Hvad er årsagen til Willebrands sygdom?

Det er nu blevet fastslået, at von Willebrands sygdom ikke er en enkeltstående sygdom, men en gruppe af relaterede hæmoragiske diateser forårsaget af en forstyrrelse i syntesen eller kvalitative anomalier af von Willebrands faktor.

Arvelig von Willebrands sygdom

Årsagen til arvelig von Willebrands sygdom er polymorfi i det gen, der koder for syntesen af von Willebrands faktor. Arvelig von Willebrands sygdom er den mest almindelige hæmoragiske sygdom. Hyppigheden af at være bærer af det defekte von Willebrands faktorgen i befolkningen når 1 ud af 100 personer, men kun 10-30% af dem har kliniske manifestationer. Den overføres autosomalt dominant eller recessivt og forekommer hos både piger og drenge.

Von Willebrand-faktor udtrykkes i endotelceller og megakaryocytter. Den findes i alfa-granuler af blodplader, endotelceller, plasma og subendotelmatrix. Von Willebrand-faktor består af polymerer med progressivt stigende molekylvægt. Lette, mellemtunge, tunge og supertunge multimerer skelnes med molekylvægte fra cirka 540 kDa for dimerer til flere tusinde kilodalton for de største multimerer. Jo større molekylvægten af von Willebrand-faktoren er, desto større er dens trombogene potentiale.

I hæmostase spiller von Willebrands faktor en dobbeltrolle: den medierer adhæsionen af blodplader til subendotelstrukturer og den gensidige adhæsion af blodplader under trombedannelse og fungerer som en "bærer" af faktor VIII i plasma, hvilket forlænger dens cirkulationstid betydeligt.

Erhvervet von Willebrands sygdom

Erhvervet von Willebrands sygdom er en hæmoragisk tilstand, der klinisk og laboratoriemæssigt ligner de lidelser, der er karakteristiske for medfødt von Willebrands sygdom. I alt er omkring 300 tilfælde af erhvervet von Willebrands sygdom blevet beskrevet. Hos børn udvikler erhvervet von Willebrands sygdom sig på baggrund af sygdomme i hjertet, blodkarrene, bindevævet, systemiske og onkologiske processer.

Patogenetiske mekanismer for dannelse af von Willebrand-faktormangel:

• specifikke antistoffer mod faktor VIII/von Willebrand-faktor;
• uspecifikke antistoffer, der danner immunkomplekser og aktiverer clearance af von Willebrand-faktor;
• absorption af von Willebrand-faktor af maligne tumorceller;
• øget proteolytisk nedbrydning af von Willebrand-faktor;
• tab af tunge von Willebrand-faktormolekyler under høj forskydningsspænding under forhold med aktiv blodgennemstrømning;
• nedsat syntese eller frigivelse af von Willebrands faktor.

Klassificering og patogenese af von Willebrands sygdom

Der er tre typer af von Willebrands sygdom:

1. Type 1 - karakteriseret ved et kvantitativt fald i indholdet af von Willebrand-faktor i blodet af varierende sværhedsgrad;
2. Type 2 - karakteriseret ved kvalitative ændringer i von Willebrand-faktoren. Der er fire undertyper: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Type 3 - næsten fuldstændig fravær af von Willebrand-faktor i blodet.

Pseudo von Willebrands sygdom (trombocyttype) opstår på grund af øget binding af von Willebrands faktor til glykoprotein Ib-IX-V, hvilket er forbundet med ændringer i sidstnævntes struktur. Dette fører til accelereret eliminering, først og fremmest, af de mest højmolekylære komplekser af von Willebrands faktor fra plasma og et uforholdsmæssigt fald i dens aktivitet sammenlignet med antigenet. Moderat trombocytopeni er mulig med sygdommen. Pseudo von Willebrands sygdom er fænotypisk lig type 2B von Willebrands sygdom, men adskiller sig fra den i lokaliseringen af lidelsen. Til differentialdiagnose er det nødvendigt at udføre RIPA med lave koncentrationer af ristomycin. I denne test med plasma fra en rask donor og patientens blodplader vil der observeres aggregering hos en patient med pseudo von Willebrands sygdom, og i undersøgelsen med blodplader fra en rask donor og patientens plasma vil der observeres aggregering hos en patient med von Willebrands sygdom (type 2B).