Kronisk hepatitis C: behandling

Behandling af kronisk hepatitis C kræver langvarig og kompleks behandling. Behandlingen kan dog desværre ikke betragtes som tilfredsstillende. Normalisering af serumtransaminaseaktivitet under behandling observeres hos 50% af patienterne; samtidig oplever 50% af dem efterfølgende eksacerbationer, således at en stabil effekt kun kan opnås hos 25% af patienterne. Hvis HCV-RNA-niveauet i serum anvendes til monitorering, vil effektiviteten af behandlingen af kronisk hepatitis C være lavere.

Resultaterne kan vurderes ved at bestemme ALT-aktiviteten i dynamik. Desværre afspejler denne indikator ikke nøjagtigt effekten af behandling af kronisk hepatitis C. Bestemmelse af HCV-RNA i dynamik er af stor betydning. Leverbiopsi før behandling gør det muligt at verificere diagnosen. Behandling af kronisk hepatitis C bør ikke påbegyndes hos patienter, hvor leverbiopsi viser minimal skade, og HCV-RNA er fraværende i PCR-undersøgelsen. Hos patienter med levercirrose er sandsynligheden for at opnå forbedring med behandling ekstremt lav.

Udvælgelse af patienter til behandling af kronisk hepatitis C er meget komplekst og kræver hensyntagen til mange faktorer. Gunstige patientrelaterede faktorer omfatter kvindeligt køn, fravær af fedme og normal serum-GGT-aktivitet, kort infektionsvarighed og fravær af histologiske tegn på cirrose. Gunstige virusrelaterede faktorer omfatter lav viræmi, genotype II eller III og homogenitet af viruspopulationen.

Utilfredsstillende resultater forbundet med genotype 1b tilskrives mutationer i N55A-genet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Lægemiddelbehandling af kronisk hepatitis C

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

Det accepterede behandlingsregime for kronisk hepatitis C med interferon-a involverer injektioner på 3 millioner IE 3 gange om ugen i 6 måneder. Det er stadig uklart, om resultaterne kan forbedres ved at ændre behandlingsregimet, for eksempel ved at øge dosis eller behandlingsvarighed. I et kontrolleret studie modtog patienter med kronisk non-A, non-B hepatitis en initial interferonkur på 3 millioner IE 3 gange om ugen i 6 måneder. De blev opdelt i 3 grupper: i den 1. gruppe blev behandlingen fortsat i yderligere 6 måneder, i den 2. blev lægemidlet anvendt i en lavere dosis i 12 måneder, og i den 3. blev placebo ordineret. Observationen blev udført i 19-42 måneder. En betydelig andel af patienterne, der fik 3 millioner IE 3 gange om ugen i 12 måneder, viste normalisering af ALAT-aktiviteten, serum blev HCV RNA-negativt, og det histologiske billede blev forbedret.

Faktorer forbundet med den gavnlige effekt af antiviral behandling for kronisk hepatitis C

Patientrelaterede faktorer

• Alder under 45 år
• Kvindeligt køn
• Ingen fedme i 5 år
• Infektionen har varet i mindre end
• Ingen HBV-coinfektion
• Fravær af immunsuppression
• Fravær af alkoholisme
• Moderat stigning i ALAT-aktivitet
• Normal GGT-aktivitet
• Leverbiopsi: lav aktivitet af processen
• Fravær af cirrose

Faktorer forbundet med virussen

• Lave serum HCV-RNA-niveauer
• Genotype II eller III
• Homogenitet af viruspopulationen
• Lavt jernindhold i leveren

Tre behandlingsregimer for kronisk hepatitis C med IFN-α (initial dosis på 3 millioner IE 3 gange om ugen i 6 måneder)

Behandlingstaktikker	Normalisering af ALT, %	Forbedring i histologisk undersøgelse, %	HCV-RNA-forsvinden, %
Yderligere behandling i 6 måneder med initialdosis	22.3	69	65
1 million IE 3 gange om ugen i 12 måneder	9,9	47	27
Afslutning af behandling	9.1	38	31

I et andet studie øgede forlængelse af behandlingen fra 28 til 52 uger andelen af patienter med vedvarende forbedring fra 33,3 til 53,5%. Imidlertid var 38% af patienterne resistente over for forlænget behandling af kronisk hepatitis C med interferon. Forlængelse af behandlingen til 60 uger øgede også andelen af patienter med vedvarende effekt. Langtidsbehandling af kronisk hepatitis C er indiceret for patienter med høje niveauer af viræmi i perioden før behandling.

Resultaterne af et randomiseret studie udført i Italien viste, at en stabil effekt oftere observeres hos patienter behandlet med IFN administreret med 6 millioner enheder 3 gange om ugen i 6 måneder med efterfølgende dosisjustering afhængigt af ALAT-aktiviteten og fortsættelse af behandlingen i op til 12 måneder. Næsten halvdelen af patienterne viste stabil normalisering af ALAT-aktivitet, forsvinden af HCV-RNA fra serum og forbedring af det histologiske billede af leveren. Patienterne udmærkede sig dog ved en relativt ung alder, kort varighed af HCV-infektion og en lav forekomst af cirrose. De opnåede gode resultater kan ikke afspejle det samlede billede.

Den mest effektive dosis interferon og behandlingsvarigheden er ikke endeligt fastlagt. En metaanalyse af 20 randomiserede studier viste, at det bedste forhold mellem effektivitet og risiko blev opnået med en dosis på 3 millioner IE 3 gange om ugen og en behandlingsvarighed på mindst 12 måneder; en stabil behandlingseffekt blev opretholdt i 1 år. Hvis der ikke er nogen forbedring inden for 2 måneder, bør behandlingen ikke fortsættes. Noget forbedrede resultater opnås med stigende doser.

Hos børn, der får 5 millioner U/ ^m2 i 12 måneder, kan der opnås vedvarende normalisering af ALAT-aktivitet og forsvinden af HCV-RNA i 43% af tilfældene.

Med forbedring af leverfunktionen ved kronisk hepatitis C og cirrose falder forekomsten af hepatocellulært carcinom.

Tilstedeværelsen af thyroideamikrosomantistoffer før påbegyndelse af interferonbehandling er en risikofaktor for den efterfølgende udvikling af skjoldbruskkirteldysfunktion. I fravær af antithyroideantistoffer er risikoen for at udvikle skjoldbruskkirteldysfunktion signifikant lavere.

Hos anti-LKM-positive patienter med kronisk hepatitis C øges risikoen for at udvikle bivirkninger fra leveren under behandling af kronisk hepatitis C med interferon. Denne risiko er dog minimal sammenlignet med den forventede effekt. Omhyggelig overvågning af leverfunktionen er dog nødvendig hos sådanne patienter.

Behandling af kronisk hepatitis C hos patienter, der har haft en forværring eller ingen effekt efter en interferonbehandling, synes at være vanskelig. Hos nogle patienter kan forbedring opnås ved at øge interferondosis til 6 millioner enheder 3 gange om ugen. Hos andre bør kombinationsbehandling med interferon og ribavirin overvejes. I mange tilfælde er psykologisk støtte og regelmæssig overvågning tilstrækkelig.

Kombination af interferon og ribavirin

Ribavirin er en guanosin-analog med et bredt spektrum af aktivitet mod RNA- og DNA-holdige vira, herunder flavivirusfamilien. Hos patienter med kronisk HCV-infektion reducerer det midlertidigt ALAT-aktiviteten, men har ringe effekt på HCV-RNA-niveauerne, som kan stige.

Ændring af behandlingsregimet for yderligere IFN-behandling 2 måneder efter start (3 millioner IE 3 gange om ugen) afhængigt af ALAT-aktiviteten

ALT-aktivitet	Behandlingstaktikker
Normal	Fortsat med en dosis på 3 millioner IE
Delvis reduktion	Stigning til 6 millioner enheder
Det er ikke aftagende	Afslutning af behandling

Fordelen ved ribavirin er, at det administreres oralt; bivirkningerne er minimale og omfatter mindre mavesmerter, hæmolyse (serumhæmoglobin- og bilirubinniveauer bør overvåges under behandling af kronisk hepatitis C) og hyperurikæmi. Hæmolyse kan føre til øget jernaflejring i leveren.

Studier tyder på, at brugen af ribavirin i kombination med interferon forstærker den antivirale effekt, især hos patienter, der ikke har opnået en stabil effekt med interferon alene. Ribavirin ordineres i en dosis på 1000-1200 mg/dag fordelt på 2 doser. Interferondosis er 3 millioner IE 3 gange om ugen. Begge lægemidler ordineres i 24 uger. Behandling af kronisk hepatitis C ledsages af et fald i ALAT-aktivitet, vedvarende forsvinden af HCV-RNA hos 40% af patienterne og et fald i aktiviteten af den inflammatoriske og nekrotiske proces ifølge leverbiopsidata. Kombinationen af disse lægemidler har også vist sig effektiv ved tilbagefald efter et interferonforløb hos patienter uden cirrose. Sammenligning af resultaterne af behandling med interferon alene, ribavirin alene og deres kombination viser, at ribavirin giver en forbigående effekt, mens en fuld og varig effekt kan opnås oftere, når en kombination af lægemidler ordineres, end med interferon alene. I et andet studie førte 6 måneders behandling af kronisk hepatitis C med interferon og ribavirin til normalisering af serumtransaminaseaktivitet hos 78 % af patienterne, hvilket fortsatte i 5 måneder efter behandlingen. Ved behandling med interferon alene blev normalisering af transaminaseaktivitet opnået hos 33 %, mens transaminaseaktiviteten ikke normaliseredes med ribavirin-monoterapi.

De nævnte studier blev udført på et lille antal patienter. Multicenterstudier er i øjeblikket under tilrettelæggelse, der omfatter patienter, der modtager interferon for første gang, patienter, hvor interferon ikke var ineffektivt, og patienter, der udviklede en eksacerbation efter en interferonbehandling. Det er endnu uvist, om den dyre kombination af interferon og ribavirin er effektiv til behandling af kronisk hepatitis C, og om den er bedre end de nuværende tilgængelige midler.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ursodeoxycholsyre

Ursodeoxycholsyre kan forbedre leverfunktionen hos patienter med kronisk hepatitis. Dens effekt er især gunstig med hensyn til den "galdevejs"-komponent: der er et fald i aktiviteten af serumtransaminaser og GGT, graden af duktulær metaplasi, galdegangsskader og cytoskeletale ændringer.

Tilføjelse af ursodeoxycholsyre til interferonbehandling forlænger signifikant den periode, hvor ALT-aktiviteten forbliver inden for normale grænser. Det fører dog ikke til, at HCV-RNA forsvinder fra blodet, og forbedrer ikke det histologiske billede i leveren.

Fjernelse af jern fra leveren

Kronisk hepatitis C, hvis behandling har vist sig effektiv med brug af interferon, har en lavere jernkoncentration i leveren end hos patienter, der ikke har reageret på denne behandling. Øget jernindhold kan påvirke tilstanden af oxidative processer og gøre cellen sårbar. Åreladning for at fjerne jern i kombination med administration af interferon kan øge behandlingens effektivitet (som kan bedømmes ud fra ALT-aktiviteten og niveauet af HCV-RNA i serum) og reducere sandsynligheden for eksacerbationer.

Nye antivirale midler

Udviklingen af nye antivirale midler og vacciner er blevet hæmmet af manglende evne til at finde passende cellekulturer til HCV. Kendskab til HCV's molekylærbiologi har imidlertid ført til identifikation af specifikke funktioner forbundet med bestemte regioner af virussen. Disse omfatter et formodet ribosomalt indgangssted i den ikke-kodende 5'-region, steder med protease- og helicaseaktivitet i NS3-regionen og en NS5-associeret RNA-afhængig RNA-polymerase. Efterhånden som teknikker til undersøgelse af disse funktioner bliver tilgængelige, vil det være muligt at undersøge den specifikke hæmmende aktivitet af nye forbindelser.