Fulminant (ondartet) hepatitis

Fulminant hepatitis er en særlig klinisk form for akut hepatitis, der opstår som følge af submassiv eller massiv levernekrose forårsaget af et ætiologisk agens og er karakteriseret ved et kompleks af kliniske og biokemiske symptomer på progressiv leversvigt.

Malign hepatitis beskrives under forskellige navne: akut levernekrose, toksisk leverdystrofi, massiv eller submassiv levernekrose, hepatodystrofi, akut gul leveratrofi osv. Alle eksisterende navne kan ikke betragtes som fuldt ud succesfulde, da de enten afspejler morfologiske ændringer (levernekrose) eller slet ikke dækker den patogenetiske essens af ændringer i leveren (toksisk leverdystrofi). I udenlandsk litteratur bruges udtrykket "fulminant hepatitis" til at betegne sådanne former, det vil sige hepatitis med et fulminant forløb. I princippet giver sådan terminologi ikke anledning til indvendinger, men udtrykket "fulminant" eller "lyn" lyder for fatalt, især i betragtning af at sygdommen i de senere år ofte ender med helbredelse.

Klinikere er heller ikke tilfredse med udtryk som "hepatodystrofi", "leversvigt", "portal encefalopati", "hepatisk encefalopati", "hepatargi", "hepatonekrose" osv.

Ifølge de fleste klinikere kaldes for eksempel viral hepatitis ledsaget af massiv eller submassiv levernekrose og progressiv leversvigt mere korrekt malign, givet sværhedsgraden af kliniske manifestationer og den høje dødelighed. Den maligne form kan ikke identificeres med sygdommens alvorlige form. Der er tale om to kvalitativt forskellige tilstande - både i kliniske manifestationer (i den maligne form observeres symptomer, der er fraværende i andre former for hepatitis) og morfologiske (massiv, undertiden total, levernekrose detekteres kun i den maligne form). På den anden side kan den maligne form ikke identificeres med begrebet "leversvigt" eller "hepatisk koma". Udtrykket "malign form" bruges til at betegne en separat klinisk form for viral hepatitis, mens begrebet "leversvigt" afspejler en forringelse af leverfunktionen. Det er sædvanligt at skelne mellem leversvigt af I, II, III grad, såvel som kompenserede, subkompenserede og dekompenserede former for malign hepatitis. I tilfælde, hvor leversvigt ledsages af skade på centralnervesystemet, er det sædvanligt at tale om hepatisk koma. Følgelig er hepatisk koma en ekstremt alvorlig manifestation af leversvigt, dets sidste fase.

Den maligne form kan ikke fortolkes som en komplikation af viral hepatitis. SP Botkin fremførte den holdning, at akut gul atrofi passer godt ind i begrebet "katarrhal gulsot" som den mest alvorlige form, den samme som den i ætiologi og essens. Ifølge moderne koncepter dør leverceller i alle, selv de mildeste, tilfælde af viral hepatitis, det vil sige, at der er "miniature leveratrofi". I betragtning af dette bør den maligne form betragtes som den mest alvorlige form for viral hepatitis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsager til ondartet hepatitis

Blandt de faktorer, der kan forårsage udviklingen af en fulminant proces i leveren, skelnes primært hepatotrope vira - de forårsagende midler til hepatitis A, B, C, D og E, mens deres andel i forekomsten af ondartet hepatitis er 60-70%.

Herpesvirus type 1, 2, 4, 5 og 6 kan identificeres som årsager til fulminant hepatitis.

Fulminant hepatitis kan forekomme ved toksisk leverskade på grund af forgiftning med alkohol, svampe, industrielle giftstoffer og lægemidler (antidepressiva, antituberkulosemedicin, paracetamol osv.). Nogle metaboliske sygdomme, såsom Wilson-Konovalovs sygdom, steatohepatitis, forårsager i nogle tilfælde fulminant hepatitis. Det skal bemærkes, at ifølge forskellige forfattere forbliver ætiologien for fulminant hepatitis i 20-40% af tilfældene ukendt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologi

Afhængigt af graden af ekspression og prævalens kan levernekrose ved malign hepatitis være massiv eller submassiv. Ved massiv nekrose dør næsten alt epitelet, eller en lille cellegrænse i periferien af lobulerne bevares. Ved submassiv nekrose ødelægges de fleste hepatocytter, hovedsageligt i midten af lobulerne.

Levernekrose kan forekomme akut eller subakut. Ved viral hepatitis observeres det normalt på højdepunktet af kliniske manifestationer, fra sygdommens 5. til 14. dag. Sjældnere udvikles massiv levernekrose ved sygdommens debut, selv før gulsot opstår (fulminante former), eller i den sene periode - i den 3.-4. uge fra sygdommens debut (subakutte former).

Patologisk undersøgelse afslører akut levernekrose, et fald i masse med næsten halvdelen, en rynket kapsel med slap konsistens; leveren synes at brede sig ud på bordet, vævet er let at rive i stykker. Snittet afslører omfattende områder med okkergul eller mørkerød farve på grund af vævsimprægnering med galde og kredsløbsforstyrrelser (fremhævet muskatnød). Histologisk undersøgelse afslører omfattende områder med ødelagt, kollapset stroma med kun en lille kant af leverepitel bevaret langs periferien af lobulerne; regenerative processer er fraværende eller ubetydelige. Stroma og retikuloendotel er normalt ikke udsat for nekrose. Nekrotiske ændringer kan være så store, at præparatet ligner et billede af fuldstændig kadaverautolyse af leveren.

Dette billede observeres normalt i tilfælde af død på sygdommens 6.-8. dag. Ved senere dødsfald er leveren også reduceret i størrelse og slap, men har en noget mere elastisk konsistens og fremstår på tværs marmoreret på grund af skiftevis mange små, indsunkne røde og noget udbulende gule områder. Histologisk undersøgelse afslører omfattende felter med varierende grad af forekomst af dystrofiske forandringer i leverparenkym med gradvis eliminering af cellulært detritus, op til fuldstændig ødelæggelse af parenkym.

Ved subakut nekrose er leveren normalt tæt, uden en signifikant reduktion i organmasse. Mikroskopisk observeres heterogenitet i morfologiske ændringer i dens forskellige områder, forårsaget af den gradvise involvering af lobuler i den nekrotiske proces: sammen med massiv og submassiv nekrose er aktiv regenerering af de resterende hepatocytter synlig i nogle lobuler med lokalisering af regenererende celler primært omkring portalkanalerne, med proliferation af bindevæv og forstyrrelse af parenkymarkitektonikken. I zonerne med cellulær regenerering observeres en ejendommelig fin-dråbeformet fedme af hepatocytter med en stigning i deres størrelse og bevarelse af kernen i midten. Processerne i forskellige dele af leveren forløber forskelligt. I de centrale, især perifere, områder nær store kar, overgår udviklingen af den patologiske proces ændringer i organets perifere områder. Derudover er venstre leverlap normalt påvirket mere end højre. Hvis akut levernekrose varer ved i en længere periode (5-6 måneder eller mere), udvikles et billede af postnekrotisk levercirrose.

Ved maligne former for hepatitis findes dystrofiske forandringer ikke kun i leveren, men også i nyrerne, milten, hjernen og andre organer. Hos patienter, der døde af leverkoma, findes der varierende grader af fedt- og proteindystrofi i nyrerne, op til udbredt nekrose af nyreepitelet; i milten - hyperæmi, retikulær hyperplasi og myelose af pulpaen; i hjernen - alvorlige dystrofiske forandringer i nerveceller, gliale karvægge med overvejende lokalisering i cortex, subkortikale stamregioner og cerebellum. I nogle tilfælde afslører histologisk undersøgelse af hjernen hos børn, der døde af leverkoma, cellulære perivaskulære infiltrater omkring basalganglierne, i pia mater og hvid subkortikal substans. Kredsløbsforstyrrelser, stase, perivaskulært ødem, alvorlige dystrofiske forandringer i makroglia, der fører til deres død, samt mikroglia observeres normalt. I nogle tilfælde af subakut dystrofi registreres proliferative forandringer i makroglia. Morfologiske forandringer i hjernen er normalt forbundet med toksiske virkninger, der udvikler sig i forbindelse med det hurtige henfald af levervæv.

Hvorfor udvikler hepatitis sig malignt hos nogle patienter?

Spørgsmålet er meget komplekst. I betragtning af at fulminant hepatitis næsten udelukkende udvikler sig hos små børn, og især ofte hos for tidligt fødte babyer i alderen 2-6 måneder, kan det antages, at de afgørende faktorer er de immunkompetente systemers ufuldkommenhed og den særlige følsomhed over metaboliske processer, der forekommer under tilstande med utilstrækkeligt differentieret leverparenkym.

Det er også nødvendigt at tage højde for, at barnet i en alder af op til 1 år oplever en særlig hurtig vækst og en stigning i levermassen, hvilket igen forudbestemmer intensiteten af metaboliske processer og dermed deres øgede sårbarhed.

En faktor, der påvirker forløbet af viral hepatitis negativt, kan også være patogenets høje infektionsevne. Det er vigtigt at understrege, at alle børn, der døde af massiv levernekrose, blev diagnosticeret med hepatitis B eller hepatitis B og D; de blev inficeret med intravenøs plasma eller blodtransfusioner, nogle gange flere, dvs. infektionen var massiv.

Ved første øjekast virker fraværet af HBsAg i blodserum hos børn med malign hepatitis paradoksalt. Af de 36 patienter med massiv levernekrose, som vi undersøgte, blev HBsAg påvist hos 9 børn. Desuden blev antigenet hos disse patienter kun bestemt i sygdommens første dage; i efterfølgende undersøgelser i prækomatose- og komaperioderne blev det ikke længere bestemt. Disse data kan forklares med den totale ødelæggelse af leverparenkym, der fungerer som et morfologisk substrat for virusreplikation.

Tilsyneladende er der ved fulminant hepatitis, på grund af svag syntese af HBsAg i dybt beskadigede hepatocytter og utilstrækkelig tilførsel af det til blodet, et overskud af de tilsvarende antistoffer (anti-HBe, anti-HBs og anti-HBV) i stedet for et overskud af antigen (som forekommer i milde og moderate former).

Vores studier har således givet os mulighed for at uddybe vores forståelse af immunopatogenesen af viral hepatitis. Til en vis grad har de givet os mulighed for at antage, at et hyperimmunt angreb på den inficerede lever spiller en rolle i udviklingen af sygdommens maligne form. Der er også grund til at betragte virussens virkning og dens komplekser med antistoffer som en afgørende faktor i udviklingen af massiv levernekrose. I den intime mekanisme for virussens interaktion med hepatocytter spilles den ledende rolle af aktiverede processer af lipidperoxidation og virkningen af lysosomale hydrolaser.

Den hypotese, vi foreslår, kan tjene som grundlag for at konstruere patogenetisk behandling af alvorlige former for viral hepatitis og blive et udgangspunkt for yderligere dybdegående undersøgelse af sygdommens patogenese.

Hvordan udvikler malign hepatitis sig?

Rollen af hepatotrope vira

Spørgsmålet om patogenesen af maligne former er fortsat vanskeligt og dårligt forstået. Først og fremmest er det ikke let at besvare spørgsmålet om, hvad der ligger til grund for den lavinelignende ukontrollerede opløsning af leverparenkym, hvilken rolle vira og faktorer for autoimmun aggression spiller i den, og hvad er de drivende mekanismer bag cytolyse og autolyse.

Vi forsøgte at besvare disse spørgsmål baseret på en omfattende undersøgelse af persistensen af hepatotrope vira, undersøgelsen af lipidperoxidation, aktiviteten af lysosomale hydrolaser og fikseringen af specifikke antistoffer og autoantistoffer på levervæv.

I HBV-isolater opnået fra patienter med fulminant hepatitis B påvises multiple og unikke mutationer i præ-kerne- og kerneregionerne af C-genet, såvel som i polymerasegenet, signifikant oftere end hos patienter med den benigne variant af sygdommen. Derudover observeres en overtrædelse af syntesen af den fuldgyldige præ-82-region i HBV-genomet med høj frekvens ved fulminant hepatitis B.

Der er tegn på overvejende detektion af den mutante HBVe-minus-stamme hos patienter med fulminant hepatitis B.

Ved forekomst af en malign form ved akut viral hepatitis lægges der, udover mutante stammer af patogener, stor vægt på blandet infektion. For eksempel kan coinfektion med hepatitis B- og D-vira, såvel som superinfektion med hepatitis D-virus ved kronisk bærerskab af HBV eller kronisk hepatitis B med høj frekvens føre til dannelse af fulminante former for hepatitis.

Som undersøgelser har vist, blev der i tilfælde af samtidig infektion med hepatitis B og D registreret en mild form af sygdommen hos 14%, moderat hos 18%, svær hos 30% og ondartet hos 52% af patienterne.

Superinfektion af hepatitis D hos kroniske bærere af HBV-virus i fulminant form blev fastslået i 42% af observationerne.

Ifølge den generelle opfattelse blandt hepatologer udvikler fulminant hepatitis sig hovedsageligt med hepatitis B og D, men der er isolerede rapporter om forekomsten af en malign form med hepatitis C. Men oftere med fulminant hepatitis detekteres HCV-genomet samtidig med hepatitis B-virus.

Enteral hepatitis A og E kan relativt sjældent udvikle sig i en fulminant form.

Hepatitis E-virus er forbundet med en høj forekomst af fulminant hepatitis hos gravide kvinder i hepatitis E-endemiske regioner, der når 20-40%.

Hepatitis A er farligst for ældre mennesker med hensyn til mulig udvikling af en ondartet form.

Mekanismen for udvikling af akut eller subakut massiv eller submassiv levernekrose er en af de mest komplekse og mindst undersøgte inden for hepatologi. De fleste moderne hepatologer forbinder forekomsten af massiv levernekrose med cytolytisk syndrom, som almindeligvis forstås som et sæt af alle ændringer i hepatocytter, der afspejler histologiske, biokemiske og humorale lidelser i leveren, der opstår som reaktion på skader på leverceller forårsaget af aggressive faktorer (primært hepatotrope vira).

Denne artikel forsøger at præsentere patogenesen af levernekrose baseret på studiet af lipidperoxidation, lysosomale proteinasers rolle, immunologisk status og autoimmune processer.

Lipidperoxidation og cytolysesyndrom

Det er kendt, at det primære og tidligste tegn på forskellige celleskader er ændringer i cellemembraner, og blandt årsagerne til disse lidelser er lipidperoxidation en af de første.

Peroxidation forekommer i enhver celle og i forskellige membranstrukturer. Denne proces har en kædeformet, fri radikal natur under patologiske forhold. Under fysiologiske forhold forekommer dette ikke, da der er et helt system, der regulerer peroxidation. Det stationære lave niveau af den endogene proces reguleres normalt primært af vævsantioxidanter (tocopherol, glukokortikoider osv.), tilstedeværelsen af glutathionperoxidase, som nedbryder lipidhydroperoxider uden dannelse af frie radikaler, og en strengt ordnet cellestruktur. Men under forskellige patologiske forhold, når antioxidanternes hæmmende effekt falder, eller cellens strukturelle organisering ændres, kan peroxidation accelerere kraftigt og få en "eksplosiv", farlig natur.

For at studere lipidperoxidation blev en kinetisk metode anvendt til at måle kemiluminescensen af blodserum, dvs. ultrasvag luminescens initieret af divalente jernioner. Ifølge Yu. A. Vladimirov et al. (1969) skyldes en sådan luminescens rekombination af peroxidradikaler, så dens intensitet karakteriserer hastigheden af lipidperoxidation. Aktiviteten af sidstnævnte blev også estimeret ud fra mængden af det dannede slutprodukt - malondialdehyd (MDA). Lipidspektret af blodserum blev undersøgt ved hjælp af tyndtlagskromatografi på en fikseret gel modificeret af Yu. A. Byryshkov et al. (1966); Yu. E. Veltishev et al. (1974). Denne teknik gør det muligt at identificere fosfolipider, frit kolesterol, mono-, di- og triglycerider, kolesterolestere samt NEFA. Ved simpel addition er det muligt at beregne niveauet af total kolesterol og totale lipider samt at udlede kolesterolesterificeringskoefficienten.

Det viste sig, at antallet af signifikant forhøjede lipidperoxidationsindekser i blodserumet stiger kraftigt i den akutte periode med viral hepatitis, og blodserumets supersvage glød øges. Graden af ekspression af de påviste lidelser afhænger direkte af sygdommens sværhedsgrad.

Høje lipidperoxidationsrater observeres også under udviklingen af hepatodystrofi, i perioden med akut reduktion af leverstørrelse. Under udviklingen af hepatisk koma viser disse rater hos nogle patienter en tendens til at falde. Samtidig faldt kemiluminescensintensiteten kraftigt i perioden med dyb hepatisk koma (med 3 gange i forhold til prækoma), og MDA-indholdet steg igen efter et vist fald og nærmede sig de værdier, der er observeret i alvorlige former, i begyndelsen af udviklingen af levernekrose. Disse skift i den terminale fase af levernekrose er tilsyneladende forbundet med fuldstændig nedbrydning og ødelæggelse af dette organs parenkym. Lipidperoxidationsprocesserne ved viral hepatitis forstærkes på baggrund af betydelige ændringer i blodserumets lipidspektrum. I den akutte periode, i alle former af sygdommen, stiger indholdet af triglycerider, fosfolipider, NEFA, beta-lipoproteiner og frit kolesterol med et samtidig fald i kolesterolesterificeringskoefficienten.

Sværhedsgraden af disse lidelser, såvel som peroxidationsindekserne, afhænger direkte af sygdommens sværhedsgrad. Hvis indholdet af triglycerider, fosfolipider, mono- og diglycerider, frit kolesterol og totale lipider stiger med 44-62% i den milde form, så stiger indholdet i den moderate og svære form med 70-135% i forhold til normen. Indholdet af PEFA stiger endnu mere markant. I den milde form overstiger deres mængde normalen med 2,8 gange, og i den svære form med 4,3 gange. En anden afhængighed karakteriserer dynamikken i kolesterolestere; i den milde form er deres indhold inden for normalområdet, i den svære form - under normen med 40,2%. Niveauet af total kolesterol korrelerer ikke med sygdommens sværhedsgrad. I alle former stiger det med 16-21%, hovedsageligt på grund af stigningen i den frie fraktion, hvis indhold i den milde form stiger med 1,6 gange, og i den svære form - med 2,2 gange i forhold til normen. Jo mere alvorlig sygdommens form er, desto mere falder kolesterolesterificeringskoefficienten.

Med udviklingen af massiv levernekrose falder indholdet af beta-lipoproteiner, kolesterolestere og triglycerider kraftigt med et samtidig moderat fald i andre lipidfraktioner, bortset fra fosfolipider og PEFA, hvis indhold stiger endnu mere med udviklingen af leverkoma.

Når man sammenligner indekserne for lipidperoxidation med lipidspektret i blodserum i sygdommens dynamik, bemærkes en direkte korrelation mellem intensiteten af lipidperoxidation på den ene side og indholdet af NEFA, mono- og diglycerider, fosfolipider, triglycerider på den anden side, da indekserne for disse lipidfraktioner er højere, jo mere intens blodserumets luminescens er, og jo højere indholdet af MDA er.

Mange forfattere inkluderer også hypoxi blandt de faktorer, der forstærker lipidperoxidationsprocesser.

Under hypoxi forekommer delvis forstyrrelse af membranstrukturen, reduceret jern akkumuleres, og der skabes betingelser for øget lipidperoxidation.

Studier har vist tilstedeværelsen af hypoxi hos patienter med viral hepatitis. Hypoksiens natur er ikke endeligt fastslået. Det antages, at der udvikles cirkulær hypoxi med lokale kredsløbsforstyrrelser i leveren og vævshypoxi på grund af et fald i aktiviteten af oxidations-reduktionsprocesser. MV Melk etablerede en direkte sammenhæng mellem graden af forgiftning og sværhedsgraden af hypoxi.

Fænomenerne hypoxi, ophobning af jern, umættede fedtsyrer og udtalte ændringer i lipidspektret skaber de nødvendige betingelser for øget lipidperoxidation ved viral hepatitis.

Ikke mindre betydningsfuld for at forstærke lipidperoxidation kan være forstyrrelser i antioxidantsystemerne - procesundertrykkerne. Under fysiologiske forhold reducerer antioxidanter intensiteten af lipidperoxidation. Nogle forskere forbinder antioxidantegenskaber med visse stoffer, såsom tocopherol og steroidhormoner. Andre mener, at antioxidantegenskaber er iboende i summen af lipidkomponenter, hvis gensidige påvirkning fører til en ændring i antioxidantegenskaber.

Det er blevet vist, at stoffer rige på sulfhydryl (SH)-grupper kan neutralisere de skadelige virkninger af lipidperoxidationsprodukter. Denne mekanisme til neutralisering af giftige peroxider kan dog ikke forekomme ved viral hepatitis, da indholdet af sulfhydrylgrupper falder kraftigt ved denne sygdom. Særligt lave niveauer af SH-grupper i blodserum observeres ved massiv levernekrose med dødelig udgang. Følgelig er øget lipidperoxidation og ophobning af giftige peroxider, som forårsager skade på cellemembraner ved viral hepatitis, forbundet med et fald i aktiviteten af antioxidantsystemer.

De udførte undersøgelser har således vist signifikante forstyrrelser i lipidmetabolismen ved viral hepatitis, hvis essens ligger i stigningen i indholdet af NEFA, mono-, di- og triglycerider samt frit kolesterol i blodserumet samt øgede lipidperoxidationsprocesser. Disse forstyrrelser er proportionale med sværhedsgraden af den patologiske proces i leveren. Det kan antages, at der som følge af virussens indtrængen i leverens epitelceller og dens efterfølgende interaktion med cellesubstrater forekommer kæderadikalreaktioner, der fungerer som initiatorer for lipidperoxidation - de vigtigste komponenter i cellemembraner. De hydroxylgrupper, der dannes i dette tilfælde, forårsager udseendet af "huller" i den hydrofobe barriere i den biologiske membran. Først og fremmest øges membranernes permeabilitet for hydrogen-, kalium-, natrium- og calciumioner. Cellerne mister biologisk aktive stoffer, herunder enzymer. Hepatocytternes biologiske potentiale falder. Lysosomale proteinaser aktiveres, hvilket kan blive det sidste trin i leverparenkymets død.

Lysosomale proteolytiske enzymer og autolysesyndrom

Lysosomer indeholder mere end 60 hydrolytiske enzymer (inklusive cathepsinerne A, B, D, C), der er i stand til at nedbryde biologisk aktive forbindelser i alle større klasser og dermed forårsage celledød. I dag er den dominerende idé dog, at lysosomer er en "pose", der indeholder alt, hvad der er nødvendigt for celleliv.

Intracellulær proteolyse spiller en vigtig rolle i immunreaktioner, syntese og nedbrydning af fysiologisk aktive stoffer. For eksempel har syrehydrolaser vist sig at deltage i dannelsen af isoformer af nogle enzymer, såvel som hormonelle stoffer af proteinnatur (thyroxin, insulin osv.). Reaktioner, der forekommer i lysosomer under fysiologiske forhold, kan karakteriseres som begrænset autolyse, som er en integreret del af den kontinuerlige proces med cellefornyelse. Der er indsamlet mange data om lysosomers og lysosomale enzymers rolle i at accelerere processerne med eksfoliering og lysis af funktionelt uegnede celler. Den energi og det plastiske materiale, der frigives i denne proces, bruges i konstruktionen af nye cellulære strukturer. Således "baner" lysosomer vejen for intracellulær regenerering og frigør cellen fra henfaldsprodukter. Den strukturelle isolering af syrehydrolaser inde i lysosomer er af stor biologisk betydning, da den giver fysiologisk beskyttelse af intracellulære proteiner mod den destruktive virkning af deres egne enzymer. Tilstedeværelsen af proteolysehæmmere i cellen giver yderligere beskyttelse. I øjeblikket kendes hæmmere af cathepsinerne B, C, D og andre proteolytiske enzymer.

Miljøets pH-værdi og koncentrationen af calcium- og natriumioner kan spille en vigtig rolle. Lysosomale hydrolaser aktiveres særligt let, når pH-værdien skifter til den sure side, da hydrolaser i et surt miljø ikke blot aktiveres, men dette også fremmer denatureringen af proteinsubstrater, hvorved deres nedbrydning af lysosomale enzymer letter. Tilstanden af lysosomale membraner er især vigtig for aktiveringen af lysosomale hydrolaser. Med øget permeabilitet af sidstnævnte eller i tilfælde af deres brud kan kontakten mellem enzymer og substrater være særligt let. I dette tilfælde kan sure hydrolaser diffundere ind i cytoplasmaet og forårsage hydrolytisk nedbrydning af celler. Det kan antages, at lignende forhold skabes ved viral hepatitis, især i tilfælde ledsaget af massiv levernekrose.

De udførte undersøgelser har afsløret meget vigtige ændringer i systemet med proteolytisk og antiproteolytisk aktivitet af blodserum ved viral hepatitis hos børn. Essensen af disse ændringer er, at der i sygdommens akutte periode er en regelmæssig stigning i aktiviteten af sur RNase, leucinaminopeptidase, cathepsiner D, C og i mindre grad cathepsin B. Samtidig viser aktiviteten af deres inhibitor - α2-makroglobulin - en udtalt tendens til at falde.

De bemærkede ændringer er mere udtalte i svære former af sygdommen end i milde. Efterhånden som sygdommens kliniske manifestationer falder, og leverens funktionelle kapacitet genoprettes, falder aktiviteten af lysosomale enzymer, mens aktiviteten af α2-makroglobulin stiger og nærmer sig normale værdier i rekonvalescensperioden, men kun i milde former af sygdommen.

Øget aktivitet af lysosomale enzymer indikerer en kraftig stigning i permeabiliteten af lysosommembraner - "opbevaring" af proteolytiske enzymer. Der skabes betingelser for enzymernes destruktive virkning på leverparenkym, der er påvirket af virussen. I tilfælde, der opstår uden massiv nekrose, er den destruktive virkning af lysosomale hydrolaser dog begrænset af cellens bevarede strukturelle organisering og tilsyneladende fraværet af optimale miljøforhold (pH, koncentration af K+, Ca2+, Na2+ osv.) samt den begrænsende virkning af hæmmende systemer.

Ved massiv og submassiv nekrose på grund af dybe dystrofiske processer i leverparenkym reduceres syntesen af den lysosomale proteinasehæmmer, α2-makroglobulin, særligt kraftigt, og der ses et skift i pH til den sure side. Der opstår optimale betingelser for aktivering og frigivelse af syrehydrolaser fra lysosomale vakuoler. Den sidste fase af deres virkning kan være autolyse af leverparenkym.

I de tidlige stadier af nekrobiose, i perioden med "levende celler" - "døde celler", sker intensiveringen af autolytiske processer både på grund af en stigning i proteinernes "angrebsevne" af enzymer og som følge af en stigning i aktiviteten af proteolytiske enzymer. Ved dybere nekrobiose (hovedsageligt i perioden med "døde celler" - "nekrotiske celler") falder aktiviteten af proteolytiske enzymer på grund af deres egen nedbrydning, og desuden reduceres proteinasers evne til at påvirke proteiner kraftigt, da proteinkoagulation forekommer, og stabile, dårligt opløselige forbindelser kan dannes. Det er tydeligt, at der ved viral hepatitis er komplekse interaktioner mellem processerne nekrobiose, koagulation og proteolyse. Nekrobiose og proteolyse i celler udvikler sig tilsyneladende samtidigt og forstærker hinanden. I dette tilfælde kan proteolytiske enzymer sandsynligvis ændre den fysisk-kemiske tilstand af cellulære strukturer, hvilket forårsager deres degeneration, og dette bidrager igen til øget proteolyse. Der skabes en ond cirkel - hepatocytten bliver et "offer" for sine egne proteolytiske systemer.

Vigtige konklusioner følger af analysen af resultaterne af bestemmelsen af aktiviteten af trypsinlignende proteinaser i blodet,

Ved viral hepatitis er aktiviteten af trypsinlignende proteinaser i den akutte periode af sygdommen lavere end normalt, og i alvorlige former af sygdommen er den slet ikke bestemt. Faldet i aktiviteten af trypsinlignende proteinaser kan forklares med en særlig kraftig stigning i indholdet af deres inhibitor i blodserumet - 1-antitrypsin, hvis aktivitet i milde former overstiger normen med 0,5-2 gange, og i alvorlige former - med 2-3 gange.

Efterhånden som de kliniske manifestationer af viral hepatitis aftager, og leverfunktionstests normaliseres, falder aktiviteten af hæmmeren af trypsinlignende proteinaser, mens aktiviteten af serumproteolytiske enzymer stiger og nærmer sig normen. Fuldstændig normalisering af trypsinlignende proteinaser sker på den 15.-20. dag af sygdommen, uanset sværhedsgraden, og deres hæmmer - på den 25.-30. dag af sygdommen og kun i milde former.

Hos patienter med fulminant hepatitis i prækomatose- og især komatøseperioden begynder aktiviteten af trypsinlignende proteinaser at stige kraftigt, mens inhibitorens aktivitet falder hurtigt.

Vi har en tendens til at betragte stigningen i aktiviteten af a1-antitrypsin i det gunstige forløb af viral hepatitis som en beskyttende reaktion, der har til formål at undertrykke aktiviteten af trypsinlignende proteinaser - trypsin, kallikrein, plasmin osv. Denne position bekræftes af lave aktivitetsniveauer af serumproteinaser i milde, moderate og svære former, der ikke ledsages af levernekrose.

Et andet billede ses hos patienter med massiv levernekrose, udvikling af leverkoma og efterfølgende død. I disse tilfælde ledsages et kraftigt fald i inhibitoraktiviteten af en lige så kraftig stigning i aktiviteten af trypsinlignende proteinaser i blodet, hvilket skaber optimale betingelser for deres patologiske virkning. Det er kendt, at en stigning i aktiviteten af trypsinlignende proteinaser fører til øget dannelse af deres forstadier - biologisk aktive stoffer kininer (bradykinin, calidin), som kraftigt øger permeabiliteten af karvæggen, sænker blodtrykket og diuresen, forårsager smerter, astma og hjertebanken. Der er al mulig grund til at tro, at kininer aktiveret af proteolytiske enzymer i blodet spiller en vigtig rolle i patogenesen af leverkoma og især i dannelsen af hæmoragisk syndrom ved viral hepatitis. Som følge af øget permeabilitet af lysosommembraner i den akutte periode med viral hepatitis stiger aktiviteten af vævssure proteinaser - RNase - kraftigt i blodserum. leucinaminopeptidase (LAP), cathepsiner B og C. I tilfælde af et gunstigt forløb af viral hepatitis er proteinasers destruktive virkning begrænset af den bevarede strukturelle organisering af hepatocytter, tilstrækkelig produktion af 1-antitrypsin og α2-makroglobulin og muligvis fraværet af optimale miljøforhold (pH, ionkoncentration osv.).

I den maligne form skabes der, på grund af dybe destruktive processer i leverparenkym, forstyrrelser i organiseringen af subcellulære strukturer og et kraftigt fald i indholdet af proteolysehæmmere, optimale betingelser for frigivelse af sure hydrolaser fra lysosomale vakuoler og deres destruktive virkning på proteinsubstrater inde i hepatocytter. Dette fremmes til en vis grad af et skift i pH til den sure side og ophobning af natrium- og calciumioner i hepatocytter. Den sidste fase af lysosomale hydrolasers virkning hos patienter med fulminant hepatitis er autolyse af leverparenkym med nedbrydning af dets egne proteiner til enklere stoffer - aminosyrer og peptider. Klinisk manifesterer dette sig ved et fald i leverens størrelse og leverparenkymets masse, en hurtig stigning i forgiftningssymptomer og udvikling af hepatisk koma. Et fald i aktiviteten af lysosomale enzymer til nul efter en akut reduktion i leverens størrelse i en periode med dyb hepatisk koma indikerer fuldstændig ødelæggelse af hepatocyttens lysosomale apparat med efterfølgende ophør af dets funktionelle aktivitet.

Dette synes at være den primære patogenetiske betydning af lysosomale hydrolaser ved viral hepatitis, ledsaget af massiv eller submassiv levernekrose.

Den cellulære immunitets rolle i patogenesen af massiv levernekrose

Cellulære immunresponser er kendt for at være af betydelig betydning for forløbet af viral hepatitis. Det er blevet foreslået, at som følge af skade på leverceller forårsaget af virus og deres reorganisering for at syntetisere virale proteiner, forekommer autoimmune reaktioner mod leverceller, hvor den patologiske proces udvikler sig som forsinket hypersensitivitet med en overvægt af cellulære autoimmune reaktioner. Essensen af sidstnævnte er, at som følge af interaktionen mellem virus og hepatocytter optræder virusinducerede antigener på overfladen af sidstnævnte; T-celler, der genkender disse nye determinanter, ødelægger de inficerede hepatocytter. Virus frigives fra cellerne og inficerer til gengæld andre hepatocytter. Følgelig frigøres leverceller fra virus på bekostning af deres egen død. Derudover, som følge af stimulering af T-celler af beskadigede hepatocytter, forekommer aktivering af B-celler, som reagerer på overfladeantigener af hepatocytter, herunder det leverspecifikke lipoprotein. Syntese af antistoffer mod dette makrolipoprotein, der betragtes som en normal komponent i intakte hepatocytmembraner, finder sted. Disse antistoffer, der når leveren, binder sig til overfladen af hepatocytter. Da den mest sandsynlige mekanisme, der fører til nekrose, er komplementbinding, antages det også, at K-celler aktiveres. Ifølge disse koncepter er den patologiske proces i alvorlige former for viral hepatitis ikke så meget forårsaget af virussens replikation og cytotoksiske effekt, som af immunkompetente cellers reaktion på antigene determinanter.

HM Veksler et al. undersøgte lymfocytters cytotoksiske funktion på en model af regenerering af hepatocytter fra et dyrket eksplantat af biopsieret levervæv fra patienter med hepatitis B (1973). Undersøgelserne viste en tydelig cytotoksisk effekt af lymfocytter på leverceller hos 55% af patienterne med akut viral hepatitis og hos 67% af patienterne med levercirrose. Derudover stimulerede blodserum rigt på HBsAg og et oprenset HBsAg-præparat celleproliferationen i kulturer af biopsieret levervæv og galdegange.

Baseret på resultaterne af disse undersøgelser begyndte hepatologer at tro, at den vigtigste, hvis ikke afgørende, faktor i udviklingen af massiv levernekrose er aktiviteten af immunkompetente celler i forhold til virussens immunogene antigene determinanter. Følgelig kan viral hepatitis, inklusive dens alvorlige former, betragtes som en immunologisk sygdom forårsaget af reaktionen af immunkompetente celler. Det må antages, at hos patienter med massiv levernekrose dominerer især aktive fuldgyldige viruspartikler i hepatocytter. Ifølge dette synspunkt er den primære mekanisme for udvikling af levernekrose immuncytolyse, der forårsager død af leverparenkymmassen. Da tegn på sensibilisering over for et leverspecifikt lipoprotein findes hos de fleste patienter med hepatitis, begyndte mekanismen for sensibilisering over for levercellemembranantigenet at blive betragtet som den vigtigste autoimmune proces, der er fælles for alle typer af sygdommen, og den bliver sandsynligvis årsagen til langvarig leverskade.

Trods disse data er mange hepatologer dog forsigtige med at fortolke de opnåede resultater med hensyn til cytotoksicitet. Faktum er, at fænomenet lymfocytcytotoksicitet er en universelt udbredt proces og ikke nødvendigvis bør betragtes som det ledende led i sygdommens patogenese. Det er også nødvendigt at tage højde for, at hos afdøde patienter med fulminant massiv levernekrose kan massiv lymfocytisk infiltration ikke påvises ved obduktion og under morfologisk undersøgelse; samtidig afsløres kontinuerlige felter af nekrotisk leverepitel uden resorption og lymfomonocytisk aggression.

Resultaterne af undersøgelsen viste, at i den akutte periode af hepatitis B detekteres både overflade-HBs-antigenet og E-antigenet, der er relateret til virussens indre membran, i blodet. Cirkulationen af E-antigenet er kortvarig (i løbet af de første 2 uger af sygdommen), og senere optræder antistoffer - anti-HBE. Generelt blev komponenterne i e-systemet, dvs. HBeAg og anti-HBe, påvist hos 33,3% af de undersøgte. Cirkulationen af HBsAg i blodet viste sig at være længere (i gennemsnit 31 dage); samtidig var HBsAg-titrene hos patienter med en moderat form højere end hos patienter med en mild form. Antistoffer mod HBsAg blev ikke påvist. I den maligne variant af hepatitis viste størstedelen af dem, der blev undersøgt for e-systemet i begyndelsen af sygdommen, forekomst i blodet sammen med HBeAg og HBsAg, men efterhånden som prækoma og koma udvikler sig, detekteres virusantigener ikke længere i blodet. På baggrund af cirkulationen af virale komponenter observeres ændringer i de kvantitative forhold mellem lymfocyt-subpopulationer i dynamikken af hepatitis B. Således falder niveauet af E-POC i alle former af sygdommen betydeligt i både procentvis og absolut værdi i sygdommens første og andet årti. I det fjerde årti, med milde og moderate former, stiger mængden af E-POC til en normal værdi, med en alvorlig form af sygdommen er indholdet af E-POC i denne periode endnu ikke normaliseret og udgør 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 celler / mm3 ⁾. Indholdet af B-celler stiger pålideligt kun på hepatitis' højdepunkt med en mild form og svinger inden for normalområdet med moderate og alvorlige former. I perioden med tidlig rekonvalescens hos patienter med en svær form stiger indholdet af B-celler til 525,4 ± 98,9 celler/mm3 ^mod 383,9 + 33,2 celler/mm3 ^på sygdommens højdepunkt (p < 0,05 g). Generelt var dynamikken i B-celleindholdet karakteriseret ved små udsving i løbet af sygdommens cykliske forløb sammenlignet med dynamikken hos raske børn. Indholdet af lymfocytter, der ikke har receptorer for T- og B-celler (nulceller), overstiger på hepatitis' højdepunkt normen med mere end 2 gange i alle former af sygdommen. I perioden med tidlig rekonvalescens forbliver niveauet af nulceller signifikant forhøjet i milde og svære former af sygdommen.

Indholdet af T-lymfocytter, som spiller en regulerende rolle i forholdet mellem TT-celler, T- og B-celler (TM- og TG-celler), afhænger kun lidt af sygdommens sværhedsgrad. Et karakteristisk træk var et fald i antallet af TM-celler i milde og moderate former med gennemsnitligt 1,5 gange i forhold til normen, hvilket beløb sig til 22,7+3,1% (norm 36,8±1,2%). Fraktionerne af TG-celler forbliver uændrede under sygdommen: niveauet på sygdommens højdepunkt er 10,8±1,8% (norm 10,7+0,8%).

Lymfocytternes respons på den universelle mitogene stimulator PHA hos patienter med akut cyklisk forløb af hepatitis B forbliver tæt på normal; antallet af modne T-lymfocytter på sygdommens højdepunkt er 57,2 ± 3,6 % med en norm på 62,0 ± 2 %.

Specifik T-celle-reaktivitet over for stimulering med HBsAg stiger med bedring: hyppigheden af positive RTML-resultater stiger fra 42 % i de første to uger af sygdommen til 60 % i den 4. uge. Det gennemsnitlige migrationsindeks er 0,75 ± 0,05 (normal 0,99 + 0,03). Som følge heraf påvises specifik sensibilisering over for hepatitis B-overfladeantigenet hos 86 % af patienterne. Under opfølgende undersøgelser i 3.-9. måned efter akut hepatitis B fortsætter hæmningen af leukocytmigration under in vitro-stimulering med HBsAg hos halvdelen af de rekonvalescerende.

Sammenlignet med godartede former af sygdommen har patienterne ved maligne former en række karakteristiske træk ved reaktionerne fra cellulær og humoral immunitet. Indholdet af E-POC, som er ret lavt ved prækoma, er således karakteriseret ved et støt fald, og det er i komaperioden næsten 2 gange lavere end normalt, mens antallet af B-celler er 2 gange højere end normalt. Det kvantitative indhold af subpopulationer af aktiv E-POC og stabil E-POC ændrer sig kun lidt i sygdommens dynamik og i sammenligning med antallet hos raske patienter. Parallelt med faldet i antallet af T-celler stiger antallet af nulceller med 3 gange det normale. Ved malign hepatitis er der i perioden med udvikling af massiv levernekrose og især leverkoma en fuldstændig manglende evne hos lymfocytterne til at undergå blasttransformation under påvirkning af fytohæmagglutinin, stafylokok-endotoksin og HBsAg på grund af deres funktionelle inferioritet. Det kan konkluderes, at der ved viral hepatitis, især i den maligne form, er grov skade på lymfocytterne.

De præsenterede data indikerer betydelige forstyrrelser i den cellulære immunitetsforbindelse hos patienter med viral hepatitis, ledsaget af massiv levernekrose. Arten af de påviste forstyrrelser er fortsat uklar. De kan indikere en defekt i den cellulære immunitetsforbindelse hos patienter med maligne former for viral hepatitis, men det er mere sandsynligt, at disse ændringer opstår som følge af skade på immunkompetente celler i det perifere blod forårsaget af toksiske metabolitter. I denne forbindelse opstår spørgsmålet: hvordan har degenerativt ændrede lymfocytter med patologisk ændrede membraner, der ikke er i stand til blasttransformation og migration, med et så kraftigt kvantitativt fald i dem, en destruktiv effekt på leverparenkym, op til dets fuldstændige nekrose og lyse. Derfor kræver hypotesen om autoimmun aggression med deltagelse af immunkompetente celler yderligere dybdegående undersøgelse.

Autoantistoffers rolle i patogenesen af levernekrose ved viral hepatitis

Moderne ideer om den autoimmune natur af leverskade er baseret på den meget hyppige påvisning af anti-organ-antistoffer ved viral hepatitis. Mange forfattere mener, at autoantistoffer oftere påvises i alvorlige former af sygdommen.

Den simple detektion af anti-organ-antistoffer, der cirkulerer i blodet, bestemmer dog endnu ikke deres reelle rolle i sygdommens patogenese. Mere lovende i denne henseende er metoder til at studere immunomorfologiske ændringer direkte i levervævet. I et af de første arbejder om immunopatokemisk undersøgelse af levervæv ved hepatitis blev antistoffer mærket med fluorescerende farvestoffer mod humant y-globulin anvendt. Det blev vist, at ved akut viral hepatitis findes y-globulinholdige celler konstant i levervævet, hovedsageligt placeret i portalkanalerne og sinusoiderne inde i lobulerne. Ifølge F. Paronetto (1970) er celler, der syntetiserer y-globuliner, ikke relateret til virussen; deres antal er forbundet med graden af destruktion af levervæv. Resultaterne af disse undersøgelser er hovedsageligt blevet bekræftet af arbejder fra de seneste år, hvor mærkede monovalente sera indeholdende antistoffer mod IgA, IgG, IgM blev anvendt.

For at fastslå autoaggressionens rolle i udviklingen af massiv levernekrose hos børn blev der udført histokemiske og immunofluorescerende undersøgelser af levervæv fra 12 børn, der døde med hepatisk koma (8 af dem havde massiv levernekrose, 2 havde submassiv nekrose, og 2 havde subakut aktiv kæmpecelle-kolestatisk hepatitis). Ud over de generelt accepterede metoder til morfologiske og histokemiske undersøgelser blev en direkte version af Coons-metoden anvendt.

Humorale immunitetsfaktorer (immunoglobuliner og autoantistoffer) blev undersøgt hos 153 patienter med viral hepatitis. Sygdommen havde en alvorlig form hos 12, moderat hos 48 og mild hos 80; 13 børn led af latent eller anicterisk viral hepatitis.

Bestemmelse af cirkulerende anti-organantistoffer blev udført gentagne gange under sygdommens dynamik. I de samme sera blev niveauet af IgA og IgM undersøgt.

Organantistoffer mod leveren og den glatte muskulatur i tarmen blev bestemt i PGA-reaktionen, ifølge Boyden, indholdet af immunoglobuliner - ved hjælp af metoden med simpel radial diffusion i agar. Statistisk behandling af resultaterne blev udført ved hjælp af et flerkanalssystem til enkelte og flere serologiske reaktioner under hensyntagen til negative resultater.

Den statistiske bearbejdningsmetode, vi anvendte, er baseret på den logaritmisk normalfordeling af antistoftitre; de ordinale tal for fortyndinger i en serie af reagensglas er fordelt i henhold til normalloven. Gennemsnitsberegning over serien blev udført efter at reagensglassets position var fastlagt med 2+ reaktionsvurderingen i hver række og under hensyntagen til de negative resultater, hvilket resulterede i, at hele materialet blev involveret i bearbejdningen.

Pålideligheden af forskellen mellem højden af antistoftitre i forskellige patientgrupper blev beregnet ved hjælp af Student-kriteriet. Korrelationen mellem titrene af antivævsantistoffer og indholdet af immunoglobuliner i sera blev bestemt på en computer ved hjælp af et standardprogram.

Resultaterne af undersøgelserne viste, at hos raske individer påvises antistof mod organer i en titer på 1:16 og højere sjældent; antistoffer mod levervæv blev påvist hos 2 ud af 20 forsøgspersoner, antistoffer mod nyrevæv hos 2 forsøgspersoner og antistoffer mod glatte tarmmuskler hos 1 forsøgsperson. Af patienterne med viral hepatitis blev antistoffer mod levervæv i en diagnostisk titer (1:16) og højere påvist hos 101 (66%) ud af 153 forsøgspersoner, antistoffer mod nyrevæv hos 13 (21,7%) ud af 60 forsøgspersoner og antistoffer mod glatte tarmmuskler hos 39 (26,4%) ud af 144 forsøgspersoner. Antistoffer mod levervæv hos patienter med moderate og milde former af sygdommen forekom med omtrent samme hyppighed (hos henholdsvis 36 ud af 48 og 52 ud af 80) og signifikant sjældnere hos patienter med alvorlige former (hos 4 ud af 12).

I det cykliske forløb af viral hepatitis viste kurven for antihepatiske antistoftitre i milde og moderate former af sygdommen en markant stigning i perioden med fald i kliniske og biokemiske manifestationer af sygdommen. Kurven for glatmuskulaturantistoftitre gentog den foregående kurve, men på et lavere niveau. Figuren viser, at med stigende sværhedsgrad af sygdommen falder titrene af organantistoffer signifikant, og de laveste titre af antistoffer var i den alvorlige form af viral hepatitis. Hos patienter med en malign form var titrene af antistoffer mod levervæv særligt lave, og i perioden med dyb leverkoma blev der ikke påvist autoantistoffer.

Følgende resultater blev opnået under en samtidig undersøgelse af niveauet af immunoglobuliner i blodserum.

I svære former af sygdommen, på højdepunktet af kliniske manifestationer, blev der observeret en moderat stigning (1,5-1,8 gange i forhold til normen) i koncentrationen af immunoglobuliner af alle klasser, med et indhold af IgM lig med 1,72 ± 0,15 g/l - 13,87 ± 0,77 g/l, IgA - 1,35 ± 0,12 g/l. I perioden med tidlig rekonvalescens var et fald i IgM-niveauet statistisk signifikant. Den forhøjede koncentration af IgA og IgG forblev.

Hos patienter med den maligne form havde immunoglobulinindholdet en tendens til at falde i perioden med dyb leverkoma og var i gennemsnit 1,58 versus 2,25 g/l i prækomatoseperioden.

Resultaterne af korrelationsanalysen af titrene af anti-leverantistoffer og immunoglobuliner gjorde det muligt at etablere en høj korrelation mellem leverantistoffer og IgM (korrelationskoefficienter på 0,9 og 0,8).

Da autoantistoffer (anti-væv, antistoffer mod cellekomponenter, reumatoid faktor osv.) detekteres ved viral hepatitis, kan den samlede pulje af immunoglobuliner også omfatte antistoffer mod værtens væv og celler. Det er også kendt, at ved akut viral hepatitis er de antistoffer mod glat muskulatur, der dannes, IgM-antistoffer, så det er muligt, at det lavere IgM-niveau hos patienter med hepatitis B forklares med det lave indhold af anti-organ-antistoffer i blodserumet. Hos patienter med den maligne form, hvor autoantistoffer ikke blev detekteret eller blev bestemt i lave titere, faldt indholdet med udviklingen af dyb leverkoma.

Forskningsdataene bekræfter således muligheden for autoimmune reaktioner ved viral hepatitis hos børn. Autoantistoffers rolle i patogenesen af levernekrose bekræftes indirekte af et fald i titeren af cirkulerende autoantistoffer i mere alvorlige former af sygdommen, især hos patienter med en malign form. Tilsyneladende korrelerer dybden af leverskade ved viral hepatitis med graden af antistoffiksering på organet. Højere titere af lever- og glatmuskelantistoffer ved milde former for viral hepatitis kan afspejle en lav grad af deres fiksering.

Studier udført ved hjælp af fluorescerende antistofmetoden indikerer også leverens involvering i den immunopatologiske proces ved viral hepatitis. Alle patienter, der døde af massiv og submassiv levernekrose, havde immunoglobulin - celleindhold - i levervæv, milt og lymfeknuder. Disse celler var placeret både individuelt og i grupper omkring de resterende hepatocytter, såvel som i de centrale og mellemliggende zoner, der var tømt for leverceller. Det er karakteristisk, at cellerne indeholdende IgA, IgG og IgM var omtrent lige store. Grupper af lysende hepatocytter med immunoglobuliner fikseret på deres overflade blev også detekteret.

Baseret på litteraturdata, der indikerer, at leveren i den postnatale periode under normale forhold ikke deltager i immunogenese og ikke indeholder plasmaceller og ikke producerer immunoglobuliner, kan det antages, at leveren i den maligne form er inkluderet i den immunopatologiske proces, og at den specifikke luminescens af hepatocytgrupper tilsyneladende skyldes dannelsen af antigen-antistof-komplekser. Det er kendt, at komplement eller nogle af dets komponenter, når de fikseres på antigen-antistof-komplekset, forårsager en række patologiske processer, der bidrager til nekrose (intravaskulær koagulation af blod, aggregering af leukocytter med forstyrrelse af deres membraners integritet og efterfølgende frigivelse af hydrolytiske enzymer fra lysosomer, histaminfrigivelse osv.). Muligheden for en direkte skadelig virkning af fikserede antistoffer på hepatocytter er også mulig.

En omfattende undersøgelse af immunologiske processer hos patienter med viral hepatitis tyder således på, at der som reaktion på adskillige antigener, der opstår under autolytisk henfald, akkumuleres anti-organantistoffer, sandsynligvis IgM, i patienternes blodserum. Da titeren af anti-organantistoffer falder, efterhånden som sygdommens sværhedsgrad stiger, og antigen-antistofkomplekser findes i leversektioner behandlet med monovalente anti-IgM-, IgA- og Ig-fluorescerende sera, kan det antages, at autoantistoffer er fikseret til levervæv ved viral hepatitis. Denne proces er især intens i alvorlige former af sygdommen. Fikserede autoantistoffer er i stand til at forværre den patologiske proces i leveren. Det er sandsynligvis her, organantistoffers rolle i patogenesen af levernekrose ved viral hepatitis manifesterer sig.

Hypotese om patogenesen af massiv levernekrose ved viral hepatitis

Resultaterne af en omfattende undersøgelse af processerne for lipidperoxidation, markør, lysosomale hydrolaser i kombination med deres inhibitorer, immunstatus og autoimmune skift giver os mulighed for at præsentere patogenesen af levernekrose som følger.

Hepatitisvirus trænger, på grund af deres tropisme for leverepitelceller, ind i hepatocytten, hvor der som følge af interaktion med biologiske makromolekyler (muligvis med komponenter i det endoplasmatiske retikulummembraner, der er i stand til at deltage i afgiftningsprocesser, analogt med andre skadelige stoffer, som det blev vist i forbindelse med kulstoftetrachlorid), dannes frie radikaler, der fungerer som initiatorer for lipidperoxidation af cellemembraner. En kraftig stigning i lipidperoxidation fører til en ændring i den strukturelle organisering af membranernes lipidkomponenter på grund af dannelsen af hydroperoxidgrupper, hvilket forårsager udseendet af "huller" i den hydrofobe barriere af biologiske membraner og følgelig en stigning i deres permeabilitet. Det bliver muligt for biologisk aktive stoffer at bevæge sig langs en koncentrationsgradient. Da koncentrationen af enzymer inde i celler er ti og endda flere tusinde gange højere end i det ekstracellulære rum, øges aktiviteten af enzymer med cytoplasmatiske, mitokondrielle, lysosomale og andre funktioner i blodserum. lokalisering, hvilket indirekte indikerer et fald i deres koncentration i intracellulære strukturer og dermed et reduceret bioenergetisk regime for kemiske transformationer. Udskiftningen af intracellulært kalium med natrium- og calciumioner øger nedbrydningen af oxidativ fosforylering og fremmer udviklingen af intracellulær acidose (akkumulering af H-ioner).

Den ændrede miljøreaktion i hepatocytter og forstyrrelsen af den strukturelle organisering af subcellulære membraner fører til aktivering og frigivelse af syrehydrolaser (RNAse, DNAse, cathepsiner osv.) fra lysosomale vakuoler. Dette fremmes til en vis grad af et fald i aktiviteten af proteinasehæmmere - α2-makroglobulin og α1-antitrypsin. Virkningen af proteolytiske enzymer fører i sidste ende til nedbrydning af leverceller med frigivelse af proteinkomponenter. De kan fungere som autoantigener og sammen med den hepatotropiske virus stimulere dannelsen af specifikke antihepatiske antistoffer, der er i stand til at angribe leverparenkym. Dette kan blive det sidste trin i forekomsten af irreversible ændringer i leverparenkym. Spørgsmålet om sensibilisering af T- og B-lymfocytter og deres deltagelse i patogenesen af massiv levernekrose kræver yderligere undersøgelse.

Lipidperoxidationsprodukter, som nu har vist sig at kontrollere cellemembranernes permeabilitet, udløser den patologiske proces. Forskningsresultater har vist en kraftig stigning i peroxidationsprocesser fra de første dage med viral hepatitis.

Hypotesen om rollen af lipidperoxidation og celledød generelt blev fremsat og underbygget af Yu. A. Vladimirov og AI Archakov (1972). Ifølge denne hypotese inkluderer enhver form for vævsskade på et tidspunkt under tilstrækkelig iltadgang kæderadikaloxidation af lipider, og dette beskadiger cellen på grund af en skarp krænkelse af cellemembranernes permeabilitet og inaktivering af vitale enzymer og processer. Blandt konsekvenserne af overdreven dannelse af lipidperoxider kan ifølge forfatterne akkumulering af Ca2+ i celler, tidlig afkobling af oxidativ fosforylering og aktivering af lysosomale hydrolaser være af betydelig betydning.

Studier har vist, at der ved viral hepatitis er en kraftig stigning i aktiviteten af syrehydrolaser, og der observeres en naturlig bevægelse af elektrolytter langs koncentrationsgradienten.

I den foreslåede hypotese om patogenesen af levernekrose er den umiddelbare årsag til hepatocytdød i de tidlige stadier af sygdommen de dissocierede reaktioner af oxidativ fosforylering. Denne proces forekommer med deltagelse af lysosomale hydrolaser og er sandsynligvis begrænset i den indledende fase med autolytisk nedbrydning af individuelle hepatocytter og frigivelse af antigenkomplekser. Senere får processen dog en lavineagtig karakter. Der er flere årsager til en sådan udviklingsmekanisme for processen.

For det første har lipidperoxidation i sin natur en kædelavinekarakter, således at der på sygdommens højdepunkt akkumuleres en tilstrækkelig mængde giftige peroxidprodukter. De forårsager polymerisering af proteiner, ødelægger sulfhydrylgrupper i enzymer og forstyrrer cellemembranernes strukturelle organisering, hvilket i sidste ende fører til total afkobling af oxidativ fosforylering. For det andet bemærkes der på sygdommens højdepunkt en særlig høj aktivitet af lysosomale hydrolaser: deres patologiske virkning fremmes af fuldstændig strukturel disorganisering af cellen og et kraftigt fald i aktiviteten af proteolysehæmmere. Og endelig akkumuleres der i denne periode tilstrækkeligt høje titere af antihepatiske antistoffer i blodet, hvilket påvirker leverparenkym.

Udviklingen af massiv levernekrose forudgås af intensiv virusproduktion, hvilket fremgår af tilstedeværelsen af HBsAg og HBeAg i blodet i de tidligste stadier af udviklingen af den maligne form for hepatitis. Samtidig falder antallet af T-lymfocytter støt med en tydelig stigning i indholdet af B-celler, og der ses en frigivelse af høje koncentrationer af immunoglobuliner, primært IgM, i blodbanen. Disse data korrelerer godt med de data, der viser, at mange patienter med malign hepatitis B har et overskud af anti-HBg-IgM, mens anti-HBe i et gunstigt sygdomsforløb ekstremt sjældent påvises i den akutte periode.

Utilstrækkelig og kortvarig påvisning af HBV-antigener i blodet ved fulminant hepatitis er vanskelig at forklare med et pludseligt ophør af deres produktion; de produceres sandsynligvis i tilstrækkelige mængder, men blokeres i blodet og leveren af overskydende antistoffer, som indikeret af påvisning af HBsAg-anti-HBs-komplekser i blodet, et fald i humorale autoantistoftitre og fiksering af immunoglobuliner på hepatocytter hos dem, der døde af massiv levernekrose. Man kan antage, at som følge af massiv invasion af det infektiøse agens (normalt hos patienter, der har modtaget transfusioner af blod og dets komponenter) opstår en stærk immunreaktion af IgM-typen i kroppen, som afhænger lidt af T-cellernes indflydelse og fører til blokering af virussen in situ og følgelig til den inficerede celles død. Da der er en massiv invasion af virussen, forekommer der også massiv ødelæggelse af epitelvævet på grund af de mekanismer, der er præsenteret i diagrammet.

Et fald i antallet af T-celler, især hos patienter i koma, samt parese af lymfocytternes funktionelle kapacitet (rosetdannelse i RBTL- og RTML-toasterne, manglende omfordeling i T-lymfocytternes subpotulationer; og en stigning i permeabiliteten af lymfocytmembraner bliver sekundære fænomener på grund af den toksiske virkning af metabolitter og radikaler af ufuldstændig intermediær metabolisme på immunkompetente celler.

Afslutningsvis skal det understreges, at ovenstående hypotese om patogenesen af alvorlige former af sygdommen kan udvides til tilfælde af viral hepatitis med et gunstigt forløb, hvor den eneste ejendommelighed er, at alle patogeneseled realiseres på et kvalitativt forskelligt niveau. I modsætning til den maligne form, forstærkes lipidperoxidationsprocesserne ikke så signifikant ved et gunstigt forløb af viral hepatitis: aktivering af syrehydrolaser fører kun til begrænset autolyse med en ubetydelig frigivelse af antigenkomplekset, derfor uden massiv autoaggression. Det vil sige, at alle patogeneseled med et gunstigt udfald realiseres inden for rammerne af den bevarede strukturelle organisation af leverparenkym og tilstrækkeligheden af forsvarssystemerne, og derfor har processen ikke en så destruktiv kraft som ved fulminant hepatitis.

Symptomer på ondartet hepatitis

Kliniske symptomer på malign hepatitis afhænger af forekomsten af massiv levernekrose, dens udviklingshastighed og stadiet af den patologiske proces. Det er sædvanligt at skelne mellem sygdommens indledende periode eller perioden med forstadier, tidspunktet for udvikling af massiv levernekrose (som normalt svarer til prækomatilstanden), og perioden med hurtigt fremadskridende dekompensation af leverfunktioner, klinisk manifesteret ved koma I og koma II.

Sygdommen starter ofte akut - kropstemperaturen stiger til 38-39 °C, sløvhed, adynami, undertiden døsighed optræder, efterfulgt af anfald af angst eller motorisk agitation. Dyspeptiske lidelser udtrykkes: kvalme, opkastning (ofte gentagne), undertiden diarré. Imidlertid optræder ikke alle disse symptomer på sygdommens første dag. Blandt de patienter, vi observerede, blev akut debut observeret hos næsten 70%, gentagen opkastning blev observeret hos halvdelen, angst med anfald af døsighed - hos 40%, diarré - hos 15% af patienterne. I nogle tilfælde var symptomer på forgiftning helt fraværende i begyndelsen af sygdommen, og sygdommens debut blev betragtet som forekomsten af gulsot. Varigheden af den præikteriske periode i den maligne form er kort: op til 3 dage - hos 50%, op til 5 dage - hos 75% af patienterne.

Med gulsot forværres patienternes tilstand hurtigt: symptomer på forgiftning øges, opkastning bliver hyppig og med blod. Gulsot ledsages af et hurtigt fremadskridende hæmoragisk syndrom, leverens størrelse falder, og symptomer på kardiovaskulær svigt opstår.

Neuropsykiatriske lidelser. Det primære og tidligste kliniske tegn på den udviklende maligne form hos små børn er psykomotorisk agitation, som er karakteriseret ved svær angst, årsagsløs gråd og skrig. Anfaldene varer i timevis og forekommer normalt om natten. Barnet farer rundt, beder om at blive taget op, leder efter moderens bryst, forsøger grådigt at sutte, men afviser derefter straks brystet med et skrig, sparker med benene og drejer hovedet. Årsagen til denne agitation er sandsynligvis en læsion af de subkortikale centre, som manifesterer sig i de tidlige stadier af sygdommen ved desinhibering af de subkortikale og basale ganglier. Efterhånden som leversvigt udvikler sig og forværres, og leverkoma udvikler sig, forekommer en hæmmende proces, der spreder sig til de subkortikale lymfeknuder, hjernestammen og hjernebarken.

Hyppigheden af kliniske symptomer i forskellige perioder med malign viral hepatitis (%)

Klinisk symptom	Periode
	Sygdommens begyndelse	Prækom	Koma
Sløvhed	100	100	100
Nedsat appetit, ansheksi	42,2	100	100
Gentagen eller gentagen opkastning	44,4	66,6	97,7
Opkastning med blod	17,7	66,6	86,6
Angst	64,4	86,6	95,5
Søvninversion	26,6	42,2	64,4
Skrig	26,6	44,4	66,6
Konvulsivt syndrom	22,22	53,3	84,6
Øget kropstemperatur	48,8	31.3	46,6
Takykardi	45,4	81,5	85,2
Giftig ånde	13 3	55,5	86,6
Hæmoragiske udslæt	40	62,2	66,6
Pastaagtigt væv	17,7	33,3	41,5
Oppustethed	26,6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8,8
Leverlugt	-	28,8	40,0
Symptom på tom hypokondrium	-	6,8	60,4
Anuri	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Lungeødem	-	-	13,5

Hos ældre børn og voksne omfatter symptomer, der indikerer skade på centralnervesystemet, mental ustabilitet, irritabilitet og desorientering i tid og rum. Ældre børn kan klage over anfald af melankoli, hukommelsessvigt og håndskriftsforstyrrelser. Yderligere progression af de anførte symptomer kan ledsages af akut psykose og delirium med motorisk agitation, delirium og hallucinationer. I sygdommens sidste fase observeres en tilstand af agitation og kramper.

Ifølge forskningsdata var ændringer i centralnervesystemet hos børn i de første måneder af livet karakteriseret ved forekomsten af symptomer som angst, skrig, døsighed, hageskælven, tonisk-kloniske anfald, og i fremskredne tilfælde blev der observeret et fald i senereflekser, nedsat bevidsthed og ofte forekomsten af forskellige patologiske reflekser (proboscis, Babinskis symptom, klonus i fødderne).

Den "flappende" tremor, der er karakteristisk for den maligne form hos voksne, og som mange forfattere tillægger afgørende betydning for diagnosen af forestående leverkoma, observeres ikke hos små børn. De har normalt ufrivillige kaotiske rykninger i fingrene, sjældnere i hænderne. Mange af de anførte symptomer, der indikerer skade på centralnervesystemet, optræder allerede før indtræden af en prækomatøs tilstand, men udtrykkes oftest og mest fuldt ud i komaperioden.

Opkastning er et karakteristisk symptom på malign hepatitis. Hvis opkastning forekommer i den præikteriske periode ved milde former for viral hepatitis, gentages det hos patienter med den maligne form gennem hele sygdommen. Derudover observeres hyppig opkastning konstant hos små børn. Ved sygdommens begyndelse forekommer opkastning normalt efter at have spist, drukket eller taget medicin, og opstår derefter spontant og tager ofte farven af kaffegrums. Blod i opkastet observeres kun hos patienter med den maligne form. Dette symptom indikerer forekomsten af alvorlige forstyrrelser i blodets koagulationssystem. Blodtilsætningen kan i starten være ubetydelig, mørkebrun farvning observeres kun i individuelle dele af opkastet, så dette vigtige symptom registreres nogle gange ikke. Ved kraftig mave- og tarmblødning, som normalt forekommer på højdepunktet af kliniske manifestationer af den maligne form, farves opkastet mere intenst og får en mørkebrun farve. Mørk tjæreagtig afføring forekommer også. Blandt de børn, vi observerede, blev gentagen opkastning observeret hos alle, opkastning med blod hos 77% og tjæreagtig afføring (melena) hos 15%.

Derudover blev der observeret næseblod, mindre blødninger og endda ekkymose på huden på halsen, overkroppen og mindre almindeligt på ekstremiteterne.

Der kan forekomme blødninger i slimhinden i orofarynx og livmoderblødning. Det hæmoragiske syndrom er baseret på en skarp forstyrrelse af syntesen af blodkoagulationsfaktorer i leveren og toksisk skade på blodkarrene. Der lægges stor vægt på forbrugskoagulopati (intravaskulær blodkoagulation), som opstår på baggrund af øget aktivitet af prokoagulationsfaktorer. Det antages, at koagulopatiprocessen hovedsageligt udføres af tromboplastin frigivet fra nekrotiske hepatocytter og muligvis af virussens påvirkning af endotelceller og blodplader.

Hæmoragisk syndrom kan betragtes som et typisk tegn på den ondartede form for hepatitis B. Ifølge forskningsdata var hæmoragiske udslæt på huden og synlige slimhinder til stede hos 66,6% af patienterne, og under morfologisk undersøgelse blev der i alle tilfælde påvist blødninger i de indre organer med et lovligt udfald: oftere - under pleura, i epikardiet, hjernevæv, lunger, lever, mave og tarme, sjældnere - i nyrerne, milten, thymus, nogle gange i binyrerne, bugspytkirtlen, hjertemusklen og mesenteriet.

Leverlugt (Peach's foetor) kan også betragtes som et patognomonisk tegn på sygdommens ondartede form. Det ligner normalt lugten af frisk, rå lever. Det opdages bedst ved patientens ånde, men urin, opkast og snavset linned har omtrent samme lugt. Det antages, at dette tegn skyldes en forstyrrelse i methioninmetabolismen, hvorved methylmercaptan ophobes i blodet og producerer en karakteristisk lugt. Lugtens udseende indikerer næsten altid alvorlig leverskade, men det forekommer ikke i alle tilfælde af ondartede former for hepatitis. Dette symptom observeres kun hos en tredjedel af patienterne.

Feber opstår normalt i den terminale periode af maligne former, men optræder undertiden i det øjeblik, hvor leveren akut reduceres, hvilket giver os mulighed for at overveje sammenhængen mellem stigningen i kropstemperatur og nedbrydningen af leverparenkym. Hos de patienter med den maligne form af sygdommen, som vi observerede, blev der observeret feber i 46,6% af tilfældene. Kropstemperaturen nåede 40 °C og derover. I den terminale periode var feberen vedvarende og reagerede ikke på febernedsættende lægemidler. Det kan antages, at hypertermi hos disse patienter var en konsekvens af alvorlig skade på diencephalic-regionen med en forstyrrelse af det termoregulerende centers funktion.

Hos nogle patienter kan sygdommen forekomme ved normal kropstemperatur. Nogle gange er feberens forekomst forbundet med udviklingen af en interkurrent sygdom - akut luftvejssygdom, lungebetændelse osv.

I sin natur har feber i den ondartede form ingen specifikke træk. Oftest stiger kropstemperaturen gradvist eller trinvis. Der er tilfælde, hvor den hurtigt stiger til høje værdier.

Smertesyndrom kan tilskrives tidlige tegn på udvikling af en ondartet form af sygdommen. Voksne klager normalt over kedelige, smertefulde smerter i højre hypokondrium. Nogle gange opstår der skarpe smerter, som i nogle tilfælde kan ligne et anfald af galdesten eller akut blindtarmsbetændelse. Smerteudbrud hos små børn indikeres primært af skarp angst og periodiske skrig, når man forsøger at palpere leveren, opstår der motorisk uro, og skriget intensiveres.

Årsagerne til smerten er højst sandsynligt nekrose og autolytisk henfald af leverparenkym. Mindre betydningsfuld er tilsyneladende skaden på galdegangene, kapslen og bugspytkirtlen.

Akut reduktion i leverstørrelse er et af de mest karakteristiske tegn på den udviklende maligne form. Hos afdøde patienter registreres et fald i organmasse på 1,5-2 eller endda 3 gange. Det er vigtigt at være opmærksom på hastigheden af reduktionen i leverstørrelse og dens konsistens. I de tidligste stadier af sygdommen er leveren normalt stadig forstørret, men dens konsistens bliver mindre tæt, endda dejagtig. Derefter begynder et hurtigt fald i leveren, og dets hastighed afspejler dynamikken i udviklingen af massiv nekrose af leverparenkym, dens henfald og autolyse. I tilfælde af akut malign form falder leverstørrelsen normalt ret hurtigt, bogstaveligt talt inden for 12-24 timer, med et hult tordenskraldforløb af sygdommen - gradvist, i spurter, med hver efterfølgende reduktion i organet ledsaget af en stigning i forgiftningssymptomer. Nogle gange, med et akut forløb af sygdommen, er reduktionen i leverstørrelse ikke så hurtig - inden for 2-3 dage; I nogle tilfælde er det ikke muligt at opdage denne proces med et lynhurtigt forløb, da leverstørrelsen allerede ved indlæggelse er lille (dens kant palperes ved ribbebuen og har en dejagtig konsistens). Et fald i leverstørrelsen ses normalt også i tilfælde af hepatisk koma ved kronisk hepatitis. Denne omstændighed skal tages i betragtning ved diagnosticering af maligne former.

Gulsot, når den maligne form af sygdommen opstår, tiltager hurtigt og når sit maksimale udtryk i komaperioden. Maligne former forekommer dog også med relativt svag ikterus. Dette sker normalt ved et fulminant sygdomsforløb, når massiv nekrose opstår i den allerførste, præ-ikteriske periode af sygdommen, men nogle gange forekommer svag gulsot i det subakutte forløb af maligne former. Sandt nok er gulsot hos sådanne patienter udtalt i begyndelsen af sygdommen, hvorefter den, før komaen indtræder, begynder at aftage og kan allerede være svag i komaperioden. I sjældne tilfælde kan der ved maligne former også observeres en tilbagevendende karakter af gulsot.

Ved vurdering af gulsot som en indikator for sværhedsgrad er det nødvendigt at understrege, at hos børn i det første leveår er det gennemsnitlige bilirubinindhold i blodet med maligne former betydeligt lavere end hos ældre børn med lignende former af sygdommen. Ifølge vores data var denne indikator hos små børn på højdepunktet af den maligne form inden for 137-222 μmol/l, mens den hos ældre børn med de samme former var højere end 250 μmol/l.

Ændringer i det kardiovaskulære system observeres hos alle patienter med den maligne form af sygdommen. De er normalt karakteriseret ved forekomsten af takykardi og et fald i blodtrykket - sjældnere systolisk, oftere diastolisk. I komaperioden kan der være et fald i kardiovaskulær aktivitet afhængigt af kollapstypen. På højdepunktet af kliniske manifestationer observeres undertiden en forstyrrelse af pulsrytmen i form af ekstrasystoli i kombination med takykardi. Det menes, at den for tidlige forekomst af den anden tonus på grund af accelereret tømning af hjertet ("spættebank") er typisk for maligne former. Dette fænomen opstår som følge af grove forstyrrelser af den kontraktile proces i hjertemusklen.

Efterhånden som den maligne form skrider frem i sit terminale stadium, ledsages ændringer i det kardiovaskulære system ofte af symptomer på kardiopulmonal insufficiens, hvilket ses ved stigende bleghed, cyanose og lungeødem.

Ændringer i det kardiovaskulære system hos patienter med maligne former kan på den ene side forklares med ekstrakardiale påvirkninger på grund af skader på centralnervesystemet (mellemhjernen og medulla oblongata) samt det autonome nervesystem; og på den anden side med udviklingen af det såkaldte hepatocardiale syndrom ved leversvigt på grund af metaboliske forstyrrelser i myokardiet (energidynamisk hjertesvigt forårsaget af ATP-stofskifteforstyrrelser).

Uanset mekanismen for skade på det kardiovaskulære system er det dog i praksis vigtigt at vide, at forekomsten af takykardi ved viral hepatitis er et prognostisk ugunstigt tegn.

Elektrokardiografiske ændringer i den maligne form udtrykkes i udfladning og reduktion af T-bølgen, forlængelse af QT-intervallet og ofte i et fald i ST-intervallet.

Patologiske forandringer i hjertet er karakteriseret ved udvidelse af dets hulrum og grove dystrofiske processer i myokardiet.

Ændringer i åndedrætssystemet hos patienter med den maligne form omfatter dyspnø (toksisk støjende vejrtrækning); efterhånden som den komatøse tilstand forværres, bliver vejrtrækningen intermitterende, ligesom Kussmaul eller Cheyne-Stokes. I det terminale stadie kan vejrtrækningen blive meget langsommere. Lungeødem opstår og udvikler sig hurtigt. Hos sådanne patienter høres et stort antal fugtige raslen af forskellig størrelse, og skummende væske frigives fra mund og næse, undertiden med en blanding af blod (hæmoragisk lungeødem).

Til diagnostik er det særligt vigtigt, at ændringer i åndedrætssystemet hos patienter med en malign form i form af toksisk dyspnø ofte optræder i de tidligste stadier af levernekrose.

Forandringer i nyrerne observeres hos alle patienter med den maligne form. Den daglige mængde urin, der udskilles, reduceres betydeligt allerede i sygdommens tidlige stadier, hvilket har diagnostisk betydning. Nogle gange, efterhånden som processen skrider frem, kan anuri forekomme. I disse tilfælde har sygdommen normalt en dårlig prognose. Og omvendt kan en stigning i diurese, især polyuri, betragtes som et gunstigt prognostisk tegn, en slags krise, hvorefter en gradvis bedring begynder.

Sammen med et fald i diuresen kan der i den maligne form observeres en moderat stigning i det resterende nitrogenindhold med et samtidig fald i indholdet af inulin og kreatinin, progression af hyponatriæmi og hypokaliæmi, et fald i renal plasmaflow og især glomerulær filtration. Disse ændringer kan fortolkes som hepatorenalt syndrom. Hormonreguleringen, især renin-angiotensin-aldosteronsystemet, lægger stor vægt på forstyrrelsen af nyrernes funktionelle tilstand. Ifølge forskningsdata er syntesen, nedbrydningen og inaktiveringen af visse hormoner kraftigt forstyrret hos patienter med den maligne form.

Fra binyrebarkens side ses en udtalt promineralocorticoid orientering med tegn på hyperaldosteronisme. Ophobning af aldosteron i blodet fører til retention af natrium og kalium, hvilket resulterer i øget reabsorption af vand i nyrerne, hvilket forårsager dets retention i kroppen. Klinisk manifesterer dette sig ved vævspastositet og endda ascites. Vi observerede dog ødematøst-ascites syndrom udelukkende i det subakutte forløb af den maligne form. I tilfælde med et akut forløb af sygdommen var nyredysfunktion også skarpt udtrykt, men ødematøst-ascites syndrom forekom ikke.

Det må antages, at nyredysfunktion hos patienter med maligne former skyldes mange faktorer. Blandt dem spiller morfologiske ændringer i nyreparenkym en vigtig rolle, som tilsyneladende skyldes både immunopatologiske reaktioner initieret af selve virussen og den toksiske virkning af mange produkter fra nedsat metabolisme. Funktionelle (primært ekstrarenale) lidelser forbundet med ophobning af aldosteron og hypofysisk antidiuretisk hormon i blodet er også vigtige. Metabolisk acidose og forstyrrelser i vand-elektrolytbalancen, samt hurtigt fremadskridende hypoproteinæmi, spiller en vigtig rolle.

Hos patienter med malign form er de mest konstante kliniske symptomer således psykomotorisk agitation, gentagen opkastning med blod, takykardi, toksisk åndedræt, oppustet mave, svær hæmoragisk syndrom, forhøjet kropstemperatur og nedsat diurese. Det er vigtigt at understrege, at symptomer som opkastning med kaffegrums, søvninversion, konvulsivt syndrom, hypertermi, takykardi, toksisk åndedræt, leverlugt og nedsat leverstørrelse kun observeres ved maligne former af sygdommen. Efter disse symptomer eller samtidig med dem opstår en uklarhed af bevidstheden med et karakteristisk klinisk billede af hepatisk koma.

Diagnose af ondartet hepatitis

For tidlig diagnose af den maligne form er udviklingshastigheden af gulsot og niveauet af bilirubin i blodserum vigtige. I den maligne form stiger bilirubinindholdet i blodet meget hurtigt og når sine maksimale værdier allerede på 3.-5. dag efter gulsots debut. Af særlig betydning er den hurtige stigning i niveauet af ukonjugeret bilirubin i blodserum. Som følge heraf nærmer forholdet mellem mængden af frit bilirubin og indholdet af den konjugerede fraktion sig én, nogle gange er det større end én, mens denne indikator hos patienter med en alvorlig form uden udvikling af massiv levernekrose altid er mindre end én. Dens værdi har dog kun prognostisk betydning i tilfælde af højt totalt bilirubinindhold i blodserum; i dette tilfælde er det nødvendigt at tage hensyn til sværhedsgraden af det kliniske billede.

Den maligne form er også karakteriseret ved bilirubin-enzym-dissociation - med et højt indhold af bilirubin i blodserumet ses et fald i aktiviteten af cytoplasmatiske, mitokondrielle, lysosomale og andre enzymer. Denne proces er forbundet med nedbrydningen af leverparenkym, og derfor er det ved at bestemme aktiviteten af enzymer med forskellig subcellulær lokalisering muligt at fastslå ikke kun stedet for primær skade på hepatocytstrukturen, men også det stadie, hvorfra cellefunktionsforstyrrelser bliver irreversible.

Ifølge forskningsdata er aktiviteten af alle cytoplasmatiske, mitokondrielle og lysosomale enzymer højest ved sygdommens maligne form. Senere, når symptomerne på forgiftning øges, og leveren krymper, falder deres aktivitet hurtigt. Samtidig varierer dynamikken i aktivitetsfaldet betydeligt i enzymgrupperne, hvilket afspejler tilstanden af forskellige subcellulære strukturer. Essensen af denne forskel er, at aktiviteten af lysosomale enzymer falder særligt hurtigt, når leveren krymper, og den bestemmes slet ikke under dyb leverkoma, mens aktiviteten af mitokondrielle og cytoplasmatiske enzymer falder langsommere, og selv umiddelbart før døden bestemmes en øget aktivitet af disse enzymer i blodserumet. Vores data tillader os at antage, at hepatocytters død i maligne former sker på grund af udtømning af lysosomenzymsystemerne. Senere, når de mitokondrielle enzymsystemer er fuldstændig uorganiserede, bevares den cytoplasmatiske matrix' funktionelle kapacitet længst.

Lipidogramindikatorer er også meget informative. Hos patienter med den maligne form reduceres indholdet af beta-lipoproteiner, triglycerider, frit og etherbundet kolesterol kraftigt. Kolesterolesterificeringskoefficienten falder. Beta-lipoproteiner er især indikative, hvis indhold begynder at falde allerede i de tidligste stadier af massiv levernekrose, når kliniske manifestationer og normale biokemiske indikatorer endnu ikke indikerer den specifikke sværhedsgrad af leverskade.

Ændringer i perifert blod kan være af yderligere betydning for diagnosen af malign hepatitis. Ved maligne former observeres ofte moderat mikrocytær anæmi allerede i tidlige stadier, og der observeres en klar tendens til et fald i mængden af hæmoglobin og blodplader. Leukocytose observeres oftere i hvide blodlegemer, mere udtalt i prækomatoseperioden; neutrofili med et skift til båndceller (undertiden til unge former og myelocytter), lymfopeni og eosinopeni er karakteristiske; ESR er normalt reduceret.

For tidlig diagnostik af maligne former er det også vigtigt at påvise antistoffer mod overfladeantigenet - anti-HB'er - i fri cirkulation. Ifølge forskningsdata blev anti-HB'er ofte påvist allerede i de tidlige stadier af maligne former, hvorimod de i sygdommens godartede forløb blev påvist tidligst 2-3 måneder efter hepatitisens debut.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling af ondartede former for viral hepatitis og hepatisk koma

Patienter med fulminant hepatitis og hepatisk koma bør behandles på intensivafdelingen på en infektionsklinik eller på et specialiseret hepatologisk center.

Proteinindholdet i patienternes kost er betydeligt begrænset til 0,5 g/kg pr. dag, med en efterfølgende stigning til 1,5 g/kg efterhånden som tilstanden forbedres. Med udviklingen af leverkoma udelukkes proteiner og fedtstoffer fuldstændigt fra kosten. Efter patienten er kommet ud af komatilstanden, øges proteinindholdet i den daglige kost gradvist til 20 g og derefter til 40-50 g, primært på grund af mejeriprodukter. Energiværdien af den daglige kost er 900-1200 kcal. Frugt- og grøntsagsjuicer, hybenafkog, mælkebøtter, gelé, honning, slimede supper, siet hytteost og usaltet smør anbefales. Patienten bør fodres hver 2. time; maden gives i siet form.

For at sikre kroppens energibehov under koma, administreres en parenteral 10% glukoseopløsning. Hvis synkningen fortsættes, ordineres patienten en 20-40% glukoseopløsning samt frugt- og grøntsagsjuice til drikke.

Til enteral ernæring anvendes sammensætninger indeholdende arginin, purinnukleotider og omega-3 fedtsyrer. Enteral ernæring hjælper med at opretholde den beskyttende barriere i tarmslimhinden, hvilket forhindrer translokation af patogene mikrober ind i det vaskulære leje.

Der udføres dekontaminering af tarmene. Til dette formål gives patienterne kraftigt rensende lavementer, gentagne maveskylninger, og enterale antibakterielle lægemidler ordineres: semisyntetiske penicilliner, aminoglykosider, metronidazol osv. Dekontaminering af tarmene hos patienter med fulminant hepatitis reducerer hyppigheden af infektiøse komplikationer til 20%.

Der findes ingen etiotropisk behandling af fulminant viral hepatitis. Brugen af rekombinante interferon-alfa-præparater i immunopatogenesen af akut submassiv og massiv levernekrose er ineffektiv.

Afgiftning er førsteprioritet i behandlingen af patienter med hepatisk encefalopati og koma. I dette tilfælde kombineres parenteral administration af lavkoncentrerede glukoseopløsninger og polyioniske krystalloidopløsninger. Kombinationer af hæmodese, glukoseopløsning og polyioniske krystalloidopløsninger er effektive. I betragtning af de mikrocirkulationsforstyrrelser, der udvikler sig under akut massiv levernekrose, som skaber betingelser for udvikling af erytrocyt-"slam", efterfølgende dissemineret trombose og øget autolyse, tilføjes administration af en opløsning af lavmolekylær dxstran-rheopodiglucin til behandlingen af patienter med hepatisk koma. Ifølge AA Mikhailenko og VI Pokrovsky (1997) bidrog inkluderingen af rheopodiglucin i behandlingsprogrammet for patienter med hepatisk koma til helbredelse fra koma hos 4 ud af 5 behandlede patienter, sammenlignet med 3 ud af 14, der ikke fik dette lægemiddel.

Bekæmpelsen af cerebralt ødem udføres ved hjælp af intravenøs administration af en 20% opløsning af mannitol - dens administration til patienter med leverkoma øgede andelen af overlevende patienter fra 5,9 til 47,1%.

Under hensyntagen til vand-elektrolytforstyrrelser ved fulminant mangel er det nødvendigt at overvåge kaliumniveauer og korrigere hypokaliæmi.

Det er vigtigt at huske, at infusionsbehandling hos patienter med malign hepatitis bør udføres med streng kontrol af diurese, da overdreven væskeindtagelse bliver en af årsagerne til cerebralt ødem, der opstår ved komatogen leversvigt.

På grund af nedgangen i leverens afgiftningsfunktion skal dette kompenseres med medicin. En af dem er det huslige lægemiddel Reamberin. Dette er et fjerde generations infusionslægemiddel - en afbalanceret isotonisk afgiftende infusionsopløsning baseret på ravsyre. Det har antihypoksiske og antioxidante virkninger. Reamberin aktiverer det antioxidante enzymsystem og hæmmer lipidperoxidationsprocesser i iskæmiske organer, hvilket udøver en membranstabiliserende effekt på cellerne i hjernen, leveren og nyrerne; derudover har det en moderat diuretisk effekt.

Et af de kontroversielle aspekter ved intensiv pleje i komatøse tilstande er brugen af glukokortikoider. Siden udgivelsen af H. Ducci og K. Catz' arbejde i 1952 er ordination af glukokortikoider til komatogen leversvigt blevet obligatorisk. Mange forskere bemærker den høje risiko for at udvikle bivirkninger af glukokortikoider - stimulering af proteinkatabolisme med stigende azotæmi, udvikling af septiske komplikationer og gastrointestinale sår.

K. Mayer (2000) mener, at glukokortikoider er kontraindiceret ved fulminant hepatitis.

Ifølge kliniske observationer giver administration af glukokortikoider til patienter med malign viral hepatitis i pædiatrisk praksis, især før udvikling af koma, et positivt resultat og fremmer patienternes overlevelse. Det tilrådes at gennemføre et kort (7-10 dages) hormonbehandlingsforløb, hvor den maksimale dosis glukokortikoider ordineres på den 1.-2. dag, efterfulgt af en signifikant reduktion af lægemidlets dosis over 4-7 dage.

Under hensyntagen til den patogenetiske rolle, som proteolytiske enzymer spiller i udviklingen af autolyse ved fulminant hepatitis, inkluderes proteolysehæmmere i behandlingen af maligne former for viral hepatitis: aprotinin (trasylol, gordox, contrakal) i en doseringsregime, der er passende til alderen.

En af metoderne til behandling af hepatisk koma er bedøvende beskyttelse af centralnervesystemet, baseret på brugen af natriumoxybutyrat. Dette lægemiddel lindrer ikke kun psykomotorisk agitation, men bremser også progressionshastigheden af den komatøse tilstand. Grundlaget for bedøvende beskyttelse af centralnervesystemet er sandsynligvis brud på den onde cirkel af patologiske impulser fra centrum til periferien af bedøvelsesmidlet, hvilket udvikler sig til komatogen leversvigt.

I komatøse tilstande korrigeres hæmostase ved hjælp af heparin, fibrinogen, aminocapronsyre og transfusion af friskfrossen plasma. Plasmaets terapeutiske virkningsmekanisme er forbundet med den afgiftende effekt, korrektion af plasmaproteinmangel, hvilket hjælper med at sikre transport, blodets onkotiske funktion og normalisering af metaboliske processer. Koncentrerede opløsninger af albumin og protein (et kompleks af alle plasmaproteinfraktioner) kan også anvendes. I deres hæmodynamiske effekt er de bedre end nativt plasma, hvilket gør deres anvendelse at foretrække til korrektion af hæmodynamiske lidelser, cerebralt og lungeødem.

Ekstrakorporale afgiftningsmetoder såsom dialyse og sorbent hæmoperfusion (hæmosorption) er blevet anvendt til behandling af patienter med fulminant leversvigt. Disse metoder reducerer signifikant manifestationerne af encefalopati ved kroniske leversygdomme, men de er ineffektive hos patienter med fulminant hepatitis.

Brugen af højvolumen plasmaferese med erstatning af 1 l/t plasma i 3 dage forbedrer hæmodynamiske parametre og cerebral blodgennemstrømning, reducerer manifestationer af encefalopati, serumbilirubinniveauer og normaliserer protrombintiden hos patienter med fulminant leversvigt. Der observeres dog ingen reduktion i dødeligheden.

Kunstig lever til behandling af ondartet hepatitis

Humane hepatoblastomceller og svinehepatocytter anvendes som kunstige lever. Plasma eller blod fra en patient med fulminant leversvigt føres gennem et netværk af tynde, permeable kapillarrør placeret i et kammer indeholdende en hepatocytkultur. Formålet med at bruge en kunstig lever er at skabe betingelser for at genoprette patientens leverfunktion eller erstatte den som forberedelse til en donororgantransplantation.

Brugen af kunstig lever er først for nylig begyndt, og mange tekniske aspekter og parametre skal udarbejdes. Det er rapporteret, at når man bruger et system med svinehepatocytter hos patienter med fulminant leversvigt, observeres et fald i det intrakranielle tryk og stadiet af encefalopati.

Det er endnu uvist, om det er muligt at genoprette patientens leverfunktion ved hjælp af en kunstig lever, eller om det kun vil være en palliativ metode til at vinde tid til forberedelse og gennemførelse af en levertransplantation.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Levertransplantation for fulminant hepatitis

Levertransplantation udføres hos patienter med fulminant hepatitis med udviklende koma, som ikke har responderet på terapeutisk behandling. Formålet med transplantationen er midlertidig erstatning af patientens leverfunktioner i perioden med restitution og regenerering af organet.

Den første levertransplantation blev udført af T. Starzl i 1963. I øjeblikket udføres levertransplantationer regelmæssigt på mange specialiserede medicinske centre i udlandet og i vores land.

I næsten alle tilfælde taler vi om ortotopisk transplantation, det vil sige transplantation af en donorlever på det sted, hvor modtagerens fjernede lever er blevet fjernet.

Heterotopisk levertransplantation, hvor donorleveren placeres i venstre iliac fossa som et ekstra organ, anvendes i øjeblikket kun på nogle centre til behandling af fulminant leversvigt.

Der er udviklet indikationer for levertransplantation, kontraindikationer, kriterier for operationens hastende karakter og kriterier for udvælgelse af donorer til leverdonation. Efter afslutningen af levertransplantationen indlægges patienten på den kirurgiske transplantationsafdeling, hvor den gennemsnitlige indlæggelsesvarighed i den ukomplicerede postoperative periode er 3 uger. Efter udskrivelse fra den kirurgiske afdeling overføres patienten til ambulant observation af en hepatologterapeut.

Grundlaget for behandlingen i perioden efter transplantation er tilstrækkelig immundæmpning, som forhindrer afstødning af den transplanterede lever.

Ifølge SV Gauthier et al. (2007) er der siden den første levertransplantation i Rusland (14. februar 1990) blevet udført mere end 200 sådanne operationer, herunder 123 børn i alderen 6 måneder til 17 år. Adskillige levertransplantationer blev udført akut hos patienter med fulminant viral hepatitis. Forfatterne bemærker en høj overlevelsesrate for patienter efter levertransplantation, der når op på 96,8%.

Det skal understreges, at levertransplantation er et teknisk komplekst og omfattende kirurgisk indgreb, som er den eneste reelle mulighed for at redde livet for en patient med fulminant leversvigt i mangel af patientens krops reaktion på terapeutiske foranstaltninger.

Brugen af leverbeskyttende lægemidler indeholdende fosfolipider i den komplekse behandling af patienter med malign viral hepatitis synes lovende. Det er nødvendigt, at disse lægemidler har høj biotilgængelighed, dvs. fremstilles ved hjælp af nanoteknologi. Et eksempel på et sådant lægemiddel er nanophospholip, der er fremstillet i laboratoriet for nanomedicin ved VN Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry. I nanophospholip er fosfolipidmolekylerne i de mindste granuler, der måler 20 nm, mens alle eksisterende analoger af lægemidlet (f.eks. Essentiale) består af makropartikler, der er flere størrelsesordener større. Det er muligt at betragte brugen af nanophospholip som en "membranlim" til at styrke cellemembraner og forhindre endotoxæmi på celleniveau ved fulminant hepatitis, hvilket er patogenetisk berettiget.