processerne med presystemisk udveksling (ringåbning) inde i leveren og tarmvæggen.

Oplysninger om udskillelse opnået fra test med mærket 14C-leflunomid viste, at mindre end 82-95% af lægemidlet absorberes. Udtrykket, der kræves for at opnå plasma Cmax på A771726, er variabelt; disse indikatorer kan observeres i området 1-24 timer fra tidspunktet for påføring af den første portion af lægemidlet.

Leflunomid må indtages sammen med mad, fordi absorptionens sværhedsgrad ikke adskiller sig fra indikatorerne ved brug på tom mave. På grund af den lange halveringstid for A771726 (ca. 14 dage) blev der i kliniske test for hurtigt at opnå plateau-stadiet i A771726 brugt en portion mætning svarende til 0,1 g over en periode på 3 dage. Plateauet ved plasma-lægemiddelværdier Uden brug af en mætningsdosis kan være cirka 2 måneder.

I test med multipel brug af lægemidler hos mennesker med leddegigt var farmakokinetikken for A771726 lineær ved enhver dosis i området 5-25 mg. I disse test var den kliniske effekt tæt forbundet med plasmaniveauet af A771726 og den daglige dosis leflunomid. Efter brug af en dosis på 20 mg pr. Dag er den gennemsnitlige A771726 -værdi inde i plasmaet på plateau -stadiet 35 μg / ml. På plateau-stadiet er de akkumulerede intraplasma-værdier cirka 33-35 gange højere end ved anvendelse af en enkelt portion.

Inde i humant blodplasma gennemgår A771726 omfattende proteinsyntese (med albumin). Den usyntetiserede fraktion af elementet A771726 er cirka 0,62%. Syntesen af A771726 er lineær ved enhver terapeutisk dosering. En let reduceret og mere variabel syntese af A771726 blev observeret inde i plasmaet hos personer med leddegigt eller kronisk nyresvigt.

Omfattende proteinsyntese af A771726 kan fremkalde forskydning af andre lægemidler med et højt proteinbinding. In vitro -test af in vitro proteinsyntese -interaktioner ved hjælp af warfarin ved klinisk relevante parametre afslørede ingen interaktion. Dette viste, at diclofenac med ibuprofen ikke kan erstatte A771726, mens den frie fraktion af A771726 -komponenten fordobles / tredobles ved brug af tolbutamid. Element A771726 erstattede diclofenac med ibuprofen og tolbutamid, men værdierne af de frie fraktioner af disse lægemidler steg kun med 10-50%. Der er ingen tegn på, at en sådan eksponering er af klinisk betydning. På grund af den udtalte proteinsyntese af A771726 er indikatorerne for dets tilsyneladende fordelingsvolumen ret lave (ca. 11 liter). Der var ingen signifikant absorption af lægemidlet af erytrocytter.

Leflunomid gennemgår udveksling med dannelsen af de primære (A771726) og mange sekundære, herunder TFMA, metaboliske elementer. Omdannelsen af lægemidlet til A771726 og yderligere metaboliske processer i A771726 forekommer ikke ved hjælp af et enkelt enzym, men realiseres inde i de cytosoliske og mikrosomale cellefraktioner.

Interaktionstest ved hjælp af cimetidin (som ikke specifikt bremser virkningen af hæmoprotein P450) samt rifampicin (som ikke specifikt inducerer hæmoprotein P450) afslørede, at in vivo CYP -enzymer ikke er væsentligt involveret i metaboliske processer af leflunomid.

Udskillelse af A771726 udføres ved lav hastighed med en tilsyneladende clearance på ca. 31 ml / t. Halveringstiden er cirka 14 dage.

Ved brug af en mærket dosering af leflunomid skete udskillelsen af den radioaktive etiket i lige dele gennem urin og afføring (sandsynligvis ved udskillelse gennem galde). Inde i afføring og urin blev A771726 bestemt efter 36 dage efter en gangs brug af lægemidler. Inde i urinen var de vigtigste metaboliske elementer glucuronider, leflunomidderivater (hovedsageligt inden for prøverne i de første 24 timer) samt oxanilsyre (derivat A771726). Inde i afføring blev hovedsageligt A771726 noteret.

Når det bruges inde i en suspension af aktivt kul eller cholestyramin, steg hastigheden og udskillelseshastigheden for A771726 betydeligt, såvel som dets plasmaværdier faldt. Det menes, at denne effekt udvikler sig i forbindelse med dialyse inde i mave -tarmkanalen eller med afbrydelse af udnyttelsen inde i leveren og tyndtarmen.

Dosering og indgivelse

Det er nødvendigt at udføre terapi under tilsyn af en læge.

Behandlingen begynder med oral administration af en chokportion på 0,1 g. Den tages en gang dagligt i en periode på 3 dage. Vedligeholdelsesdosis ved reumatoid arthritis er 10-20 mg (en gang dagligt), og ved psoriasisartritis - 20 mg (en gang dagligt).

Udviklingen af den terapeutiske effekt bemærkes ofte efter 1-1,5 måneder, og dens stigning fortsætter op til 4-6 måneder.

• Ansøgning til børn

Leflutab bruges ikke til personer under 18 år - der er ingen oplysninger om sikkerhed og terapeutisk effekt af lægemidler til reumatoid artrit af juvenil type.

Brug Leflutab under graviditet

Det er forbudt at bruge medicinen under amning eller graviditet. Sandsynligheden for graviditet bør udelukkes, før behandlingen påbegyndes.

Mænd, der bruger stoffet, bør advares om lægemidlets fetotoksiske virkning og behovet for at bruge prævention.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationer:

• alvorlig følsomhed over for leflunomid eller yderligere elementer i lægemidlet
• alvorlige former for immundefekt (for eksempel AIDS);
• nedsat leverfunktion
• signifikante forstyrrelser i hæmatopoietiske processer i knoglemarven, alvorlig leuko- eller trombocytopeni og anæmi forbundet med andre faktorer (eksklusive reumatoid arthritis);
• alvorlig infektion, der ikke kan kontrolleres
• alvorlig fase af hypoproteinæmi (for eksempel under nefrotisk syndrom);
• moderat eller svær nyresvigt (på grund af begrænset klinisk erfaring med brug ved sådanne lidelser)
• kvinder i den reproduktive alder, der ikke bruger prævention.

Bivirkninger Leflutab

De vigtigste bivirkninger:

• lidelser i mave -tarmkanalen: kvalme, sygdomme, der påvirker mundslimhinden (sår på læberne, aphthous stomatitis), løs afføring, smerter i bughinden og tab af appetit, og desuden hepatitis, kolestase med gulsot, pancreatitis og alvorlige stadier af leversygdomme (insufficiens eller aktiv fase af nekrose);
• problemer med hæmatopoietiske processer: leuko- eller trombocytopeni, agranulocytose, anæmi og eosinofili;
• dysfunktion af CVS: en stærk eller moderat stigning i blodtryk og vaskulitis;
• ændringer i metaboliske processer: hypokalæmi, asteni og vægttab;
• luftvejsproblemer: interstitielle processer (blandt dem lungebetændelse);
• neurologiske lidelser: svimmelhed, smagsforstyrrelse, paræstesi, asteni, polyneuropati, angst og hovedpine;
• epidermale læsioner: alvorlig alopeci, epidermal tørhed, eksem, allergi og erythema polyformis;
• lidelser forbundet med arbejdet med ODA: betændelse eller brud på sener;
• infektioner: alvorlige infektioner (også af den opportunistiske type) og sepsis.

Overdosis

Ved forgiftning udvikler smerter i maveområdet, leukopeni, diarré, anæmi og en stigning i intrahepatiske test.

Medicinen annulleres, samt brug af sorbenter med kolestyramin.

Interaktioner med andre lægemidler

Sværhedsgraden af sidesymptomer kan forstærkes ved nylig eller fælles brug af hæmatotoksiske eller hepatotoksiske stoffer, og i øvrigt ved administration af medicin efter brug af leflunomid, når der ikke tages hensyn til den nødvendige tid til fuld elimination.. På grund af dette er det i den indledende fase efter overgangen nødvendigt omhyggeligt at overvåge indikatorerne for leverenzymer og hæmatologiske værdier.

Vaccinationsprocesser.

Der bør ikke gives vaccination med levende vacciner. Hvis en sådan procedure er planlagt efter tilbagetrækning af lægemidlet, bør leflunomids længere halveringstid tages i betragtning.

Warfarin og andre koagulanter med indirekte påvirkningstype.

Der er oplysninger om en stigning i PTV -værdier ved brug af lægemidlet i kombination med warfarin. Interaktionen mellem farmakokinetiske parametre og warfarin blev observeret i kliniske test med A771726. På grund af dette skal du i tilfælde af at bruge en kombination med warfarin eller et andet kumarin -antikoagulant omhyggeligt overvåge MHB -indikatorerne.

GCS eller NSAID.

I tilfælde, hvor patienten allerede bruger GCS eller NSAID, kan deres anvendelse forlænges efter starten af brugen af Leflutab.

Virkningen af andre lægemidler på leflunomid.

Suspension af aktivt kul eller cholestyramin.

Personer, der bruger leflunomid, bør ikke bruge ovenstående stoffer, fordi de forårsager et betydeligt og meget hurtigt fald i plasmaniveauet for A771726. Det antages, at denne effekt udvikler sig på grund af afbrydelse af processerne for udnyttelse af elementet inde i leveren og tyndtarmen eller dialyse A771726 inde i mave -tarmkanalen.

Lægemidler, der fremkalder eller bremser aktiviteten af hæmoprotein P450.

Separate in vitro -test, hvor intrahepatiske mikrosomer blev anvendt, viste, at hæmoprotein P450 (CYP) 1A2, og derudover 2C19 med 3A4, er deltagere i de metaboliske processer af leflunomid.

Når man bruger en portion af lægemidlet til personer, der bruger flere doser rifampicin (hvilket ikke specifikt inducerer virkningen af hæmoprotein P450), steg Cmax A771726 -værdierne med cirka 40%, mens AUC -indikatoren forblev næsten uændret. Det har endnu ikke været muligt at bestemme mekanismen for en sådan reaktion.

Effekten af leflunomid i forhold til andre lægemidler.

Eksponering i forhold til repaglinid (er et substrat for CYP2C8 -elementet).

De gennemsnitlige Cmax -værdier samt stoffets AUC steg med 1,7 såvel som 2,4 gange ved brug af gentagne doser af A771726. Dette tyder på, at elementet A771726 bremser CYP2C8 -enzymet, når det virker in vivo. Det er påkrævet at overvåge tilstanden hos personer, der bruger lægemidler, hvis metaboliske processer udføres med deltagelse af CYP2C8 (blandt dem ud over repaglinid, også pioglitazon med paclitaxel eller rosiglitazon), fordi de er i stand til at have en mere intens effekt.

Påvirkning af koffein (som er et substrat for CYP1A2 -elementet).

Ved brug af gentagne portioner af A771726 faldt det gennemsnitlige Cmax -niveau samt stoffets AUC med 18%såvel som 55%. Af dette kan det konkluderes, at A771726 svagt er i stand til at inducere virkningen af CYP1A2 under in vivo -betingelser. Derfor skal stoffer, hvis metabolisme er forbundet med elementet CYP1A2 (blandt dem alosetron med duloxetin, tizanidin og theophyllin) bruges meget omhyggeligt - da deres effektivitet kan blive svækket.

Virkninger på substrater af OATP -elementet 3.

Der var en stigning i gennemsnitsværdierne for cefaclor - Cmax (1,43 gange) og AUC (1,54) med introduktionen af gentagne doser af A771726. Dette tyder på, at elementet A771726 bremser aktiviteten af OATP 3 in vivo. På grund af dette skal Leflutab anvendes med ekstrem forsigtighed i kombination med substrater af OATP 3 -stoffet (ud over cefaclor er blandt dem ciprofloxacin, methotrexat med benzylpenicillin, zidovudin med indomethacin, cimetidin og ketoprofen, og udover dette furosemid).

Eksponering for substraterne for BCRP brystkræftresistent protein eller P1B1 / B3 OATP komponenter.

Der var en stigning i de gennemsnitlige Cmax -værdier såvel som AUC for stoffet rosuvastatin (med 2,65 såvel som 2,51 gange) med gentagen administration af portioner af A771726. Men en sådan stigning forårsagede ikke en signifikant effekt på aktiviteten af HMG-CoA-reduktase. I tilfælde af administration med medicin bør den daglige dosis rosuvastatin maksimalt være 10 mg.

Ved brug af andre BCRP-stoffer (dette inkluderer sulfasalazin, doxorubicin med methotrexat, daunorubicin og topotecan) samt substrater af OATP-elementet, især dem, der hæmmer virkningen af HMG-CoA-reduktase (dette inkluderer pravastatin med rifampicin, simvastatin og repagstatin med atorva), vær også forsigtig. Det er nødvendigt konstant at overvåge patienternes tilstand for rettidigt at identificere tegn på overdreven eksponering for ovenstående lægemidler og om nødvendigt reducere deres portion.

Virkninger på oral prævention (ethinylestradiol 0,03 mg og levonogestrel 0,15 mg).

Der er en stigning i de gennemsnitlige Cmax -værdier samt AUC i ethinylestradiol (1,58 og 1,54 gange) og levonorgestrel (1,33 og 1,41 gange) ved gentagen brug af A771726 -elementet. Selvom der ikke er identificeret negative virkninger med hensyn til effektiviteten af præventionsmidler, bør den anvendte OC -type tages i betragtning.

Virkninger vedrørende warfarin.

Der var et fald på 25% i de maksimale INR -værdier ved brug af A771726 i kombination med warfarin (sammenlignet med administration af warfarin alene). På grund af dette, med disse kombinationer, skal MHB -niveauet overvåges nøje.

Opbevaringsforhold

Leflutab skal opbevares utilgængeligt for små børn i en tæt lukket beholder for at forhindre fugtindtrængning.

Holdbarhed

Leflutab kan bruges inden for en 30-måneders periode fra fremstillingsdatoen for det terapeutiske produkt.

Analoger

En analog af lægemidlet er medicinen Arava.