Hæmofagocytisk lymfohistiocytose

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose er en gruppe af sygdomme, der udvikler sig fra almindelige makrofager, og som er karakteriseret ved et hurtigt, fatalt forløb; de vigtigste kliniske symptomer er feber, massiv splenomegali, bi- eller pancytopeni, hypofibrinogenæmi, hypertriglyceridæmi og symptomer på CNS-skade. Der er to grupper af lymfohistiocytose - primær (familiær og sporadisk) med en autosomal recessiv arvemåde og sekundær, forbundet med forskellige infektioner, immundefekter, autoimmune og andre sygdomme. Histiocyte Society klassificerer primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose som en gruppe af histiocytoser fra makrofagceller.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Primær (familiær og sporadisk) hæmofagocytisk lymfohistiocytose forekommer i forskellige etniske grupper og er fordelt over hele verden. Forekomsten af primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose er ifølge J. Henter cirka 1,2 pr. 1.000.000 børn under 15 år eller 1 pr. 50.000 nyfødte. Disse tal kan sammenlignes med prævalensen af fenylketonuri eller galaktosæmi hos nyfødte.

Forholdet mellem syge drenge og piger, der lider af primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose, er omtrent ens. Hos 56-80% af børnene udvikler sygdommen sig i det første leveår, og hos nogle af dem diagnosticeres den ved fødslen, hos omkring 20% af børnene optræder de første kliniske tegn på sygdommen efter 3 leveår. Der er data om sygdommens debut i en senere alder: 6, 8, 12, 25 år. Det er vigtigt at bemærke, at syge søskendes alder meget ofte er sammenfaldende. I omkring halvdelen af tilfældene er der en positiv familiehistorie - syge søskende eller blodsbeslægtet ægteskab.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Årsager Hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

Symptomkomplekset lymfohistiocytose blev første gang beskrevet i 1952 af JWFarquhar og AEClaireaux. Forfatterne rapporterede en hurtigt progressiv, dødelig sygdom hos to nyfødte søskende. Det kliniske billede hos begge patienter, i fravær af infektion, var domineret af feber, opkastning, diarré, øget excitabilitet og udtalt splenomegali, laboratorieforandringer var repræsenteret af normokrom anæmi, granulocytopeni og trombocytopeni. I begge tilfælde endte sygdommen dødeligt. Ved obduktion blev der påvist betydelig histiocytisk proliferation i lymfeknuder, lever og nyrer (knoglemarv blev ikke undersøgt) med aktiv fagocytose hovedsageligt af erytrocytter, såvel som lymfocytter og granulocytter. Efterfølgende blev en lignende sygdom diagnosticeret hos det fjerde barn i denne familie. Forfatterne klassificerede dette syndrom i en gruppe af histiocytoser kaldet "familiær hæmofagocytisk retikulose" og understregede dets forskellighed fra Letterer-Siwe sygdom i flere aspekter: familiær natur, fravær af knogledefekter og tilstedeværelse af hæmofagocytose i det berørte væv. De næste faser i undersøgelsen af de kliniske og diagnostiske manifestationer af lymfohistiocytose hos børn var G. Jankas gennemgang, offentliggjort i 1983 (123 tilfælde af sygdommen) og oprettelsen i 1996 af det internationale register over hæmofagocytisk lymfohistiocytose hos børn, som oprindeligt omfattede 122 børn. En detaljeret undersøgelse af sygdommen i en stor gruppe patienter gjorde det muligt at formulere diagnostiske kriterier og foreslå en behandlingsprotokol for dette syndrom. Til dato er den genetiske natur af hæmofagocytisk lymfohistiocytose delvist afdækket, men nogle aspekter af patogenesen er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt, selv i dag.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenese

Den arvelige natur af primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose blev allerede postuleret i tidlige studier. Den høje hyppighed af blodsbeslægtede ægteskaber i familier med hæmofagocytisk lymfohistiocytose, flere tilfælde af sygdommen i én generation med raske forældre, indikerede en autosomal recessiv arv, men først med udviklingen af moderne metoder til genetisk analyse var det muligt delvist at afkode tilblivelsen af familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose (FHLH).

De første forsøg på at lokalisere den genetiske defekt blev gjort i begyndelsen af 1990'erne baseret på koblingsanalyse af polymorfe markører forbundet med gener involveret i reguleringen af T-lymfocyt- og makrofagaktivering. Dataene fra disse undersøgelser gjorde det muligt at udelukke gener som CTLA-4, interleukin (IL)-10 og CD80/86 fra listen over kandidater. I 1999 identificerede koblingsanalyse af hundredvis af polymorfe markører i mere end tyve familier med familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose to signifikante loci: 9q21.3-22 og 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 blev kortlagt i fire pakistanske familier, men der blev ikke påvist nogen involvering af dette locus hos patienter af andre etniciteter, hvilket indikerer en mulig "grundlæggereffekt"; kandidatgener placeret i denne region er ikke blevet identificeret til dato.

Patogenese af lymfohistiocytose

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symptomer Hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

De første symptomer på lymfohistiocytose er talrige og uspecifikke: feber ledsaget af symptomer på gastrointestinal patologi eller virusinfektion, progressiv hepatosplenomegali, lymfadenopati, uspecifikt udslæt, gulsot, ødem, symptomer på CNS-skade og sjældent hæmoragisk syndrom.

Således er følgende symptomer praktisk talt obligatoriske: langvarig hektisk feber med spontan regression hos nogle patienter, refraktær overfor antibakteriel behandling; hurtigt stigende milt, ofte i kombination med en forstørret lever. Alle andre manifestationer opdages meget sjældnere, i gennemsnit hos en tredjedel af patienterne. Blandt dem: forbigående makulopapulært udslæt, udbredt lymfacinopati af moderat sværhedsgrad, i fravær af konglomerater og adhæsion af lymfeknuder til hinanden og omgivende væv; neurologiske symptomer i form af øget excitabilitet, opkastning, kramper, tegn på intrakraniel hypertension og forsinket psykomotorisk udvikling.

Symptomer på lymfohistiocytose

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnosticering Hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

De vigtigste laboratoriekarakteristika for lymfohistiocytose er: ændringer i det perifere blodbillede, nogle biokemiske parametre og moderat pleocytose af cerebrospinalvæsken af lymfocytisk-monocytisk natur. Anæmi og trombocytopeni påvises oftest. Anæmi er normalt normocytisk med utilstrækkelig retikulocytose forårsaget af intramedullær destruktion af røde blodlegemer og den hæmmende effekt af TNF. Trombocytopeni er et mere diagnostisk signifikant element, der giver os mulighed for at vurdere graden af syndromets aktivitet og behandlingens aktivitet. Antallet af leukocytter kan variere, men leukopeni med et neutrofilniveau på mindre end 1 tusind pr. μl påvises oftest; atypiske lymfocytter med hyperbasofil cytoplasma påvises ofte i leukocytformlen.

Perifer blodcytopeni er normalt ikke forbundet med hypocellularitet eller dysplasi i knoglemarven. Tværtimod er knoglemarven rig på cellulære elementer, eksklusive sene stadier af sygdommen. Ifølge G. Janka viser 2/3 ud af 65 patienter ingen ændringer i knoglemarven eller specifikke ændringer uden forstyrrelse af modning og hypocellularitet. Fænomenet hæmofagocytose påvises ikke hos alle patienter, og ofte tillader kun gentagne undersøgelser af knoglemarven og andre berørte organer at påvise hæmofagocytiske celler.

Diagnose af lymfohistiocytose

[ 25 ], [ 26 ]

Behandling Hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

I langt de fleste tilfælde er sygdommen dødelig. En af de første oversigter over hæmofagocytisk lymfohistiocytose rapporterede, at den gennemsnitlige overlevelse fra sygdommens debut var cirka 6-8 uger. Før introduktionen af moderne kemo- og immunsuppressive behandlingsprotokoller og BMT/HSCT var den gennemsnitlige overlevelse 2-3 måneder.

Ifølge G. Jankas data, præsenteret i en litteraturgennemgang i 1983, døde 40 ud af 101 patienter i løbet af den første måned af sygdommen, yderligere 20 i den anden måned af sygdommen, kun 12% af patienterne levede mere end seks måneder, kun 3 børn overlevede.

Den første virkelige terapeutiske succes inden for hæmofagocytisk lymfohistiocytose var brugen af epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) hos 2 børn, hvilket muliggjorde fuldstændig remission (1980). Senere udviklede begge børn dog et tilbagefald med CNS-skade, som endte med døden 6 måneder og 2 år efter diagnosen. Baseret på det faktum, at VP-16 ikke trænger ind i den hæmato-encefale barriere, udførte A. Fischer et al. i 1985 en kombineret behandling af fire børn med VP-16, steroider i kombination med intratekal methotrexat eller kraniel bestråling. Alle fire børn var i remission på tidspunktet for offentliggørelsen med en opfølgning på 13-27 måneder.

Behandling af lymfohistiocytose