Kronisk hepatitis C: behandling

Kronisk hepatitis C-behandling involverer en lang og kompleks. Imidlertid kan behandlingen desværre ikke betragtes som tilfredsstillende. Normalisering af serumtransaminaseaktivitet under behandling ses hos 50% af patienterne; mens 50% af dem senere forværres, således at en vedvarende effekt kun kan opnås hos 25% af patienterne. Hvis HCV-RNA anvendes til overvågning i serum, vil effektiviteten af behandlingen for kronisk hepatitis C være lavere.

Resultaterne kan vurderes ved at bestemme ALT's aktivitet i dynamik. Desværre afspejler denne indikator ikke nøjagtigt virkningen af behandling af kronisk hepatitis C. Definitionen af HCV-RNA i dynamik er af stor betydning. En leverbiopsi før behandlingens start giver dig mulighed for at kontrollere diagnosen. Start ikke behandling med kronisk hepatitis C hos patienter med leverbiopsi, der viser en minimal læsion, og HCV-RNA i PCR-testen er ikke tilgængelig. Hos patienter med cirrose er sandsynligheden for at opnå forbedring i behandlingen ekstremt lille.

Udvælgelsen af patienter til behandling af kronisk hepatitis C er meget kompliceret og kræver overvejelse af mange faktorer. De gunstige faktorer forbundet med patienten indbefatter kvindelig sex, manglen på fedme og normal aktivitet af GGTP-serum, den lave recept på infektion og fraværet af histologiske tegn på cirrose. Gunstige faktorer forbundet med viruset er lave niveauer af viremia, genotype II eller III og homogenitet af den virale population.

Utilfredsstillende resultater forbundet med genotypen 1b, som tilskrives mutationerne af genet N55A.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Behandling af lægemidler til kronisk hepatitis C

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Interferon-a

Den vedtagne ordning for behandling af kronisk hepatitis C med interferon-a giver en injektion på 3 millioner enheder 3 gange om ugen i 6 måneder. Indtil nu er det ikke klart, om resultaterne kan forbedres ved at ændre behandlingsregimen, for eksempel ved at øge dosis eller varighed af behandlingen. I en kontrolleret undersøgelse modtog patienter med kronisk hepatitis A eller B en indledende interferondosis på 3 millioner enheder 3 gange om ugen i 6 måneder. De blev opdelt i 3 grupper: i den første gruppe blev terapien fortsat i yderligere 6 måneder, det andet lægemiddel blev anvendt i en lavere dosis i 12 måneder, og i den tredje blev en placebo administreret. Observationen blev udført i 19-42 måneder. En betydelig del af patienterne, der fik 3 millioner enheder 3 gange om ugen i 12 måneder, normaliserede aktiviteten af ALT, serum blev HCV RNA negativt, og det histologiske billede blev forbedret.

Faktorer forbundet med den fordelagtige effekt af antiviral behandling af kronisk hepatitis C

Faktorer forbundet med patienten

• Alder under 45 år
• Kvinde sex
• Mangel på fedme 5 år
• Infektion holdbarhed er mindre end
• Fravær af samtidig infektion med HBV
• Manglende immunosuppression
• Fravær af alkoholisme
• Moderat stigning i ALT aktivitet
• Normal aktivitet af GGTP
• Leverbiopsi: Lav aktivitet af processen
• Fravær af cirrose

Faktorer forbundet med viruset

• Lavt serum HCV-RNA
• Genotype II eller III
• Ensartethed af viruspopulationen
• Lavt jernindhold i leveren

Tre regimer til behandling af kronisk hepatitis C med IFN-a (initialdosis på 3 millioner enheder 3 gange om ugen i 6 måneder)

Behandlingstaktik	Normalisering af ALT,%	Forbedring af histologisk undersøgelse,%	Forsvinden af HCV-RNA,%
Yderligere behandling inden for 6 måneder efter initialdosis	22.3	69	65
1 million enheder 3 gange om ugen i 12 måneder	9.9	47	27
Afbrydelse af behandlingen	9.1	38	31

I et andet studie øgedes forlængelsen af behandlingen fra 28 til 52 uger antallet af patienter med en vedvarende forbedring fra 33,3 til 53,5%. Imidlertid var 38% af patienterne resistente over for langvarig behandling af kronisk hepatitis C med interferon. Forlængelsen af behandlingen til 60 uger øgede også andelen af patienter med en vedvarende virkning. Langtidsbehandling af kronisk hepatitis C er indiceret for patienter med højt niveau af viremia i perioden forud for behandlingen.

Resultaterne af en randomiseret undersøgelse foretaget i Italien viste, at den varige virkning er mere almindelig hos patienter behandlet med interferon administreres med 6 millioner enheder 3 gange om ugen i 6 måneder med en efterfølgende korrektion af dosis afhængigt af aktiviteten af ALT og fortsættelse af behandlingen på op til 12 måneder . Næsten halvdelen af patienterne havde en stabil normalisering af ALT-aktivitet, forsvundet fra serumet af HCV-RNA, og det histologiske billede af leveren blev forbedret. Imidlertid varierede patienterne med en relativt ung alder, en lav recept på HCV infektion og en lav forekomst af cirrose. De opnåede gode resultater kan ikke afspejle det generelle billede.

Den mest effektive dosis interferon og varigheden af kurset er ikke endelig fastslået. En metaanalyse af 20 randomiserede forsøg viste, at det bedste effekt / risikofaktor blev opnået i en dosis på 3 millioner enheder 3 gange om ugen og en kursusvarighed på mindst 12 måneder; Den vedvarende virkning af behandlingen vedblivede i 1 år. Hvis der ikke er nogen forbedring inden for 2 måneder, bør behandlingen ikke fortsættes. Flere forbedrede resultater opnås med stigende doser.

Hos børn, der får 5 millioner enheder / m ² i 12 måneder, kan vedvarende normalisering af ALT-aktivitet og forsvinden af HCV-RNA opnås i 43% af tilfældene.

Med forbedring af leverfunktionen i kronisk hepatitis C og cirrose, falder forekomsten af hepatocellulær carcinom.

Tilstedeværelsen af antistoffer mod skjoldbruskkirtelmikrosomerne inden initiering af interferonbehandling er en risikofaktor for den efterfølgende udvikling af skjoldbruskkirtelsvigt. I fravær af antithyroid antistoffer er risikoen for skjoldbruskkirtlernes dysfunktion væsentligt lavere.

Hos anti-LKM-positive patienter med kronisk hepatitis C i behandlingen af kronisk hepatitis C øges interferon risikoen for at udvikle bivirkninger fra leveren. Ikke desto mindre er denne risiko minimal i sammenligning med den forventede effekt. Sådanne patienter skal imidlertid omhyggeligt overvåge leverfunktionen.

Behandling af kronisk hepatitis C hos patienter, der oplevede en eksacerbation efter behandling med interferon eller ikke havde nogen effekt synes at være vanskelig. I nogle tilfælde kan forbedring opnås ved at øge interferondosis til 6 millioner enheder 3 gange om ugen. Andre bør overveje at kombinere terapi med interferon med ribavirin. I mange tilfælde er det nødvendigt at begrænse sig til psykologisk støtte og regelmæssigt tilsyn.

Kombination af interferon med ribavirin

Ribavirin er en analog af guanosin med et bredt spektrum af aktivitet mod RNA og DNA indeholdende vira, herunder familien af flavivirus. Hos patienter med kronisk HCV-infektion reduceres det midlertidigt ALT-aktivitet, men har ringe effekt på HCV-RNA-niveauet, hvilket kan stige.

Ændringen i ordningen for yderligere behandling af IFN ved 2 måneder fra begyndelsen (3 millioner enheder 3 gange om ugen) afhængigt af ALT's aktivitet

ALT aktivitet	Behandlingstaktik
Normal	Fortsættelse i en dosis på 3 millioner enheder
Delvis reduktion	Stig til 6 millioner enheder
Faldes ikke	Afbrydelse af behandlingen

Fordelen med ribavirin er oral indgivelse; bivirkninger er minimal og inkluderer mindre ubehag i underlivet, hæmolyse (under behandling af kronisk hepatitis C skal overvåges hæmoglobin og serum bilirubin niveauer) og hyperuricæmi. Hæmolyse kan føre til en stigning i jernaflejring i leveren.

Undersøgelser tyder på, at administrationen af ribavirin i kombination med interferon øger den antivirale effekt, især hos de patienter, som ikke har kunnet opnå en stabil effekt ved behandlingen med en interferon. Ribavirin ordineres i en dosis på 1000-1200 mg / dag i 2 doser. Dosis af interferon er 3 millioner enheder 3 gange om ugen. Begge lægemidler ordineres i 24 uger. Behandling af kronisk hepatitis C ledsages af et fald i ALT-aktivitet, vedvarende forsvinden af HCV-RNA hos 40% af patienterne og et fald i aktiviteten af den inflammatoriske og nekrotiske proces ifølge leverbiopsi. Kombinationen af disse lægemidler var også effektiv ved tilbagefald efter en behandling med interferonbehandling hos patienter uden cirrose. Sammenligning af resultaterne af behandling med interferon og ribavirin, en kombination deraf indikerer, at ribavirin giver forbigående effekt, og når der tildeles lægemiddelkombination og fuldstændig bevis virkning er muligt at nå mere end behandling med interferon alene. I en anden undersøgelse førte en 6 måneders behandling af kronisk hepatitis C med interferon og ribavirin til en normalisering af serumtransaminaseaktivitet hos 78% af patienterne, som vedblivede i 5 måneder efter behandling. Ved behandlingen med interferon alene blev normalisering af transaminaseaktivitet opnået hos 33%, med ribavirin monoterapi, blev transaminasernes aktivitet ikke vendt tilbage til normal.

Disse undersøgelser blev udført hos et lille antal patienter. I øjeblikket udføres multicenterundersøgelser med inddragelse af patienter, der fik interferon for første gang, patienter, hvis interferon var ineffektivt, og patienter, der udviklede en eksacerbation efter interferonbehandling. Det skal afgøres, om en dyr kombination af interferon og ribavirin er effektiv til behandling af kronisk hepatitis C, og om det er mere overkommeligt end i øjeblikket tilgængeligt.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Ursodeoxycholsyre

Ursodeoxycholsyre kan forbedre leverfunktionen hos patienter med kronisk hepatitis. Særligt gunstig er dets virkning på "galde" -komponenten: et fald i aktiviteten af serumtransaminaser og GGTP, graden af duktulær metaplasi, skade på galdekanalerne og ændringer i cytoskelet.

Tilsætningen af ursodeoxycholsyre til interferonbehandling øger signifikant den periode, hvor ALT-aktiviteten forbliver inden for normale grænser. Det fører imidlertid ikke til forsvinden af HCV-RNA fra blodet og forbedrer ikke det histologiske billede i leveren.

Fjernelse fra leveren af jern

Kronisk hepatitis C, hvis behandling var effektiv ved brug af interferon, er koncentrationen af jern i leveren lavere end hos patienter, som ikke reagerede på denne behandling. Forøget jernindhold kan afspejles i tilstanden af oxidative processer og gør cellen nem at desintegrere. Blødning til fjernelse af jern i kombination med brugen af interferon kan forbedre effektiviteten af behandlingen (som vurderet ved ALT-aktivitet og serum HCV-RNA-niveau) og reducere sandsynligheden for eksacerbationer.

Nye antivirale midler

Udviklingen af nye antivirale midler og vacciner hæmmes af manglende opnåelse af en passende cellekultur for HCV. Kendskab til HCV's molekylærbiologi førte imidlertid til identifikation af specifikke funktioner associeret med bestemte regioner af viruset. Sidstnævnte indbefatter det formodede ribosomale indgangssted i den 5'-ikke-kodende region, centrene for proteaseaktivitet og helicase i NS3-regionen og den RNA-afhængige RNA-polymerase bundet til NS5-regionen. Som metoderne til undersøgelsen af disse funktioner fremkommer, vil det også være muligt at studere den specifikke hæmmende virkning af nye forbindelser.