Intracellulære og ekstracellulære diplokokker i udstrygningen

Diplokokker i en smear kan være patologier uanset processens lokalisering, og deres identifikation indikerer en sygdom eller bærerskab, selvom der ikke er symptomer. Disse bakterier kan være patogener af forskellige patologier - meningitis, lungebetændelse, gonokokproces i kønsorganerne, og afhængigt af dette varierer diagnostiske og behandlingstaktikker.

Morfologi af diplokokker

Diplokokker er parasitter, der tilhører familien Lactobacteriaceae. Diplokokker er karakteriseret ved en rund cellestruktur, hvor to celler er forbundet parvis. Disse fordoblede celler er altid sammen, men nogle gange kan de være i en lille kæde. Baseret på graden af farvning under undersøgelsen kan parasitterne være grampositive og gramnegative. Gramnegative er den betegnelse, der bruges for disse bakterier, hvilket betyder, at det lilla farvestof ikke tilbageholdes (under Gram-farvningsprocessen) af disse organismer i cellens tykkelse. De bakterier, der tilbageholder dette farvestof, er kendt som grampositive. Eksempler på gramnegative diplokokker er Neisseria spp., Moraxella catarrhalis og Acinetobacter spp. Eksempler på grampositive diplokokker er Streptococcus pneumoniae og Enterococcus spp.

Disse parasitter truer med at udvikle alvorlige infektioner i indre organer. Deres tilstedeværelse i kroppens normale flora er ikke en normal indikator.

Hvad forårsager diplokokker? Da disse bakterier ikke burde være til stede under normale forhold, optræder de kun som følge af infektion hos mennesker. Derfor er normen for diplokokker i en smear, når de slet ikke er der. Når de er til stede, er personen smittet, selvom der endnu ikke er kliniske manifestationer.

Patogener i kroppen kan være på forskellige stadier i forskellige former - uden for cellen og inde i cellen. Den ekstracellulære fase har ikke en patogen effekt og cellulær struktur, men er skadelig for mennesker, fordi cellen er en parasitisk patogen organisme. Denne form har en meget tæt membran, som hjælper den med at tilpasse sig ydre forhold. Den kan kun beskadiges ved aktiv brug af desinfektionsmidler eller laserstråling.

Årsager diplokokker i udstrygningen

Årsagerne til forekomsten af diplokokker i en smear er kontakt med en smittet person, der er syg, eller kontakt med en smittebærer, der ikke har symptomer. Derfor betragtes patologier som farlige, fordi de let spredes mellem mennesker. Diplokokker i en smear fra næsen kan dyrkes hos mange mennesker, men de får muligvis aldrig lungebetændelse eller meningitis. Sådanne personer kaldes smittebærere eller potentielle smittekilder.

Men ikke alle mennesker får sådanne sygdomme forårsaget af diplokokker. Risikofaktorer omfatter nedsat immunsystemaktivitet, brug af suppressiv medicin, tilstedeværelsen af samtidige infektioner eller immundefekter. Derfor er børn og ældre mere tilbøjelige til at udvikle sygdomme, når de er i kontakt med diplokokker.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogenese

Hvordan overføres diplokokker? Det hele afhænger af den specifikke type infektiøs agens. Der findes forskellige typer af sådanne patogener i miljøet, men de farligste er karakteriseret ved den potentielle risiko for at udvikle alvorlige, livstruende inflammatoriske reaktioner. Når de er i kroppen, vil de ikke forårsage megen skade, men de kan blive en faktor i infektiøse skader på hjernen (eller cortex), i lungerne (påvirke hele åndedrætssystemet) og forårsage skade på reproduktions- og urinvejssystemet. Derfor overføres diplokokker enten via luft eller ved kontakt.

Moraxella Catarrhalis er en diplokok, der er almindelig blandt mennesker. Den er ikke-bevægelig af natur og forårsager forskellige typer bakterieinfektioner i luftvejene, centralnervesystemet, mellemøret og kroppens led. Disse bakterier er placeret i familien Moraxellaceae i ordenen Pseudomonadales. Specifikt om sygdomme er bronkitis, bihulebetændelse, mellemørebetændelse og laryngitis nogle få tilstande forårsaget af disse mikrober. Denne mikroorganisme er også forbundet med sygdommen bronkopneumoni. Storrygere og ældre patienter bør være særligt opmærksomme på sådanne problemer forårsaget af Moraxella catarrhalis. Beta-laktamaser produceret af denne organisme gør den resistent over for penicillin. Disse bakterier er også resistente over for tetracyklin, trimethoprim, sulfamethoxazol og trimethoprim. Nogle stammer producerer et protein, der giver resistens over for komplement ved at forhindre dannelsen af membranangrebskomplekset. M catarrhalis udtrykker også specifikke proteiner til jernoptagelse, der fungerer som receptorer for transferrin og lactoferrin. M. catarrhalis har vist sig at have øget celleadhæsion og proinflammatoriske reaktioner på kuldechok (26 C i 3 timer). Fysiologisk kan dette forekomme ved længerevarende udsættelse for kolde temperaturer, hvilket resulterer i forkølelsessymptomer.

Neisseria Meningitidis er en af de vigtigste gramnegative diplokokker og er ansvarlig for at forårsage meningitis. Dødeligheden forårsaget af dens infektion er høj. Små børn (under 5 år) har større risiko for infektion forårsaget af disse bakterier. Disse mikrober angriber kun mennesker, da de kan få jern fra mennesker (fra lactoferrin- og transferrinkilder).

Den ydre membran af denne mikrobe indeholder lipooligosaccharid, og i kemisk form fungerer det som et endotoksin, der er ansvarlig for septisk shock og feber. I nogle tilfælde forårsager lipooligosaccharid også ødelæggelse af røde blodlegemer og fører til blødning. En berørt persons sputum kan testes i et laboratorium for at bekræfte tilstedeværelsen af denne bakterie.

Neisseria Gonorrhoeae er årsagen til gonoré, en seksuelt overført infektion. Denne bakterie bevæger sig i rykvise bevægelser ved hjælp af bevægeorganer kaldet pili. I laboratorier kan bakterien vokse på chokoladeagar. I tilfælde af gonoré kan man observere lokale manifestationer af den inflammatoriske proces, som opstår, når organernes epitelceller beskadiges, og der dannes leukocytter. Alt dette ledsages af karakteristiske manifestationer, helt op til udvikling af komplikationer. Det er ikke kun en infektion forårsaget af denne mikrobe, men andre helbredsproblemer forårsaget af denne diplokokker er generende. Symptomer forårsaget af dens infektion omfatter faryngitis, konjunktivitis, urethritis, orchitis og prostatitis. Neisseria gonorrhoeae har vist sig at være resistent over for antibiotika fra penicillingruppen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Symptomer diplokokker i udstrygningen

De symptomer, som diplokokker forårsager, når de inficerer en person, afhænger af den sygdom, de forårsager, det vil sige af typen af patogen.

Moraxella catarrhalis er en gram-negativ, aerob diplokokbakterie. De forskellige kliniske manifestationer af denne infektion afhænger af infektionsstedet og de underliggende tilstande. Smitte menes at ske gennem direkte kontakt med forurenet spyt og luftdråber. Diplokokkernes foretrukne placering bestemmer, hvor den inflammatoriske proces vil udvikle sig. Hvis bakterierne trænger ind i mellemørehulen, udvikles der mellemørebetændelse, og hvis de når lungerne, udvikles der lungebetændelse.

De første tegn på mellemørebetændelse forårsaget af denne diplokokker omfatter otoalgi (svær ørepine), feber og høretab. Mellemørebetændelse er en meget almindelig sygdom, især hos børn. Omkring 70 % af børn oplever mindst én episode af mellemørebetændelse i barndommen. Symptomerne udvikler sig akut, og på baggrund af en stigning i kropstemperaturen tiltager øresmerterne, barnet er uroligt, og betændelsen kan være så meget som en perforering af trommehinden.

En patient med bihulebetændelse vil typisk præsentere med hovedpine, smerter i overkæben eller panden, feber og hoste. Hos små børn er der vedvarende næseflåd (som varer mere end 2 uger) og hoste, især om natten.

Symptomer på infektion i de nedre luftveje forårsaget af denne diplokokker kan omfatte: hoste, store mængder opspyt, hovedpine, åndenød. Som en infektion i de øvre luftveje forårsager Moraxella Catarrhalis-infektioner symptomer, der ligner almindelige infektioner såsom lungebetændelse, øreinfektioner og bihulebetændelse. Det skal bemærkes, at symptomer, der varer ved i mere end 10 dage, oftest er forårsaget af Moraxella Catarrhalis-infektioner og kræver antibiotikabehandling.

Diplokokker i et barns sputum eller øreflåd kan bekræfte diagnosen med en præcis bestemmelse af det forårsagende agens. Moraxella Catarrhalis diagnosticeres ikke individuelt på den sædvanlige måde, men som en generel bakteriel infektion. Hvis de sædvanlige antibiotika ikke virker, vil lægen udføre nogle særlige tests for at finde ud af, hvilket antibiotikum der vil være mest effektivt til at behandle eller reducere symptomer ved Moraxella Catarrhalis-infektioner. Polymorfe diplokokker i en sputumudstrygning kan bestemmes ved lungebetændelse, og i sådanne tilfælde er det forårsagende agens muligvis ikke én patogen af Moraxella-arten, men også andre faktorer, såsom pneumokokker. Nogle diagnostiske tests for Moraxella Catarrhalis kan, udover sputumdyrkning, omfatte bestemmelse af antistoffer i blodserum mod det forårsagende agens Moraxella Catarrhalis.

Kokker og diplokokker i et udstryk af sputum eller udflåd fra øret kan være tegn på streptokokker, som kræver kompleks behandling.

Meningitis er en betændelse, der opstår i hjernens membraner og kan forårsage hævelse i fremtiden. Derudover kan patologiske processer også forekomme i andre organer, når patogenet spredes gennem blodet. Symptomerne kan være meget synlige og tydelige eller asymptomatiske i de tidlige stadier. Meningokoksygdom kan henvise til enhver sygdom, der opstår, når Neisseria meningitidis kommer ind i blodet eller rygmarven og hjernen. Meningokokinfektion er en infektion, der spredes gennem tæt kontakt med en smittet person. Hurtig lægehjælp er yderst vigtig, hvis der er mistanke om meningokoksygdom.

Når en person udvikler meningokokmeningitis, inficerer bakterierne de beskyttende membraner, der dækker hjernen og rygmarven, hvilket forårsager hævelse. Symptomer på meningokoksygdom kan variere afhængigt af den type sygdom, der udvikler sig. De første tegn på patologi kan være typiske for enhver betændelse, såsom feber, hovedpine og nakkespændinger. Yderligere symptomer opstår ofte, såsom kvalme, opkastning, fotofobi (øjnene er mere følsomme over for lys) og ændret mental tilstand (forvirring). Nyfødte og børn har muligvis ikke eller kan have svært ved at bemærke de klassiske symptomer på feber, hovedpine og nakkespændinger. I stedet kan spædbørn være langsomme eller inaktive, irritable og kan kaste op. Hos små børn kan læger også se på barnets reflekser for tegn på meningitis.

Når der udvikles meningokoksepsis, trænger bakterier ind i blodbanen og formerer sig, hvilket beskadiger væggene i blodkarrene. Dette forårsager blødninger i hud og organer. Symptomer kan omfatte: feber, træthed, opkastning, kolde hænder og fødder, svære smerter i muskler, led, bryst eller mave. I senere stadier opstår et mørkelilla udslæt.

Meningokoksygdom er meget alvorlig og kan være dødelig inden for få timer. Tidlig diagnose og behandling er meget vigtig. Meningokoksygdom kan være vanskelig at diagnosticere, fordi tegn og symptomer ofte ligner dem ved andre sygdomme. Hvis en læge har mistanke om meningokoksygdom, involverer diagnosen undersøgelse af blodprøver eller cerebrospinalvæske (væske omkring rygmarven). Lægerne tester derefter prøverne for at se, om der er en infektion. Gramnegative diplokokker i en smearprøve er en direkte bekræftelse af diagnosen. Hvis der findes Neisseria meningitidis-bakterier i prøverne, kan laboratorieteknikere dyrke bakterierne. Dyrkning af bakterierne i laboratoriet giver lægerne mulighed for at kende den specifikke type bakterier, der forårsager infektionen. Ved at vide dette kan lægerne beslutte, hvilket antibiotikum der vil virke bedst.

Gonoré er en patologi i reproduktionssystemet, der udvikles på grund af skader forårsaget af diplokokker. Hos kvinder omfatter de vigtigste symptomer på sådan skade varierende grader af udflåd. Det mest almindelige symptom på gonoré er vaginal udflåd på grund af udviklingen af endocervicitis, når bakterierne formerer sig i livmoderhalsen. Normalt er udflådet lille i mængde, purulent, men mange patienter har minimale symptomer eller ingen symptomer på gonokokcervicitis. Andre symptomer kan omfatte vandladningsforstyrrelser, intermenstruel blødning, dyspareuni (smertefuldt samleje), milde smerter i underlivet. Hvis infektionen udvikler sig til bækkenbetændelse, kan symptomerne omfatte øget vaginal udflåd, feber, kulderystelser, kvalme og opkastning (mindre almindeligt).

Hos mænd er de vigtigste symptomer på infektion med denne diplokok udvikling af urethritis. Den primære manifestation af gonokokinfektion hos mænd er en karakteristisk følelse af varme under vandladning; efter et par dage fremkommer rigelig, grøn udflåd, nogle gange farvet med blod.

Mænd og kvinder kan også have klassiske manifestationer af dissemineret gonokokinfektion - dette er arthritis-dermatitis syndrom. Led- eller senesmerter er den mest almindelige klage i den tidlige fase af infektionen. Den anden fase er karakteriseret ved septisk arthritis. Knæet er det mest almindelige sted for purulent gonokokartritis.

Nyfødte, der udvikler bilateral konjunktivitis (ophthalmia neonatorum), udvikler det ofte fra en mor med en gonokokinfektion. Symptomer på gonokokkonjunktivitis omfatter følgende: øjensmerter, rødme, purulent udflåd.

Ekstracellulære grampositive diplokokker i et smear hos kvinder under en rutinemæssig gynækologisk undersøgelse kan bekræfte diagnosen, da kun gonokokker har en sådan struktur i en sådan lokalisering. Hvis der detekteres leukocytter og diplokokker i smearet, indikerer dette aktiv endocervicitis, som kræver behandling.

Asymptomatisk gonoré er mere almindelig hos mænd, så diagnosen kan bekræftes, hvis der påvises polymorfe diplokokker i en podning fra mænd. Hvis bakterierne påvises, bør begge partnere testes. De tests, der bruges til at påvise systemisk gonokokinfektion, er polymerasekædereaktion (PCR, også kaldet nukleinsyreamplifikation) for at identificere gener, der er unikke for N. gonorrhoeae. Disse PCR-baserede tests kræver en urinprøve, uretrapodning eller vaginalpodning. Kultur (dyrkning af bakteriekolonier for at isolere og identificere dem) og Gram-farvning (farvning af væggene i bakterieceller for at påvise morfologi) kan også bruges til at påvise tilstedeværelsen af N. gonorrhoeae i andre prøver end urin. Alle personer, der tester positive for gonoré, bør testes for andre seksuelt overførte sygdomme, såsom klamydia, syfilis og human immundefektvirus.

Diplokokker under graviditet indikerer gonoré, så patologien skal behandles med godkendte antibiotika, da der er risiko for infektion af fosteret, hvis kvinden bliver syg før fødslen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Komplikationer og konsekvenser

Konsekvenserne af en tidligere infektion forårsaget af diplokokker kan være meget alvorlige og afhænger af typen af patogen og rettidig behandling. Komplikationer ved en luftvejsinfektion kan være i form af spredning af infektionen til andre organer. Komplikationer ved M. catarrhalis-infektion kan omfatte følgende: bakteriel sepsis, meningitis, mastoiditis, høretab, dannelse af pleuraeffusion, infektiøst shock.

Selv med antibiotikabehandling dør 10 til 15 ud af 100 personer, der er smittet med meningokoksygdom. Konsekvenserne af meningitis kan omfatte døvhed, problemer med nervesystemet eller hjerneskade.

Konsekvenserne af ubehandlet gonokokinfektion kan blive et problem ved at blive gravid.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Behandling diplokokker i udstrygningen

Behandling af Moraxella Catarrhalis-infektioner kræver god hjemmepleje. Der er specifikke måder, hvorpå du kan forbedre behandlingsprocessen med hjemmeplejemetoder til denne infektion.

Feber er et af symptomerne på Moraxella Catarrhalis-infektion. Hvis du lider af feber over 38 grader, skal du tage medicin som ibuprofen eller paracetamol.

Det er vigtigt at lufte rummet ofte ud, da Moraxella Catarrhalis let overføres via luftvejssekreter; det er vigtigt at være forsigtig og holde rummet rent. Bihulebetændelser og hoste lindres af fugtig luft.

Det er vigtigt at huske, at rygning i hjemmet kan overføre eller øge sandsynligheden for Moraxella Catarrhalis-infektion i rummet, hvis rygeren lider af det. Det er vigtigt, at alle hjem vasker hænder grundigt og holder sig væk fra infektionen.

Korrekt ernæring er meget vigtig for behandling af Moraxella Catarrhalis-infektion. Spis frisk mad og drik rigeligt med væske.

Medicinsk behandling involverer normalt behandling af de individuelle symptomer, der ses ved Moraxella Catarrhalis-infektion. Den overordnede behandling af Moraxella Catarrhalis involverer dog antibiotikabehandling. Denne patogen kræver nyere og stærkere antibiotika, fordi der er en høj grad af antibiotikaresistens med denne stamme. De mest effektive antibiotika, som læger ordinerer til behandling af Moraxella Catarrhalis, omfatter følgende:

1. Cefalosporiner (inklusive Zinacef, Ceftriaxon).
2. Amoxicillin-clavulanat (penicillinpræparater).
3. Azithromycin (makrolidpræparater).
4. Erythromycin (makrolidpræparater).
5. Clarithromycin (makrolidpræparater).
6. Trimethoprim-sulfamethoxazol.
7. Fluoroquinoloner (Ciprofloxacin, Levofloxacin).

Da meningitis forårsaget af N meningitidis ikke kan skelnes fra andre typer meningitis ved debut, anvendes empirisk behandling med et antibiotikum med effektiv CNS-penetration. Indtil den endelige identifikation af den forårsagende organisme modtager immunkompetente voksne, der mistænkes for at have meningokokinfektion, en tredjegenerations cefalosporin og dexamethason. En 7-dages kur med intravenøs ceftriaxon eller penicillin er tilstrækkelig til ukompliceret meningokokmeningitis.

Når diagnosen meningokokmeningitis er stillet, kan der foretages passende ændringer. I øjeblikket er en tredjegenerations cefalosporin (ceftriaxon eller cefotaxim) det foretrukne lægemiddel til behandling af meningokokmeningitis og sepsis. Penicillin G, ampicillin, chloramphenicol, fluorquinolon og aztreonam er alternative behandlinger. Brugen af dexamethason til behandling af bakteriel meningitis hos voksne er fortsat kontroversiel. Det kan anvendes til børn, især hos dem med meningitis forårsaget af Haemophilus influenzae. Hos voksne med mistanke om bakteriel meningitis, især i højrisikotilfælde, kan supplerende dexamethason være nyttig.

1. Cefotaxim er et antibiotikum, der anvendes til behandling af diplokokinfektioner af enhver lokalisering. Doseringen af lægemidlet er 2 g 4 gange dagligt, administrationsmetoden er intravenøs infusion. Lægemidlet kan administreres sammen med afgiftningsbehandling. Bivirkninger kan være i form af anafylaktiske reaktioner og allergiske hududslæt. Forholdsregler - hvis patienter er allergiske over for penicilliner, bør lægemidlet kun anvendes efter test.
2. Ceftriaxon 2 g er et bredspektret lægemiddel, der er særligt effektivt til behandling af diplokokinfektion. Doseringen af lægemidlet er 2 g dagligt, tre eller fire gange dagligt. Administrationsmetoden er intravenøs eller intramuskulær. Bivirkninger kan være allergiske, og der kan også være hovedpine og kvalme.
3. Vancomycin er et reserveantibiotikum, der anvendes til immunkompromitterede eller ældre personer med risiko for alvorlig samtidig infektion. Doseringen af lægemidlet er 30 til 60 mg/kg pr. dag. Administrationsvejen kan være intramuskulær i en lille dosis eller intravenøs. Bivirkninger omfatter allergiske lidelser, synshandicap og dysbakteriose.
4. Kortikosteroider reducerer forekomsten af neurologiske komplikationer hos børn og voksne. Når kortikosteroider anvendes, bør de gives før eller efter den første dosis antibiotika. Dexamethason er et hormonelt lægemiddel, der virker antiinflammatorisk. Doseringen af lægemidlet er 0,15 mg/kg pr. administration, muligvis gentaget efter 6 timer. Doseringen til børn gives i 4 dage. Administrationsvejen kan være en hvilken som helst - intramuskulær, intravenøs eller rektal. Bivirkninger ved kortvarig brug er sjældne.

Afhængigt af hvor alvorlig infektionen er, kan personer med meningokoksygdom have brug for andre behandlinger, herunder: vejrtrækningsstøtte, medicin til behandling af lavt blodtryk, sårpleje af kropsdele med beskadiget hud.

Hvordan behandler man diplokokker i en smear med kønslæsioner? Behandling af gonorébetændelse har sine egne karakteristika. På grund af resistens over for orale cefalosporiner anbefales kun én behandling - dette er dobbeltbehandling med ceftriaxon og azithromycin til behandling af gonoré. Behandling med ceftriaxon og azithromycin bør administreres sammen på samme dag, helst samtidigt og under direkte observation. Kombinationen med azithromycin foretrækkes sammenlignet med doxycyklin på grund af mere bekvem dosering og sandsynligvis bedre patientcompliance.

Ukompliceret urogenital, anorektal og faryngeal gonokokinfektion har følgende behandlingsregime: Ceftriaxon 250 mg intramuskulært enkeltdosis plus

Azithromycin 1 g én gang. Ceftriaxon er sikkert og effektivt hos gravide kvinder.

Ved dissemineret gonokokinfektion er det vigtigt at undersøge for meningitis og endokarditis. Indlæggelse anbefales til personer med purulent gigt eller andre komplikationer.

Anbefalinger til behandling af gonokokmeningitis og endokarditis er at bruge Ceftriaxon 1-2 g hver 12.-24. time plus Azithromycin 1 g for 1 dosis. Antimikrobiel følsomhedstestning og patientens kliniske respons på empirisk behandling er af afgørende betydning.

Traditionelle behandlingsmetoder og homøopati anvendes ikke i sådanne tilfælde, da dette er en meget alvorlig infektion, der hurtigt fører til komplikationer, hvis antibakteriel behandling forsinkes.

Kirurgisk behandling anvendes meget sjældent, kun når der opstår komplikationer i form af abscesser, der skal skæres.

Forebyggelse

Forebyggelse af diplokokinfektion kan kun være specifik for meningokokker. Hvis en person ønsker at forebygge en sådan sygdom, anbefales en vaccine mod dette patogen. Prognosen for denne infektion er kun positiv i tilfælde af rettidig behandling, da dødeligheden er høj i mangel af behandling.

Forebyggelse af gonokokinfektioner er baseret på oplysning, mekanisk eller kemisk profylakse samt tidlig diagnose og behandling. Kondomer tilbyder delvis beskyttelse, mens effektive antibiotika givet i terapeutiske doser umiddelbart før eller kort efter eksponering kan mediere infektion. Forebyggende foranstaltninger omfatter også opmærksomhed på partnerunderretning. Patienter bør rådes til at underrette deres seksuelle partnere om deres eksponering og opfordre dem til at søge lægehjælp. Hvis patienter ikke er villige eller ude af stand til at underrette deres partnere, kan statslige og lokale sundhedsmyndigheder blive tilkaldt for at bistå.

Profylakse hos nyfødte født af mødre med ubehandlet gonokokinfektion består af profylaktisk behandling med en enkelt dosis ceftriaxon (25-50 mg/kg, højst 125 mg). Alle nyfødte bør have profylakse mod oftalmisk syndrom med vandigt sølvnitrat (1%) én gang eller erythromycin oftalmisk salve (0,5%) i begge øjne én gang.

[ 16 ], [ 17 ]

Diplokokker er en samlet betegnelse for patogener, der kan forårsage forskellige læsioner afhængigt af deres placering. Påvisning af bakterier kræver behandling, selv uden symptomer, fordi de på et tidspunkt kan opstå.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]