Klinisk betydning af endoteldysfunktion hos børn med tilbagevendende obstruktiv bronkitis og bronkialastma

Bronkial astma (BA) er en af de mest almindelige børnesygdomme. Epidemiologiske undersøgelser i de senere år viser, at 5 til 10 % af børn lider af denne sygdom, og dette tal stiger hvert år. Stigningen i dødeligheden af bronkial astma og antallet af hospitalsindlæggelser på pædiatriske institutioner er også af alvorlig bekymring. I de senere år har endotel dysfunktion været af stor interesse for forskere, der studerer mekanismerne bag udviklingen af bronkial astma. Endotelet er et metabolisk aktivt, højt specialiseret monolag af celler, der beklæder alle kar i menneskekroppen. Endotelceller, der specifikt reagerer på forskellige molekylære signaler, udfører en række funktioner, herunder transport, barrierefunktion, deltager i metabolismen af den ekstracellulære matrix, biosyntese af forskellige cytokiner, angiogenese, regulerer blodkoagulationsprocesser, vaskulær tonus og immuninflammatoriske reaktioner, deltager i produktion og metabolisme af nitrogenoxid. Endotelet deltager i reguleringen af systemisk og pulmonal vaskulær tonus ved at danne og frigive vasodilatoriske og vasokonstriktoriske stoffer, især endothelin-1 og endotel-afhængig afslappende faktor - nitrogenoxid (NO). Dysfunktion af endotelet, der opstår under påvirkning af skadelige stoffer (mekaniske, infektiøse, metaboliske, immunkomplekser osv.), ændrer kraftigt retningen af dets endokrine aktivitet til den modsatte: vasokonstriktorer, endoteliner og koagulantia dannes. Dysfunktion af endotelet forstyrrer forholdet mellem NO (blodpladehæmmende middel, antikoagulant, vasodilator) og peroxynitrat - en metabolit af NO, hvilket øger niveauet af oxidativ stress, hvilket fører til forskellige patofysiologiske reaktioner. I det sidste årti har forskere understreget den skadelige virkning af proinflammatoriske cytokiner (IL-1-β, TNF-α, IL-8 osv.) på det vaskulære endotel, hvilket udløser en kaskade af processer fra lokal vasokonstriktion og frigivelse af vækstfaktorer til remodelleringsprocesser af vaskulære vægge. I denne henseende er spørgsmålet om forholdet mellem immuninflammatorisk aktivering og tilstanden af det vaskulære endotel hos patienter med bronkial astma af særlig interesse. Endotel dysfunktion betragtes som en af de mulige patogenetiske mekanismer for udvikling af bronkial astma. Morfologisk set har patienter med bronkial astma en forøgelse af tværsnittet af det submukøse lag af blodkar, en forøgelse af antallet af kar i luftvejenes vægge og fortykkelse af intima. Lignende elementer af ombygning opdages allerede i barndommen på baggrund af et mildt forløb af bronkial astma.

Mekanismerne bag endoteldysfunktion og vaskulær ombygning i luftvejene er stadig dårligt forstået, hvilket tjente som en forudsætning for vores undersøgelse.

Formålet med arbejdet var at studere endotelets funktion hos børn med tilbagevendende obstruktiv bronkitis og bronkial astma i perioden med eksacerbation og remission.

I alt 147 syge børn i alderen 1-17 år blev undersøgt. Børnene blev opdelt i grupper efter sygdommens nosologiske former og sværhedsgrad: patienter med tilbagevendende obstruktiv bronkitis (gruppe 1), intermitterende bronkial astma (gruppe 2), vedvarende bronkial astma af mild grad (gruppe 3), vedvarende bronkial astma af moderat eller svær sværhedsgrad (gruppe 4) under en forværring af sygdommen (henholdsvis undergrupperne 1A, 2A, 3A, 4A) og i remissionsperioden (henholdsvis undergrupperne 1B, 2B, 3B, 4B).

Niveauet af endothelin-1 (ET-1) i blodet blev bestemt ved hjælp af enzymimmunoassay-metoden ved hjælp af standardreagenser fra DRG (USA). NO i blodet blev bestemt ved hjælp af niveauet af endelige metabolitter (nitritter (NO2) / nitrater (NO3)) ved hjælp af den kalorimetriske metode ved hjælp af Griess-reagenser. Doppler-ekkokardiografi af hjertet og blodkarrene blev udført på AU 3 Partner ultralydsapparatet fra Esaote Biomedica (Italien) med måling af det gennemsnitlige tryk i lungearterien ifølge Kitobataka. Kontrolgruppen omfattede 13 praktisk talt raske børn i samme alder uden tegn på akutte eller kroniske sygdomme.

Statistisk analyse af dataene blev udført ved hjælp af statistikpakkerne Excel til Windows og Statistica 7.0 til Windows.

I betragtning af manglen på data om signifikansen af niveauerne af de indikatorer, der blev udvalgt til undersøgelsen hos raske børn, blev børn i kontrolgruppen undersøgt for at bestemme de normative parametre.

Perioden med forværring af bronkial astma og tilbagevendende obstruktiv bronkitis var karakteriseret ved pulmonale ventilationsforstyrrelser af varierende sværhedsgrad. Som bekendt fører ventilationsforstyrrelser til udvikling af alveolær hypoxi, hvilket kun kan påvirke endotelfunktionens tilstand.

Ved vurdering af parametrene i løbet af eksacerbationsperioden steg niveauet af vasokonstriktorfaktoren ET-1 signifikant i alle grupper og var højest i gruppen af børn med svær og moderat bronkial astma (undergruppe 4A). Sygdomsforløbet i undergruppe 4A var karakteriseret ved udtalte ventilationsforstyrrelser af obstruktiv type, hvilket førte til alveolær hypoxi, som er en kraftig induktor af ET-1. Ud over hypoxiens inducerende rolle er denne patientgruppe karakteriseret ved udtalte immunopatologiske reaktioner både i intensitet og i forløbets varighed, hvilket også bidrager til en større frigivelse af ET-1 fra det vaskulære endotel.

Den udførte analyse af multiple sammenligninger ved hjælp af Kruskal-Wallis-metoden afslørede et meget signifikant kriterium H (H = 38,02, p = 0,0001), hvilket giver ret til at hævde, at de statistiske karakteristika for ET-1-niveauer hos patienter i forskellige undergrupper i eksacerbationsperioden adskiller sig væsentligt fra hinanden, og deres niveau afhænger af patientens tilhørsforhold til en bestemt undergruppe. Da patienterne blev opdelt i grupper efter sygdommens sværhedsgrad, kan vi tale om tilstedeværelsen af en sammenhæng mellem niveauet af ET-1 og sygdommens sværhedsgrad.

I undergruppe 1A var endoteldysfunktion således karakteriseret ved en moderat stigning i ET-1-niveauer og et fald i nitrat- og nitritniveauer i blodet. Hos patienter i undergrupperne 2A og 3A (mild bronkial astma) var der på baggrund af en moderat stigning i ET-1-niveauer (0,1-0,13 ng/ml) et pålideligt fald i nitritniveauer (4,44-4,64 μmol/l) sammenlignet med kontrol og udligning af NO-metabolismeindikatorer på grund af en relativ stigning i nitratniveauer (31,54-33,48 μmol/l). Denne ubalance kan betragtes som prognostisk ugunstig på grund af det faktum, at en stigning i nitratniveauer er forbundet med øget lipidperoxidation, højaktive frie radikaler og en stigning i aktiviteten af inducerbar NO-syntase (iNOS) i vaskulær glat muskulatur og makrofager. Hos patienter i undergruppe 4A med svær bronkial astma var ubalancen endnu mere udtalt: på baggrund af et højt niveau af ET-1 (op til 0,2 ng/ml) blev der observeret en mere udtalt hæmning af endotel NO-syntase (eNOS), hvilket manifesterede sig ved et fald i niveauet af nitritter (6,19 μmol/l) og udtalt aktivering af iNOS, hvilket resulterede i en stigning i niveauet af nitrater og totale NO-metabolitter sammenlignet med kontrolgruppen.

For at bestemme tilstedeværelsen af en funktionel sammenhæng mellem ET-1-niveauet og de indikatorer, der karakteriserer forløbet af kronisk obstruktiv lungesygdom, blev der anvendt en multipel lineær regressionsprocedure med trinvis udelukkelse af ubetydelige variabler. Som et resultat af analysen blev der opnået en matematisk model:

ET-1 = -0,00368+(0,0142 x sygdomsvarighed) + (0,00532 x PLA), med R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Den multiple regressionskoefficient R afspejler tilstedeværelsen af en statistisk signifikant sammenhæng mellem ET-1-niveauet og uafhængige variabler (sygdomsvarighed) samt det gennemsnitlige pulmonale arterietryk (PLA). Samtidig gør bestemmelseskoefficienten R2 det muligt at fastslå, at stigningen i ET-1-niveauet på 52,5% skyldes en ændring i niveauet af uafhængige variabler i denne ligning, nemlig sygdomsvarigheden (p = 0,008) og PLA (p = 0,022).

Ved vurdering af NO-metabolismen ved hjælp af dens endelige metabolitter (nitritter, nitrater) hos børn i undergrupper kan det bemærkes, at den ændrede sig i forskellige retninger. Hos patienter i undergruppe 1A med forværring af tilbagevendende obstruktiv bronkitis blev der observeret et fald i niveauet af NO-metabolitter - både nitritter og nitrater - hvilket indikerede en mangel på NO-afhængig endotelfunktion, med det mest udtalte fald i nitritniveauet. På nuværende tidspunkt betragtes blodets nitritniveau som en prædiktor for endotel eNOS-aktivitet. Dette indikerer en udtalt hæmning af eNO-syntetase, et svagt iNO-respons.

I remissionsperioden forblev ET-1-niveauet i alle grupper moderat forhøjet i intervallet 0,05-0,15 ng/ml sammenlignet med kontrolgruppen og var mest forhøjet i undergruppe 4B til 0,15 ng/ml. Sådanne ET-1-niveauer indikerer, at undergruppe 4B, sammenlignet med andre undergrupper, bevarer den højeste metabolisme af vasokonstriktorfaktorer (ET-1) i det vaskulære endotel. Dette kan skyldes, at patienter med svær bronkial astma bevarer latente obstruktive ændringer i funktionen af ekstern respiration, alveolær hypoxi, hvilket stimulerer den højeste frigivelse af ET-1 fra endotelceller.

Det meget signifikante Kruskal-Wallis-kriterium H (H = 34,68, ^ = 0,0001), der er fastlagt som et resultat af multipel sammenligning, giver ret til at hævde, at de statistiske karakteristika for ET-1-indikatorerne i forskellige undergrupper adskiller sig væsentligt fra hinanden, og deres niveau afhænger af patientens tilhørsforhold til en eller anden gruppe. Således kan vi, ligesom i eksacerbationsperioden, tale om tilstedeværelsen af en sammenhæng mellem niveauet af ET-1 og sygdommens sværhedsgrad.

En yderligere analyse af korrelationen mellem niveauet af ET-1 og indikatorerne for forløbet af kronisk obstruktiv lungesygdom afslørede tilstedeværelsen af en pålidelig direkte sammenhæng mellem niveauet af ET-1 og PLA (r = +0,38, p < 0,014) hos patienter i remissionsperioden.

NO-metabolismen i de undersøgte grupper opfører sig forskelligt. I gruppen af børn med tilbagevendende obstruktiv bronkitis (undergruppe 1B) observeres en stigning i blodets nitritniveau til 5,48 μmol/l, selvom det fortsat er reduceret sammenlignet med kontrolgruppen, og en markant stigning i nitratniveauet til 41,45 μmol/l, hvilket kan betragtes som en kompenserende reaktion på endotel NO-mangel. I grupper af børn med mild bronkial astma blev der observeret en moderat stigning i nitritter til 5,6-6,45 μmol/l (hvilket er lavere end i kontrolgruppen). Dette kan betragtes som en stigning i eNOS-aktivitet og den beskyttende effekt af NO-metabolitter. Den mest udtalte ubalance i NO-metabolismen blev observeret hos børn i undergruppe 4B, hvilket manifesterede sig i et fald i nitritniveauet sammenlignet med eksacerbationsfasen og en stigning i nitratniveauet. Disse data kan indikere en udtalt undertrykkelse af eNOS, selv under remission og vedvarende patologisk aktivitet af iNOS.

Som et resultat af den udførte forskning kan følgende konklusioner drages.

Hos børn med tilbagevendende obstruktiv bronkitis og bronkial astma blev der påvist ændringer i niveauet af endotelafhængige faktorer (ET-1 og NO-metabolitter) afhængigt af sygdommens stadium og sværhedsgrad.

I sygdommens akutte fase viste patienter i alle undergrupper ensrettede ændringer i form af en stigning i niveauet af ET-1, med de mest udtalte ændringer hos patienter med svær og moderat bronkial astma op til et niveau på 0,2 ng/ml.

Eksistensen af en funktionel sammenhæng mellem niveauet af ET-1 og indikatorer, der karakteriserer forløbet af kronisk obstruktiv lungesygdom (sygdommens varighed), og niveauet af gennemsnitligt tryk i lungearterien hos patienter med tilbagevendende obstruktiv bronkitis og bronkial astma under en forværring af sygdommen er blevet bevist.

Ændringer i niveauet af NO-metabolitter (nitrater, nitritter) var multidirektionelle i form af et vedvarende fald i nitritter i eksacerbations- og remissionsfaserne og en stigning i nitratniveauet, primært ved svær bronkial astma.

Hos patienter med tilbagevendende obstruktiv bronkitis og bronkial astma blev der påvist tilstedeværelsen af endotel dysfunktion, og mere udtalt hos patienter i den akutte fase, hvilket manifesterede sig i form af vasokonstriktion, en stigning i den gennemsnitlige PLA og niveauet af ET-1, hvis syntese blev induceret af hypoxi og patoimmunologiske reaktioner. Samtidig er et lavt niveau af NO-metabolitten (nitrit) forbundet med hæmning af endotel NO-syntetase, og en stigning i nitratniveauet er forbundet med produktionen af patogen NO (inducerbar NO), hvilket kan tjene som en faktor, der fører til ødelæggelse af endotelet og opretholdelse af den patologiske proces i lungerne.

VV Polyakov, Prof. AS Senatorova. Klinisk betydning af endotel dysfunktion hos børn med tilbagevendende obstruktiv bronkitis og bronkial astma // International Medical Journal nr. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]