Hunters syndrom

Hunters syndrom er en genetisk defekt i intracellulær kulhydrat (glykosaminoglykan) katabolisme, der overføres til mænd via X-bundet recessiv arv og forårsager skelet- og organabnormaliteter samt mental retardering.

Dette syndrom kaldes også mukopolysakkaridose type II og er klassificeret som en lysosomal lagringssygdom. Ifølge ICD-10 er denne medfødte enzymopati klassificeret som en metabolisk lidelse og har koden E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Ifølge udenlandske eksperter er der kun omkring to tusinde levende patienter, der lider af Hunters syndrom på verdensplan. 500 af dem bor i USA, 70 i Korea, 20 i Filippinerne, 6 i Irland. Én levende patient blev talt i Chile, Pakistan, Indien, Palæstina, Saudi-Arabien, Iran og New Zealand.

En undersøgelse af forekomsten blandt britiske mænd viste, at raten var cirka ét tilfælde ud af 130.000 levendefødte drenge.

Ifølge andre kilder opdages Hunters syndrom i europæiske lande hos én dreng ud af hver 140-156 tusind levendefødte drengebørn.

Hos pigebørn er sporadiske tilfælde af denne sygdom ekstremt sjældne.

[ 5 ]

Årsager Hunters syndrom

Genetikere har fastslået, at årsagerne til Hunters syndrom er mutationer i IDS-genet (placeret på X-kromosomet, locus Xq28), som koder for I2S-enzymet.

Mukopolysaccharider, også kendt som glycosaminoglycaner (GAG'er), er kulhydratkomponenten i makromolekyler af komplekse proteiner kaldet proteoglykaner, som fylder mellemrummene mellem cellerne og danner matrixen. Matrixen omgiver cellerne og er i bund og grund "rammen" for væv. Men ligesom mange andre biokemiske komponenter i kroppen er proteoglykaner underlagt metabolisme. Især to typer GAG-molekyler, dermatansulfat og heparansulfat, skal metaboliseres af enzymet I2S, som er til stede i deres sammensætning som sulfateret alfa-L-iduronsyre.

Mangel på dette enzym ved Hunters syndrom fører til ufuldstændig hydrolyse af dermatan og heparansulfat, og de akkumuleres i lysosomerne i celler i næsten alle væv (hud, brusk, sener, intervertebrale skiver, knogler, karvægge osv.). En sådan overtrædelse af glycosaminoglycan-katabolismen medfører patologiske ændringer i vævsstrukturen, hvilket igen forårsager dannelsen af anatomiske defekter og funktionelle forstyrrelser i forskellige systemer og organer.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Risikofaktorer

Åbenlyse risikofaktorer for arv af mukopolysakkaridose type II hos et drengebarn: tilstedeværelsen af et defekt gen på X-kromosomet hos moderen, som er sund (hun har et andet X-kromosom, der kompenserer for genmutationen), men er bærer af det ændrede IDS-gen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenese

Under undersøgelsen af patogenesen af Hunters syndrom har endokrinologer hos patienter med denne sygdom identificeret en mangel på et af de intracellulære enzymer i den lysosomale hydrolaseklasse – iduronatsulfatase (I2S), som sikrer processen med at nedbryde mukopolysaccharider.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symptomer Hunters syndrom

Den hastighed, hvormed sygdommen udvikler sig fra det indledende stadie til en klinisk alvorlig form, varierer meget, og symptomerne på Hunters syndrom – det vil sige deres tilstedeværelse og manifestationsgrad – varierer i hvert specifikt tilfælde.

Denne medfødte sygdom er en progressiv patologi, selv når diagnosen stilles som en svækket eller mild form. Det er tydeligt, at manifestationsformen af mukopolysakkaridose type II afhænger af arten af genetiske mutationer og bestemmer både alderen for sygdommens manifestation og patologiens sværhedsgrad. Tegn på en alvorlig form for Hunters syndrom (type A) ses i gennemsnit i en alder af to et halvt år og intensiveres meget hurtigt. Hos patienter med en svækket form (type B) kan symptomerne opstå i alderen fem til otte år (i gennemsnit ifølge statistikker ved 4,5 år) eller endda i ungdomsårene.

Det skal bemærkes, at de første tegn på Hunters syndrom ikke viser sig ved barnets fødsel, men begynder at blive mærkbare efter det første leveår. Disse symptomer er uspecifikke - hyppige øvre luftvejsinfektioner, ørebetændelse, lyskebrok eller navlebrok, så det er vanskeligt at stille en diagnose med det samme.

Efterhånden som ophobningen af glycosaminoglycaner i celler i forskellige væv fortsætter, opstår kliniske symptomer på Hunters syndrom, såsom:

• forstørrelse og grovere ansigtstræk på grund af flere dysostoser (fyldige læber, store runde kinder, bred næse med fladtrykt næserygg, fortykket tunge);
• stort hoved (makrocefali);
• forkortelse af den cervikale rygsøjle;
• øget mavestørrelse;
• lav, hæs stemme (på grund af udvidelse af stemmebåndene);
• stridor (hvæsende vejrtrækning);
• apnø (ophør af vejrtrækning under søvn);
• forkert dannelse af tandrækken (store mellemrum mellem tænderne, fortykket tandkød);
• fortykkelse og nedsat elasticitet af huden;
• elfenbensfarvede papulære hudlæsioner i et netlignende mønster mellem skulderbladene på ryggen, på siderne af brystet, på arme og ben (disse tegn er næsten patognomoniske for Hunter syndrom);
• progressivt høretab;
• forstørrelse af lever og milt (hepatosplenomegali);
• væksthæmning (især mærkbar efter tre år);
• begrænsning af ledmobilitet, der fører til ataksi (fleksionskontrakturer på grund af multiplex-deostose og belastninger i brusk- og senestrukturen);
• mental retardering;
• psykiske lidelser i form af opmærksomhedsunderskud, anfald af aggression og angst, søvnforstyrrelser, tvangslidelser osv.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikationer og konsekvenser

Konsekvenserne og komplikationerne ved yderligere ophobning af GAG i lysosomer af celler påvirker:

• hjertefunktioner (på grund af fortykkelse af ventiler og myokardium udvikles kardiomyopati og ventilanomalier);
• luftveje (udvikling af obstruktion på grund af ophobning af heparan og dermatansulfat i luftrørets væv);
• hørelse (fuldstændig døvhed);
• bevægeapparatet (deformitet i rygsøjlen, dysplasi af bækkenet eller lårbenshovedet, håndledsknogler, tidlig slidgigt, bevægelsesproblemer);
• intelligens og kognitive funktioner (med irreversibel regression af mental udvikling);
• Centralnervesystem og psyke (adfærdsproblemer).

Ved Hunters syndrom type B kan ét organ være patologisk ændret, mens intellektuelle evner næsten ikke påvirkes: oftest kan verbale færdigheder og læseindlæring være forringet. Den gennemsnitlige dødsalder i milde tilfælde af sygdommen er 20-22 år, men den forventede levealder kan være omkring 40 år eller mere.

Den alvorlige form af syndromet fører til tidligere dødelighed (12-15 år) som følge af kardiorespiratoriske komplikationer.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnosticering Hunters syndrom

I dag omfatter diagnosen af Hunter syndrom:

• undersøgelse og identifikation af synlige tegn på sygdom;
• tests: urin for niveauet af glycosaminoglycaner og blod for aktiviteten af I2S-enzymet;
• Hudbiopsi for tilstedeværelsen af iduronatsulfatase i fibroblaster og bestemmelse af dens funktionelle tilstrækkelighed.

Genetisk analyse (prænatal diagnostik) udføres i tilfælde af familiehistorie med dette syndrom, hvor der udføres en punktering af fosterhinden, og den enzymatiske aktivitet af I2S i fostervandet undersøges. Der findes også metoder til at bestemme aktiviteten af dette enzym i fosterets navlestrengsblod eller i vævet i chorionvilli (ved kordocentese og biopsi).

Instrumentel diagnostik udføres:

• Røntgen af alle knogler (for at bestemme ossifikationsanomalier og knogledeformiteter);
• Ultralyd af abdominale organer;
• spirometri;
• EKG (til at opdage hjertefejl);
• EEG, CT og MR af hjernen (til at detektere cerebrale forandringer).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differential diagnose

Differentialdiagnostik har til formål at skelne Hunter syndrom fra andre typer mukopolysakkaridoser (Hurler-, Scheie-, Hurler-syndromer osv.), lipochondrodystrofi (gargoylisme), multipel sulfatase-mangel (mucosulfatidose) osv.

Behandling Hunters syndrom

På grund af patologiens medfødte natur fokuserer behandlingen af Hunters syndrom på palliativ pleje - for at reducere virkningerne af forværring af mange kropsfunktioner. Det vil sige, at støttende og symptomatisk behandling ofte fokuserer på kardiovaskulære komplikationer og problemer med luftvejene. For eksempel kan kirurgisk behandling i form af fjernelse af mandler og polypper åbne barnets luftveje og hjælpe med at lindre respiratoriske komplikationer. Men efterhånden som sygdommen skrider frem, vender vævet ikke tilbage til det normale, så problemerne kan vende tilbage.

I lang tid var den mest effektive metode en knoglemarvstransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation som en ny kilde til det manglende I2S-enzym. Knoglemarvstransplantation kan forbedre eller stoppe progressionen af nogle fysiske symptomer i sygdommens tidlige stadier, men det er nytteløst ved progressiv kognitiv dysfunktion. Derfor udføres sådanne operationer sjældent ved Hunters syndrom.

Det nuværende fokus er på enzymerstatningsterapi, dvs. langvarig (og i dette tilfælde livslang) administration af det eksogene enzym I2S. Det primære lægemiddel mod dette syndrom er Elaprase, som indeholder det rekombinante lysosomale enzym idursulfase, svarende til det endogene. Dette lægemiddel bestod kliniske forsøg i 2006 og blev godkendt af FDA.

Til pædiatriske og unge patienter bør Elaprazu administreres intravenøst ved infusion én gang om ugen med en hastighed på 0,5 mg pr. kilogram kropsvægt. Mulige bivirkninger omfatter hudreaktioner, hovedpine og svimmelhed, rysten, hedeture i hovedet, blodtryksstigninger, forstyrrelser i hjertefrekvensen, åndenød, bronkiale spasmer, led- og mavesmerter, hævelse i blødt væv osv.

En vigtig del af behandlingen af Hunters syndrom er fysioterapi: et korrekt udvalgt sæt træningsterapi hjælper med at opretholde ledmobiliteten i de tidlige stadier af sygdommen, og elektroforese og magnetisk terapi hjælper med at reducere intensiteten af ledsmerter. Symptomatiske midler og vitaminer ordineres også for at understøtte funktionen af det kardiovaskulære system, lunger, lever, tarme osv.

Forebyggelse

Forebyggelse af medfødte syndromer, som inkluderer mukopolysakkaridoser, er kun mulig gennem prænatal diagnostik, samt genetisk testning af kommende forældre, når man planlægger en graviditet og rådgivning af familier, der allerede har et sygt barn.

For nogle børn med Hunters syndrom kan tidlig diagnose forhindre eller forsinke udviklingen af alvorlige konsekvenser af patologien, selvom selv enzymbehandling ikke kan helbrede den genetiske defekt.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Vejrudsigt

Selvom behandling kan øge den forventede levetid og forbedre livskvaliteten for børn med denne patologi, dør patienter med alvorligt Hunter-syndrom, før de fylder 15 år. Og i mangel af psykiske symptomer kan sådanne patienter med alvorlige handicap leve dobbelt så længe.