Fulminant (malign) hepatitis

Fulminant hepatitis - en særlig form for akut klinisk hepatitis følge af submassive eller massiv levernekrose induceret af det ætiologiske agens, og kendetegnet ved en kompleks kliniske og biokemiske symptomer på progressiv leversvigt.

Ondartet HCV-infektion er beskrevet af forskellige navne: akut nekrose af lever, giftige lever, massiv eller submassive levernekrose hepatodystrophy, akut gul atrofi af leveren og osv Alle eksisterende titler kan ikke betragtes som helt vellykket, da de enten afspejler morfologiske ændringer (hepatisk nekrose). , eller overhovedet ikke dække patogenetiske essensen af ændringer i leveren (giftig dystrofi i leveren). I fremmed litteratur bruges udtrykket "fulminant hepatitis", det vil sige hepatitis med fulminant kursus, til at betegne sådanne former. I princippet denne terminologi er ikke stødende, men udtrykket "fulminant", eller "lyn" lyder for dødelig, især når man betænker, at sygdommen ofte ender opsving i de seneste år.

Må ikke tilfredsstille klinikere og udtryk som "hepatodystrophy", "leversvigt", "portal encephalopati", "hepatisk encefalopati", "gepatargiya" gepatonekroz "et al.

Ifølge de fleste klinikere, fx viral hepatitis, ledsaget af massiv nekrose eller submassive lever og progressiv leversvigt, korrekt kaldet malignt betragtning af sværhedsgraden af kliniske symptomer og høj dødelighed. Ondartet form kan ikke identificeres med en alvorlig form for sygdommen. Denne to kvalitativt forskellige tilstande - både i kliniske manifestationer (ondartet form af observerede symptomer er fraværende i andre former for hepatitis) og ved morfologisk (massiv, tider fuldstændig, levernekrose findes kun i ondartet form). På den anden side kan den ondartede form ikke identificeres med begrebet "leversvigt" eller "hepatisk koma". Udtrykket "malign form" tjener til at henvise til en separat klinisk form for viral hepatitis, mens begrebet "leversvigt" afspejler en krænkelse af leverfunktionen. At skelne leverinsufficiens I, II, III grad og kompenseret dekompenseret subcompensated og maligne former for hepatitis. I de tilfælde, hvor leversvigt ledsages af CNS-skader, er det sædvanligt at tale om en hepatisk koma. Følgelig er hepatisk koma en ekstremt alvorlig manifestation af leverinsufficiens, dets endelige fase.

Ondartet form kan ikke fortolkes som en komplikation af viral hepatitis. Stadig S.P. Botkin fremsætter forslaget om, at akut gul atrofi passer ind i begrebet "catarrhal gulsot" som den mest alvorlige form, forenet med det i etiologi og essens. Ifølge moderne ideer er der i hvert enkelt tilfælde det makligste tilfælde af viral hepatitis, døede celler i leveren, der er "leveratrofi i miniature". I lyset heraf bør den maligne form betragtes som den alvorligste form for viral hepatitis.

[1], [2], [3], [4],

Årsager til ondartet hepatitis

Blandt de faktorer, der kan føre til udviklingsprocessen i fulminant liver udskiller primært hepatotrope vira - aktivatorer hepatitis A, B, C, D og E, med deres andel i forekomsten af maligne hepatitis er 60-70%.

Herpetic vira 1, 2, 4, 5 og 6 typer kan isoleres som forårsagende midler af fulminant hepatitis.

Fulminant hepatitis kan opstå, når toksiske leverskader grundet alkoholforgiftning, svampe, industrielle giftstoffer og lægemidler (antidepressiva, antituberkuløse lægemidler, paracetamol et al.). Nogle metaboliske sygdomme "som Wilson-Konovalovs sygdom, steatohepatitis, bliver i nogle tilfælde årsag til fulminant hepatitis. Det skal bemærkes, at i henhold til forskellige forfattere forbliver etiologien af fulminat hepatitis i 20-40% af tilfældene ubestemt.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Pathomorphology

Med hensyn til sværhedsgrad og prævalens kan levernekrose hos maligne former for hepatitis være massiv eller underdanig. Med massiv nekrose, næsten hele epitelet forgår eller en ubetydelig rand af celler er tilbage omkring periferien af lobules. Med submissiv nekrose ødelægges hovedparten af hepatocytter. Hovedsagelig i midten af lobules.

Nekrose i leveren kan være akut eller subakut. Med viral hepatitis observeres det sædvanligvis i højden af kliniske manifestationer, fra den femte til den 14. Dag i sygdommen. Mindre almindeligt, den massive levernekrose sker tidligt i sygdomsforløbet, før fremkomsten af gulsot (lyn form), eller i en senere periode - på den 3-4th uge af debut (subakut form).

Når patoanatomisk undersøgelse afslørede akut nekrose hos leveren, blev der konstateret et fald i masse næsten to gange, en rynket kapsel af uklar konsistens; leveren virker sløret på bordet, stoffet tårer let. På en sektion bestemmes store områder med okker-gul mørk rød farve ved at imprægnere vævet med galde og forstyrrende blodcirkulation (understreget muscat). Histologisk undersøgelse afslører omfattende felter i den ødelagte, søvnstroma med bevarelsen af kun en lille margen af hepatiske epitel langs periferien af loberne; regenerative processer er fraværende eller ubetydelige. Stroma og reticuloendothelium gennemgår normalt ikke nekrose. Nekrotiske ændringer er så store, at stoffet ligner et billede af fuldstændig cadaveric autolyse af leveren.

Et sådant billede observeres sædvanligvis i tilfælde af dødbringende udfald på den sjette og syvende dag af sygdommen. På et senere indtræden af død leveren er også reduceret i størrelse og løs, men noget mere elastisk tekstur, og vises på snittet brogede ved skiftevis et antal små sink rød og gul vybuhayushih flere portioner. Histologisk bestemt vidtstrakte marker med varierende grader af forekomst af dystrofiske ændringer i det hepatiske parenchym med en gradvis fjernelse af cellerester, indtil fuldstændig tømning af parenkym.

Med subakut nekrose er leveren sædvanligvis tæt, uden et signifikant fald i organets vægt. Mikroskopisk heterogenitet af morfologiske ændringer i forskellige regioner deraf grund af den gradvise engagement lapper i den nekrotiske proces: foruden massiv og submassivnsh nekrose i visse lobules synlige aktiv regenerering af overlevende hepatocytter med lokalisering af regenerative celler fortrinsvis omkring portal tarmkanalen s, med proliferation af bindevæv og forringet arkitektonisk parenchym . De celle restitution zoner er der en slags forstøvning fedme hepatocytter med en stigning i deres størrelse og vedholdenhed i midten af kernen. Processerne i forskellige dele af leveren fortsætter forskelligt. Den centrale, prigilyusnth især, nærheden af den store fartøjer udvikling af patologiske ændringer i foran de perifere dele af organet proces. Derudover er leverens venstre lob normalt påvirket af højre. Hvis en akut hepatisk nekrose er blevet forsinket i lang tid (5-6 måneder eller mere), så billedet af postnecrotic skrumpelever.

I maligne former for hepatitis dystrofiske ændringer detekteres ikke kun i leveren, men også i nyre, milt, hjerne og andre organer. Patienter, der døde af hepatisk koma, nyre udviser varierende grader af alvorlighed fedt og protein dystrofi, indtil udbredt nekrose af renale epitel; i milt - rødmen, og hyperplasi af retikulære Myelose papirmasse: i hjernen - alvorlige degenerative ændringer af nerveceller, glia karvæggene fortrinsvis lokaliseret i cortex, subkortikale områder af hjernestammen og cerebellum. I nogle tilfælde, den histologiske undersøgelse af hjernen hos børn, der døde af hepatisk koma, afslørede perivaskulære celleinfiltrater rundt om basalganglierne i pia mater og subkortikale hvide substans. Normalt er der kredsløbslidelser, stasis, perivaskulær ødem, alvorlige degenerative forandringer macroglia, hvilket fører til hendes død, og mikroglia. I tilfælde af subakut dystrofi registreres proliferative ændringer i macroglia. De morfologiske ændringer i hjernen normalt forbundet med toksiske virkninger, udvikle grund af den hurtige nedbrydning af levervævet.

Hvorfor tager individuel hepatitis et malignt kursus?

Spørgsmålet er meget kompliceret. I betragtning af at fulminant hepatitis udvikler næsten udelukkende hos små børn, og meget ofte -. Præterm alderen 2-6 måneder, kan det antages, at de afgørende faktorer er utilstrækkelige immunforsvar og særlige følsomhed af metaboliske processer, der forekommer i lav-differentieret hepatisk parenkym

Vi nødt til at tage hensyn til, at i en alder af 1 år, er noteret især den hurtige vækst af barnet og en stigning i levervægt, som på sin side bestemmer intensiteten af metaboliske processer, og dermed deres øgede sårbarhed.

Faktor, der påvirker forløbet af viral hepatitis, kan også være patogenens høje infektiøsitet. Det er vigtigt at understrege, at alle børn, der døde af massiv levernekrose, diagnosticeres med hepatitis B eller hepatitis B og D; infektion i dem forekom med intravenøs transfusion af plasma eller blod, nogle gange flere, det vil sige infektionen var massiv.

Paradoksalt ved første øjekast synes at være fraværet af HBsAg i serum hos børn med maligne former for hepatitis. Af de 36 patienter, der blev undersøgt med massiv levernekrose, blev HBsAg påvist hos 9 børn. Og antigenet i disse patienter blev kun bestemt til sygdommens første gangsdag; i efterfølgende undersøgelser i de prækomatiske og comatose perioder er ikke længere bestemt. Disse data kan forklares ved den totale ødelæggelse af hepatisk parenchyma, som tjener som et morfologisk substrat til viral replikation.

Tilsyneladende, med fulminant hepatitis grundet dårlig HBsAg syntese i hepatocytter og dyb beskadiget utilstrækkelig indtagelse i blodet i stedet for overskydende antigen (som det er tilfældet med lys og moderate former) er der et overskud af passende antistoffer (anti-NVE;, anti-HBs og anti-HBV).

Vores studier har således givet os mulighed for at uddybe vores forståelse for immunopathogenese af viral hepatitis. De tillod os i et vist omfang at tro at det hyperimmune angreb på den inficerede lever spiller en rolle i udviklingen af sygdoms maligne form. Der er også grunde til at betragte virkningen af viruset og dens komplekser med antistoffer som en afgørende faktor i udviklingen af massiv levernekrose. I den intime mekanisme for interaktion af viruset med hepatocytter er de aktiverede processer af lipidperoxidation og virkningen af lysosomale hydrolaser af stor betydning.

Den hypotese, som vi foreslår, kan tjene som grundlag for konstruktion af patogenetisk terapi for svære former for viral hepatitis og at blive et udgangspunkt for yderligere dybtgående undersøgelse af sygdoms patogenese.

Hvordan udvikler malign hepatitis?

Den rolle som hepatotropiske vira

Patogenesen af maligne former forbliver vanskelig og dårligt forstået. Først og fremmest, er ikke let at svare på det spørgsmål, som ligger i hjertet af den lavine af ukontrolleret kollaps af den hepatiske parenkym, hvad er den rolle, vira og autoimmune aggression faktorer, hvad er de drivende mekanismer cytolyse og autolyse.

For at besvare disse spørgsmål har vi forsøgt på baggrund af en omfattende undersøgelse af de vedvarende hepatotrope vira, studiet af lipidperoxidation, aktivitet af lysosomale hydrolaser, fastsættelse specifikke antistoffer og autoantistoffer til levervæv.

I lzolyatah HBV, opnået fra patienter med fulminant form for hepatitis B, signifikant oftere end hos patienter med benign variant af sygdommen registreres af multiple og unikke mutationer i RRE-CORE og kerneregioner genet P, samt i-polymerasegenet. Desuden er der med en høj frekvens med fulminant hepatitis B i genomet af HBV en overtrædelse af syntesen af hele regionen p-e-82.

Der er tegn på en overvejende påvisning hos patienter med fulminant hepatitis B af en mutant stamme af HBVe-minus.

Ved fremkomsten af ondartet form i akut viral hepatitis ud over mutantstammerne af patogener gives stor betydning for blandet infektion. For eksempel kan co-infektion med hepatitisvirus B og D samt hepatitis D superinfekniya til kronisk HBV bærer eller kronisk hepatitis være en høj frekvens forårsager dannelsen af fulminante former for hepatitis.

Undersøgelser har vist, at samtidig infektion med hepatitis B og D mild form af sygdommen blev 14% blev registreret, mid - ved 18, tung - 30, og maligne - 52% af patienterne.

Superinfektion af hepatitis D i kroniske bærere af HBV-virus i fulminant form blev etableret i 42% af tilfældene.

Angiveligt hepatologer, fulminant hepatitis udvikles hovedsageligt i hepatitis B & D, men der er sporadiske forekomst af maligne former for kommunikation og hepatitis C. Still, skål med fulminant hepatitis HCV-genomet detekteres samtidigt med hepatitis B-virus

Enteral hepatitis A og E kan udvikles i fulminantform relativt sjældent.

Med hepatitis E-virus er en høj forekomst af fulminant hepatitis associeret hos gravide kvinder i endemiske hepatitis E-regioner og når 20-40%.

Hepatitis A med hensyn til den mulige udvikling af malign form er farlig for ældre.

Mekanismen af akut eller subakut eller submassive massiv levernekrose er en af de mest vanskelige og mindst forståede i hepatologi. De fleste moderne udseende hepatologer massiv hepatisk nekrose forbundet med cytolytisk syndrom, hvorved forstås som mængden af alle ændringer i hepatocytter afspejler histologiske, biokemiske og humorale lidelser i leveren opstår i respons beskadigelse levercellerne aggressive faktorer (preimushestvenno hepatotrope vira).

I denne satchel er der forsøgt at fremlægge patogenesen af levernekrose baseret på undersøgelsen af lipidperoxidation, rollen af lysosomale proteinaser, immunologisk status og autoimmune processer.

Peroxidoxidation af lipider og cytolysesyndrom

Det er kendt, at det primære og tidligste tegn på forskellige cellulære skader er ændringer i cellemembraner, og blandt årsagerne, der forårsager disse lidelser, er et af de første steder peroxidoxidation af lipider.

Peroxidoxidation forekommer i en hvilken som helst celle og i forskellige membranstrukturer. Denne proces er af en kæde, fri radikal natur i patologiske forhold. Under fysiologiske forhold sker det ikke, da der er et helt system der regulerer peroxidering. Permanent lavt niveau af endogen proces reguleres normalt primært væv antioxidanter (tocopherol, glukokortikoider, etc.)., Forekomst af glugation peroxidase dekomponerer lipidhydroperoxider uden dannelse af frie radikaler celler strengt ordnede struktur. Men under forskellige patologiske tilstande, når det begrænsende effekt af antioxidanter nedsætter eller varierer den strukturelle organisering af celler peroxidation kan dramatisk accelerere, erhverve "eksplosiv" farlig.

Til undersøgelsen af lipidperoxidation blev en kinetisk metode anvendt til at måle kemiluminescensen af blodserum, det vil sige en ultraviak luminescens initieret af jernholdige ioner. Ifølge Yu.A. Vladimirov et al. (1969), skyldes denne emission rekombination af peroxidradikaler, og derfor karakteriserer dens intensitet hastigheden af processen med lipidperoxidation. Sidstnævnte blev også evalueret i overensstemmelse med mængden af slutproduktet, malonic dialdehyd (MDA). Lipidspektret for blodserum blev undersøgt ved tyndtlagskromatografi på en fast gel i Yu.A. Boryshkova et al. (1966); YE Veltisheva ssoavt. (1974). Denne teknik gør det muligt at identificere phospholipider, fri kolesterol, mono-, di- og triglycerider, kolesterolestere såvel som NFA. Med en simpel tilsætning kan du beregne niveauet af total cholesterol og total lipider og også udlede kolesterolforesteringsfaktoren.

Det viste sig, at antallet af signifikant øgede lipidperoxidationshastigheder i den akutte periode med viral hepatitis i blodserumet stiger kraftigt, og supervævet luminescens af blodserum øges. Graden af sværhedsgrad af de afslørede lidelser afhænger direkte af sygdommens sværhedsgrad.

Høje niveauer af lipidperoxidation observeres også under udvikling af hepatodystrofi i perioden med akut reduktion i leverstørrelse. Med udviklingen af leverkoma viser disse indikatorer hos nogle patienter en nedadgående tendens. I perioden med hepatisk koma dyb kemiluminescens intensitet faldt drastisk (med 3 gange sammenlignet med den i precoma) og MDA indhold efter et vist fald igen forøget, nærmer de værdier, der er markeret i alvorlige former, først levernecrose. Disse ændringer i den terminale fase af levernekrose er tilsyneladende forbundet med fuldstændig henfald og ødelæggelse af parankymet af dette organ. Processerne af lipidperoxidering i viral hepatitis intensiveres mod baggrunden af signifikante ændringer i blodserumets lipidspektrum. I den akutte fase af sygdommen i alle former øger triglycerider, phospholipider, NEFA, beta-lipoprotein, frit cholesterol samtidig sænke cholesterolesterificering sats.

Graden af udtryk for disse lidelser såvel som parametrene for peroxidering er direkte relateret til sværhedsgraden af sygdommen. Hvis den milde form af triglycerider, phospholipider, mono- og diglitteridov, fri cholesterol og totale lipider forøges med 44-62%, derefter med moderate og alvorlige former - med 70-135% i forhold til normen. Endnu mere signifikant øger indholdet af PEGC. Med en mild form overstiger deres mængde det normale med 2,8 gange, og i tilfælde af en alvorlig form, 4,3 gange. Et andet forhold karakteriserer kolesterolesterens dynamik; Med en mild form er deres indhold inden for normen, med en alvorlig - under normen med 40,2%. Niveauet af totalt kolesterol korrelerer ikke med sværhedsgraden af sygdommen. I alle former øges den med 16-21%, hovedsagelig på grund af væksten af den frie fraktion, hvis indhold i mild form øges 1,6 gange og i svær form - 2,2 gange mod normen. Foresteringskoefficienten af kolesterol falder jo mere desto tyngre er sygdommens form.

Med udviklingen af massive levernekrose kraftigt reduceret indhold af beta-lipoprotein cholesterolestere og triglycerider, mens en moderat fald i andre lipidfraktioner, foruden phospholipider og PEZHK hvis indhold med udviklingen af hepatisk koma stiger endnu mere.

Ved sammenligning af peroxidation af lipider fra serum lipid frekvenser i løbet af sygdommen indikerede direkte korrelation mellem intensiteten af lipidperoxidering, på den ene side, og NEFA indhold af mono- og diglycerider, phospholipider, triglycerider, - på den anden, så netværket udførelsen af disse lipidfraktioner jo højere intensiteten af blodserum og jo højere MDA-indholdet er.

Til de faktorer, som forbedrer lipidperoxidationsprocesserne, tilskriver mange forfattere fænomenerne hypoxi.

Under hypoxi opstår der en delvis forstyrrelse af membranstrukturen, det reducerede jern akkumuleres, og betingelser skabes for at øge lipidperoxidationen.

Undersøgelser har vist tilstedeværelsen af hypoxi hos patienter med viral hepatitis. Typen af hypoxi er ikke endeligt fastslået. Det foreslås, at udviklingen af cirkulær hypoxi med lokale kredsløbssygdomme i lever- og vævshypoxi er forbundet med et fald i aktiviteten af oxidationsreduktionsprocesser. MV Melk etablerede et direkte forhold mellem graden af forgiftning og sværhedsgraden af hypoxi.

Fænomenet hypoxi, ophobning af jern, umættede fedtsyrer og udtalt ændringer i lipidspektret skaber de nødvendige betingelser for at øge lipidperoxidationen i viral hepatitis.

Ikke mindre signifikant i forstærkning af lipidperoxidation kan være en overtrædelse af antioxidantsystemer - processens absorbere. Under fysiologiske forhold reducerer antioxidanter intensiteten af lipidperoxidation. Nogle forskere forbinder antioxidantegenskaber med visse stoffer, for eksempel med tocopherol, steroidhormoner. Andre mener, at antioxidantegenskaberne er iboende i summen af lipidkomponenter, hvis fælles indflydelse fører til en ændring i antioxidantegenskaberne.

Det har vist sig, at stoffer, der er rige på sulfhydryl (SH) -grupper, kan dæmpe den skadelige virkning af lipidperoxidationsprodukter. Denne mekanisme for neutralisering af toksiske peroxider kan imidlertid ikke forekomme i viral hepatitis, da indholdet af sulfhydrylgrupper i denne sygdom reduceres kraftigt. Et særligt lavt niveau af SH-grupper i blodserumet observeres med massiv nekrose hos leveren med et dødeligt udfald. Følgelig er forbedringen af lipidperoxidation og akkumulering af toksiske peroxider, der forårsager skade på cellemembraner i viral hepatitis, forbundet med et fald i aktiviteten af antioxidantsystemer.

Således er vores undersøgelser viste signifikante forstyrrelser i lipidmetabolisme hos viral hepatitis, essensen er at stige i serum NEFA indhold, mono-, di- og triglycerider og fri cholesterol, lipid peroxidation. Disse lidelser er proportional med sværhedsgraden af den patologiske proces i leveren. Det menes, at som følge af indtrængning af virusset i epitelcellerne i leveren og dens efterfølgende interaktion med substrater celler opstår kæde radikalreaktioner der virker som initiatorer af lipidperoxidation - væsentlig bestanddel af cellemembraner. De resulterende hydroxylgrupper forårsager udseendet af "huller" i den hydrofobe barriere af den biologiske membran. Først og fremmest øges membranernes permeabilitet for ioner af hydrogen, kalium, natrium og calcium. Celler mister biologisk aktive stoffer, herunder enzymer. Det biologiske potentiale i hepatocyten falder. Lysosomale proteinaser aktiveres, hvilket kan blive det sidste stadium af døden af det hepatiske parenchyma.

Lysosomale proteolytiske enzymer og autolysesyndrom

Lysosomer indeholder mere end 60 hydrolytiske enzymer (herunder cathepsiner A, B, D, C), der er i stand til at spalte de biologisk aktive forbindelser af alle hovedklasserne og således tjene som årsagen til celledød. Imidlertid dominerer ideen om lysosomer i dag som en "pose", der indeholder alt, hvad der er nødvendigt for cellelivet.

Intracellulær proteolyse spiller en vigtig rolle i reaktionerne af immunitet, syntese og opløsning af fysiologisk aktive stoffer. Det er for eksempel vist, at syrehydrolaser deltager i dannelsen af isoformer af visse enzymer såvel som hormonelle stoffer af proteinegenskab (tyroxin, insulin, etc.). Reaktionerne i lysosomer under fysiologiske forhold kan karakteriseres som begrænset autolyse, hvilket er en integreret del af den kontinuerlige proces af cellefornyelse. Mange data er opnået på lysosomernes og lysosomale enzymernes rolle ved accelerering af processer med sloughing og lysis af funktionelt uegnede celler. Energi- og plastmaterialet frigivet på samme tid anvendes til opførelse af nye cellulære strukturer. Således lysosomer "rydde vejen" til intracellulær regenerering, idet cellen frigøres fra nedbrydningsprodukterne. Strukturel isolering af syrehydrolaser inde i lysosomer har stor biologisk betydning, da det giver fysiologisk beskyttelse af intracellulære proteiner mod den destruerende virkning af deres egne enzymer. En yderligere beskyttelse er tilstedeværelsen i cellen af inhibitorer af proteolyse. På nuværende tidspunkt er inhibitorer af cathepsinerne B, C, D og andre proteolytiske enzymer kendt.

En stor rolle kan spilles af mediumets pH, koncentrationen af calcium og natriumioner. Lysosomale hydrolaser særlig let aktiveret ved pH-ændring til sure side, eftersom i et surt miljø, ikke kun aktiveres hydrolase, men det fremmer denaturering og proteinsubstrater, hvilket letter deres splitting enzymer lysosomer. Særligt vigtigt for aktiveringen af lysosomale hydrolaser er tilstanden af lysosomale membraner. Med den øgede permeabilitet af sidstnævnte eller i tilfælde af deres brud er det især nemt at kontakte enzymerne med substrater. I dette tilfælde kan syrehydrolaser diffunde ind i cytoplasmaen og forårsage hydrolytisk henfald af celler. Det kan antages, at lignende betingelser er skabt i viral hepatitis, især i tilfælde ledsaget af massiv nekrose af leveren

Undersøgelser har afsløret nogle meget vigtige ændringer i systemet og antiproteoliticheskoy proteolytiske aktivitet af blodserum i viral hepatitis hos børn. Essensen af disse skift er, at den akutte fase af sygdommen mærket jævn stigning af syre RNAse, leucinaminopeptidase, cathepsin D, C, og i mindre grad - cathepsin B. I dette tilfælde aktiviteten af inhibitoren - a2-macroglobulin - udtalt tendens registrerer reduktion.

De nævnte skift er mere udtalte i svære former for sygdommen end i lungerne. Ved at nedsætte de kliniske manifestationer af leversygdomme og genoprette den funktionelle kapacitet af aktiviteten af lysosomale enzymer nedsætter aktivitet som a2-macroglobulin stiger, nærmer de normale værdier under rekonvalescens periode, men kun i milde former af sygdommen.

En stigning i aktiviteten af lysosomale enzymer indikerer en kraftig stigning i permeabiliteten af lysosommembraner-"lagerhusene" af proteolytiske enzymer. Betingelser skabes for de destruerende virkning af enzymer på parenchymen af leveren, der er ramt af virussen. Men i tilfælde, der opstår uden massiv nekrose, begrænset den destruktive virkning af lysosomale hydrolaser konserverede strukturelle celleorganisation og mangler tilsyneladende optimale miljøbetingelser (pH, koncentration af K +, Ca2 +, Na2 +, etc.), og den begrænsende virkning af inhiberende systemer .

Når den voluminøse og submassive nekrose på grund af dybe degenerative processer i leverparenkym især kraftigt reduceret syntese inhibitor af lysosomale proteinaser - a2-macroglobulin og mærket forskydning af pH til den sure side, der er optimale betingelser for aktivering og frigivelse af lysosomale hydrolaser sure vacuoler. Den endelige fase af deres virkning kan være autolyse af hepatisk parenchyma.

I de tidlige stadier af en periode necrobiosis "levende celle" - "død celle" autoliticheekih behandler intensivering opstår på grund af stigningen "angrebet" proteinenzymer, og som et resultat af forøgelse af aktiviteten af proteolytiske enzymer. På et dybere necrobiosis (hovedsagelig i perioden "døde celle" - "nekrotisk celle") proteolytisk enzym aktivitet falder på grund af deres egen henfald endvidere drastisk reduceret mulighed for eksponering for proteaser proteiner, som forekommer koagulationsproteiner og kan frembringe stabil , sparsomt opløselige forbindelser. Det er indlysende, at der i viral hepatitis er komplekse interaktioner mellem nekrobiose processer, koagulation og proteolyse. Necrobiose og proteolyse i celler synes at udvikle sig samtidig, styrke hinanden. I dette tilfælde, proteolytiske enzymer er tilbøjelige til at ændre den fysiske og kemiske tilstand af cellulære strukturer, der forårsager deres degeneration, og dette igen, øger proteolyse. En lukket krut er skabt - hepatocyt bliver et "offer" for sine egne proteolytiske systemer.

Vigtige konklusioner følger af analysen af resultaterne af bestemmelsen af aktiviteten af trypsinlignende proteinaser af blod,

Med viral hepatitis i en akut periode af sygdommen er aktiviteten af trypsinlignende proteinaser lavere end normalt, og i tilfælde af alvorlig sygdom er det slet ikke bestemt. Nedsat aktivitet af trypsinlignende proteaser kan forklares især ved en kraftig stigning i serum indholdet af deres inhibitor - en 1-antitrypsin, hvis aktivitet i milde former overstiger det normale ved 0,5-2 gange, mens tung - 2-3.

Som stihanija kliniske manifestationer af viral hepatitis og lever funktionelle tests normalisering aktivitet af trypsininhibitor protein Az aftager, hvorimod serum proteolitichesygh enzym aktivitet stiger, nærmer normal. Fuldstændig normalisering af trypsinlignende proteinaser forekommer inden for sygdommen 15-20 dage, uanset sværhedsgraden og deres inhibitor - på 25-30 dage af sygdommen og kun i milde former.

Hos patienter med fulminant hepatitis i den prækomatøse og især komatose periode begynder aktiviteten af trypsinlignende proteaser at stige dramatisk, medens inhibitoraktiviteten falder hurtigt.

Øget aktivitet af a1-antitrypsin med et gunstigt forløb af viral hepatitis, vi har tendens til at betragte som en defensiv reaktion rettet mod undertrykkelsen af aktiviteten af trypsinlignende proteaser -. Trypsin, kallikrein, plasmin, etc. Dette synspunkt bekræftes af de lave niveauer af serum proteaser i milde, moderate og alvorlige former, der ikke er ledsaget af nekrose af leveren.

Et andet billede ses hos patienter med massiv levernekrose, udvikling af hepatisk koma og efterfølgende død. I disse tilfælde er et brat fald i aktiviteten af inhibitoren i forbindelse med mindst en kraftig stigning i trypsinlignende proteaseaktiviteten af blod skaber optimale betingelser for deres patologiske virkning. Det er kendt, at forøgelse af aktiviteten af trypsinlignende proteaser fører til forøget dannelse af precursor - bioaktive stoffer kininer (bradykinin, kalidina), som dramatisk forøger vaskulær permeabilitet, lavere blodtryk, og urinproduktion, forårsage smerte syndrom, kvælning og hjertebanken. Der er al mulig grund til at tro, at i patogenesen af hepatisk koma, især i tilblivelsen af blødende syndrom i viral hepatitis kininer, aktiveres af proteolytiske enzymer i blodet, spiller en vigtig rolle. Således ved at hæve permeabilitet den lysosomale membran i akut viral hepatitis serum dramatisk øger aktiviteten af sure proteaser væv - RNAse. Leucinaminopeptidase (LAP), cathepsin B og C. På gunstig løbet af viral hepatitis destruktive virkning af proteinaser begrænset konserverede strukturelle organisering af hepatocytter tilstrækkelig produkt og 1-antitrypsin og a2-macroglobulin, og muligvis en mangel på optimale miljøbetingelser (pH, ionkoncentration, og et al.).

Når en malign måde på grund af de dybe destruktive processer i parenchyma af leveren, forstyrrelser af organisationen subcellulære strukturer, kraftig reduktion af proteolyse inhibitorer er optimale betingelser for frigivelse af lysosomale hydrolaser sure vacuoler og de skadelige virkninger på proteinsubstrater i hepatocytter. Dette er til en vis grad bidrager til pH-ændring til syren side, ophobning af natrium- og calciumioner i hepatocytter. Lysosomale hydrolaser slutfasen af handling hos patienter med fulminant hepatitis bliver autolyse hepatisk parenchym med sammenbruddet af sine egne proteiner til simplere stoffer - aminosyrer og peptider. Klinisk manifesterer det et fald i lever størrelse og masse af den hepatiske parenchym, den hurtige stigning af forgiftning symptomer, udvikling af hepatisk koma. At reducere aktiviteten af lysosomale enzymer til nul efter en kraftig reduktion i størrelse af leveren i en periode med dybtgående hepatisk koma refererer til fuldstændig destruktion af det lysosomale apparat hepatocyt efterfulgt af ophør af dets funktionelle aktivitet.

Dette er den vigtigste patogenetiske betydning af lysosomale hydrolaser i viral hepatitis ledsaget af massiv eller underdanig levernekrose.

Rollen af cellulær immunitet i patogenesen af massiv levernekrose

Cellulære immunresponser vides at være afgørende for at bestemme arten af forløb af viral hepatitis. Det foreslås, at den resulterende virus ødelæggelse af leverceller og justering af sidstnævnte på syntesen af virale proteiner med en autoimmun reaktion mod leverceller, den patologiske proces udvikler sig som forsinket type hypersensitivitet med en overvægt af de cellulære autoimmune reaktioner. Essensen af sidstnævnte ligger i den kendsgerning, at virus-inducerede antigener på grund af virussen og hepatocytternes interaktion forekommer på overfladen af sidstnævnte; T-celler, som genkender disse nye determinanter, ødelægger inficerede hepatocytter. Virusen frigives fra cellerne og igen inficerer andre hepatocytter. Følgelig frigives de hepatiske celler fra viruset på bekostning af deres egen død. Derudover som et resultat af stimulering af T-celler beskadigede hepatocytter er aktiverede B-celler, der reagerer på de hepatocyt overfladeantigener herunder specifikt for liver lipoprotein. Der er en syntese af antistoffer mod dette makrolipoprotein, som betragtes som en normal bestanddel af membraner af intakte hepatocytter. Disse antistoffer, der når leveren, binder til overfladen af hepatocytterne. Da den mest sandsynlige mekanisme, der fører til nekrose, er komplementfiksering, antages aktivering af K-celler også. Ifølge dette koncept, er den patologiske proces i alvorlige former for viral hepatitis forårsages ikke så meget replikation og cytotoksiske virkning af viruset, men snarere en reaktion af immunceller til antigene determinanter.

HM Wexler et al. Den cytotoksiske funktion af lymfocytter på modellen af regenererende hepatocytter af en dyrket eksplantat af biopsi levervæv hos patienter med hepatitis B blev studeret (1973). Undersøgelserne gjorde det muligt at påvise den adskilte cytotoksiske virkning af lymfocytter på leverceller hos 55% af patienterne med akut viral hepatitis og hos 67% af patienter med cirrose. Hertil kommer, at blodserum, der er rigt på HBsAg og oprenset HBsAg-præparation, stimulerede proliferationen af celler i biopsivævskulturer i lever- og galdekanaler.

Baseret på resultaterne af disse undersøgelser, begyndte hepatologer til at tro det vigtigste, hvis ikke afgørende, faktor i udviklingen af massiv nekrose af leveren aktivitet og mmunokompetentnyh celler til immunogene epitoper af virussen. Følgelig kan viral hepatitis, herunder dets alvorlige former, betragtes som en immunologisk sygdom forårsaget af reaktionen af immunokompetente celler. Det bør antages, at hos patienter med massiv nekrose hos leveren i hepatocytter overvejes især aktive fuldværdige viruspartikler. Ifølge dette synspunkt er hovedmekanismen for udvikling af levernekrose immunt cytolyse, hvilket forårsager leverparenchymmasse. Idet tegnene til specifik sensibilisering for liver lipoprotein fundet hos størstedelen af patienter med hepatitis, blev en mekanisme for sensibilisering til antigen membraner af leverceller opfattet som en stor autoimmune proces, der er fælles for alle sorter af sygdomme, og mest af alt, det bliver en årsag til langvarig leverskader.

På trods af disse data viser mange hepatologer tilbageholdenhed ved fortolkningen af de opnåede resultater med hensyn til cytotoksicitet. Faktum er, at fænomenet cytotoksicitet af lymfocytter er en universelt udbredt proces og ikke behøver at betragtes som et ledende led i sygdoms patogenese. Vi må også tage hensyn til, at massive lymfocytiske infiltrationer ikke kan påvises hos døde patienter med fulminant forløb af massiv nekrose hos leveren ved dissektion og i den morfologiske undersøgelse; Samtidig afsløres faste felter af nekrotiseret hepatisk epitel uden fænomenet resorption og lymfomonocytisk aggression.

Resultaterne viste, at i den akutte fase af hepatitis B detekteres som en blod-HBs-overfladeantigen og e-antigen, relateret til den indre kappe af viruset. Cirkulationen af E-antigenet er kortvarig (i de første 2 uger af sygdommen) og senere antistoffer - anti-HBE. Generelt er komponenterne i e-systemet, det vil sige HBeAg og anti-HBe, fundet i 33,3% af den undersøgte. Cirkulationen af HBsAg i blodet var længere (i gennemsnit 31 dage); mens titre HBsAg hos patienter med moderat til svær form var højere end hos patienter med mild form. Antistoffer mod HBsAg blev ikke påvist. I malign variant af hepatitis B hos den overvåget af e-system i begyndelsen af sygdommen flertal markerede udseende i blodet sammen med NVeAg og HBsAg, men da precoma og koma virusantigener i blodet ikke længere detekteres. På baggrund af cirkulerende virale komponenter i dynamikken i hepatitis observeret ændringer i de kvantitative forhold mellem subpopulationer af lymfocytter. Således er de første og andre årtier af sygdommen, dvs. På højden af sygdommen, niveauet af E-ROC for alle former af sygdommen er reduceret betydeligt i procent, idet den absolutte værdi af pil. I fjerde tiår med mild til moderat former af antallet af E-ROCK stiger til dens normale værdi, i alvorlig sygdom ROCK-E-indhold i denne periode er stadig ikke normale, udgør 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). Indholdet af B-celler øges kun midt i hepatitis i milde former og svinger inden for normale grænser for moderate til svære former. Ved tidlig rekonvalescens periode af patienter med alvorlige stigninger B-celle indhold til 525,4 ± 98,9 celler / mm ³ vs. 383,9 + 33,2 celler / mm ³ på højden af sygdommen (p <0,05 I generelt dynamikken i indholdet af B-celler er karakteriseret ved den cykliske sygdomsforløbet i små variationer i forhold til dynamikken hos raske børn. Indholdet af lymfocytter uden T receptor og B-celler (nul-celler), højden af hepatitis overstiger det normale med mere end 2 tider for alle former for sygdommen. I perioden med tidlig konvalescens forbliver niveauet af nulceller betydeligt højere med milde og svære former for sygdommen.

Indholdet af T-lymfocytter, som har en regulerende rolle i forholdet mellem T-T-celler, T- og B-celler (TM og TG-celler) afhænger kun af sværhedsgraden af sygdommen. Typisk var et fald i antallet af TM-celler i lette og mellemstore tunge former, i gennemsnit 1,5 gange mod normen, hvilket var 22,7 + 3,1% (norm 36,8 ± 1,2%). TG-cellefraktionen forbliver uændret under sygdommen: niveauet på sygdoms højde er 10,8 ± 1,8% (norm 10,7 + 0,8%).

Responsen af lymfocytter til den universelle mitogene stimulator af PHA hos patienter med akut cyklisk forløb af hepatitis B forbliver tæt på normal; Antallet af modne T-lymfocytter er 57,2 ± 3,6% ved sygdommens top ved en norm på 62,0 ± 2%.

Den specifikke reaktivitet af T-celler til stimulering med HBsAg stiger med genopretning: hyppigheden af positive RTML-resultater stiger fra 42% i de første to uger af sygdommen til 60% i 4. Uge. Middelværdien af migrationsindekset er 0,75 ± 0,05 (norm 0,99 + 0,03). Som følge heraf detekteres specifik sensitivitet over for overfladeantigenet af hepatitis B hos 86% af patienterne. Ved opfølgningsundersøgelse den 3.-9. Måned efter akut hepatitis B fortsætter inhiberingen af leukocytmigration under in vitro stimulering af HBsAg i halvdelen af konvalescenterne.

Sammenlignet med godartede former af sygdommen af maligne former af cellemedieret og humoral immunitet i patienter har en række særlige forhold. Således, at indholdet af E-ROCK. Ganske lavt precoma. Kendetegnet ved et støt fald i den periode af koma er næsten 2 gange lavere end normen, mens antallet af B-celler i 2 gange højere end normalt. Den kvantitative indhold af subpopulationer af aktiv E-ROCK og ROK stabil E varierer lidt i dynamikken af sygdommen og sammenlignes med mængden i raske patienter. Parallelt et fald på T-celle-antal nul-celler forøget 3 gange i forhold til standarden. I malign hepatitis i en periode med massiv levernekrose og især hepatisk koma indikerede fuldstændig manglende evne lymfocyt blasttransformation under indflydelse af phytohemagglutinin, Staphylococcus endotoxin og HBsAg deres funktionelle handicap, kan det konkluderes, at den virale hepatitis, især i maligne form har en ru skader lymfocytter.

De fremlagte data viser signifikante forstyrrelser i cellulær immunitet hos patienter med viral hepatitis, ledsaget af massiv nekrose af leveren. Arten af de oplyste overtrædelser forbliver uklar. De kan indikere en mangel på cellulær immunitet i patienter med maligne former for viral hepatitis, men mere sandsynligt, at disse ændringer resulterer fra ødelæggelsen af immunceller af perifert blod er toksiske metabolitter. I denne forbindelse opstår spørgsmålet: hvordan degenerative modificerede lymfocytter med unormale membraner er ikke i stand til at sprænge transformation, og migration, med sådan et kraftigt fald i deres mængde have en ødelæggende virkning på leverparenkym, indtil dens fuldstændige nekrose og lysis. Derfor kræver hypotesen om autoimmun aggression, der involverer immunokompetente celler, en yderligere grundig undersøgelse.

Autoantistoffernes rolle i patogenesen af levernekrose hos viral hepatitis

Moderne ideer om den autoimmune karakter af leverskader er baseret på den meget hyppige påvisning af anti-body antistoffer i viral hepatitis. Mange forfattere mener, at autoantistoffer ofte findes i alvorlige former for sygdommen.

Den enkle påvisning af antiorganiske antistoffer, der cirkulerer i blodet, bestemmer dog endnu ikke deres virkelige rolle i sygdoms patogenese. Mere lovende i denne henseende er metoderne til at studere immunomorfologiske ændringer direkte i levervævet. I et af de første værker om immunopatokemisk undersøgelse af levervæv i hepatitis blev fluorescerende farvestof-mærket antistoffer mod humant y-globulin anvendt. Det blev påvist, at med akut viral hepatitis i leveren væv, findes j-globulinholdige celler konstant, der hovedsagelig ligger i portalkanalerne og sinusoiderne i lobulerne. Ifølge F, Paronetto (1970) er celler, som syntetiserer y-globuliner, ikke relateret til viruset; deres antal er indbyrdes forbundet med graden af ødelæggelse af det hepatiske væv. Resultaterne af disse undersøgelser blev i høj grad bekræftet ved nylige undersøgelser under anvendelse af mærkede monovalente sera indeholdende antistoffer mod IgA, IgG, IgM.

At etablere rollen autoaggression udvikling massiv levernekrose hos børn udført histokemisk og immunfluorescerende undersøgelser stof 12 børn lever dødsfald med symptomer på hepatisk koma (af disse, 8 havde en massiv levernekrose, i 2 - submassive nekrose, i 2 - subakut aktiv gigant cholestatisk hepatitis ). Ud over konventionelle metoder til morfologisk og histokemisk undersøgelse anvendes en direkte variant af Koons.

Humoral immunitetsfaktorer (immunglobuliner og autoantistoffer) blev undersøgt hos 153 patienter med viral hepatitis. Alvorlig form af sygdommen var i 12, moderat - i 48, mild - i 80; 13 børn blev påvirket af viral hepatitis med en slettet eller anæmifri form.

Bestemmelsen af cirkulerende antiorgan-antistoffer blev udført gentagne gange i løbet af sygdommen. I de samme serum blev IgA- og IgM-niveauerne undersøgt.

Organantistoffer mod leveren og glatte tarmmuskler blev bestemt i PGA-reaktionen, ifølge Boyden, indholdet af immunglobuliner - ved fremgangsmåden med simpel radial diffusion i agar. Den statistiske behandling af resultaterne blev udført ved anvendelse af et flerkanalssystem til single og multiple serologiske reaktioner under hensyntagen til de negative resultater.

Den statistiske behandlingsmetode, som anvendes af os, er baseret på den logaritmisk normale fordeling af antistoftitere; Serienumrene af fortyndingerne i rørrørene fordeles efter den normale lov. Gennemsnittet over serien blev udført efter etablering af rørets position med evalueringen af reaktionen på 2+ i hver række og under hensyntagen til de negative resultater, takket være alt materialet deltog i behandlingen.

Pålideligheden af forskellen mellem højden af antistoftitre i forskellige patientgrupper blev beregnet ved Studentets test. Sammenhængen mellem titrene af antitumorantistoffer og indholdet af immunoglobuliner i valle blev bestemt på en computer af standardprogrammet.

Resultaterne af undersøgelserne viste, at hos raske mennesker findes der sjældent antistoforganistoffer i en titer på 1:16 og højere; I 2 ud af 20 undersøgte blev antistoffer mod levervæv påvist i 2 - til nyrevæv og i 1 - for at glatte tarmens muskler. Af patienterne med viral hepatitis antistoffer mod levervæv i et diagnostisk titer (1:16) og højere er blevet fundet i 101 (66%) af de 153 eksaminander til nyrevæv - i 13 (21,7%) 60, og tarm glat muskulatur - hos 39 (26,4%) af de 144 undersøgte. Antistoffer mod levervæv hos patienter med moderat og milde former af sygdommen har mødt med omtrent samme frekvens (36 ud af 48 og 52 80, henholdsvis) hos patienter med svær - signifikant sjældnere (i 4 ud af 12).

Med cyklisk strøm af viral hepatitis havde kurven af titere af pro-hepatiske antistoffer i lette og moderate former af sygdommen en markant stigning i perioden med kliniske og biokemiske manifestationer af sygdommen. Kurven for titere af glatte muskelantistoffer gentog den foregående kurve, men på et lavere niveau. Figuren viser, at titrerne af organantistoffer med signifikant sværhedsgrad reducerer signifikant, med de laveste antistoftitere i alvorlig form for viral hepatitis. Hos patienter med ondartet form var titre af antistoffer mod levervæv særlig lavt, og der blev ikke påvist nogen autoantistoffer i perioden med dyb leverkoma.

Når niveauet af immunoglobuliner i blodserumet blev undersøgt samtidig, blev følgende resultater opnået.

I alvorlige former af sygdommen i en højde på kliniske manifestationer iagttaget moderat stigning (1,5-1,8 gange i sammenligning med normen) koncentration af immunoglobuliner af alle klasser, IgM indhold lig med 1,72 ± 0,15 g / l "- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. I perioden med tidlig konvalescens var et fald i IgM-niveauet statistisk signifikant. En øget koncentration af IgA og IgG persisted.

Hos patienter med ondartet form i perioden med dyb hepatisk koma var indholdet af immunglobulin tilbøjelig til at falde og i gennemsnit var 1,58 vs 2,25 g / l i prekomatoseperioden.

Resultaterne af korrelationsanalysen af titrene af anti-hepatitis antistoffer og immunoglobuliner tillod at etablere en høj korrelation mellem hepatiske antistoffer og IgM (korrelationskoefficienter 0,9 og 0,8).

Eftersom viral hepatitis detekterede autoantistoffer (protivotkanevye, antistoffer til cellekomponenter rheumatoidfaktorer og andre.), Kan den fælles pulje af immunglobulin være et antistof til værtsvæv og celler. Det er også kendt, at under akut viral hepatitis genereret antistoffer mod glatte muskulatur er IgM-antistoffer, men det er muligt, at et lavere niveau af IgM hos patienter med hepatitis B på grund af det lille indhold af serumantistoffer protivoorgannyh. Hos patienter med ondartet form, hvor autoantistoffer ikke blev detekteret eller blev detekteret i lave titere, faldt indholdet med udviklingen af dybt hepatisk koma.

Dermed bekræfter dataene fra undersøgelserne muligheden for autoimmune reaktioner i viral hepatitis hos børn. Inddragelsen af autoantistoffer i patogenesen af levernekrose bekræftes indirekte af et fald i titeren af cirkulerende autoantistoffer i mere alvorlige former for sygdommen, især hos patienter med ondartet form. Tilsyneladende korrigerer dybden af leverskader i viral hepatitis med graden af antistoffiksering på orgelet. Højere tigre af hepatiske og glatte muskelantistoffer i milde former for viral hepatitis kan afspejle en lav grad af deres fiksering.

Undersøgelser udført ved anvendelse af metoden til fluorescerende antistoffer indikerer også inklusion af leveren i viral hepatitis i den immunopatologiske proces. Hos alle patienter, der døde af massiv og submaxiv levernekrose, blev der fundet immunglobulin-celleindhold i leveren, milt og lymfeknuder. Disse celler blev placeret både enkeltvis eller i grupper omkring de overlevende hepatocytter og i leverceller ødelagt af de centrale og yn germediarnoy zoner dolyut karakteristisk, at celler indeholdende IgA, IgG og IgM var omtrent ens. Grupper af lysende hepatocytter med immunoglobuliner fastgjort på deres overflade blev også identificeret.

Baseret på data fra litteraturen indikerer, at leveren i den postnatale periode under normale betingelser ikke er involveret i immunogenesis og den indeholder ikke plasmaceller og ikke producerede immunglobuliner kan overvejes, at når en ondartet form for leveren indbefattet i immunpatologisk proces og at specifikke luminescens grupper hepatocytter, tilsyneladende på grund af dannelsen af antigen-antistofkomplekser. Det vides, at komplement eller nogle af dens bestanddele under fiksering på antigen-antistof-komplekset bevirker en række patologiske processer, der bidrager til nekrose (intravaskulær blodkoagulation, aggregation af leukocytter i strid med integriteten af membranerne og den efterfølgende frigivelse af hydrolytiske enzymer lysosomer, histaminfrigivelse et al.) Ikke Muligheden for en direkte skadelig virkning af faste antistoffer på hepatocytter er også udelukket.

Således er en omfattende undersøgelse af immunologiske processer hos patienter med viral hepatitis antyder, at som svar på multiple antigener som følge af autolytiske nedbrydning protivoorgannye antistoffer ophobes i blodet serum fra patienter, der sandsynligvis vil IgM. Eftersom antistoftiter protivoorgannyh aftager med væksten af sygdommens sværhedsgrad, og lever skiver behandlet monovalente anti-IgM, Ig-IgA- og fluorescerende sera påvises antigen-antistof-komplekser, kan vi antage, at den virale hepatitis fastgørelseselementerne autoantistoffer i hepatisk væv. Særlig intensiv, denne proces forløber på alvorlige former af sygdommen. Fast autoantigela stand til at uddybe den patologiske proces i leveren. Dette sandsynligvis orgel og manifesterer rolle af antistoffer i patogenesen af levernekrose i viral hepatitis.

Hypotese af patogenesen af massiv levernekrose hos viral hepatitis

Resultaterne af omfattende undersøgelse af lipidperoxidation, markering, lysosomale hydrolaser i sammenhæng med deres inhibitorer, immun- og autoimmune status skift tillader præsentere patogenesen af levernecrose følger.

Hepatitisvira grund tropisme til epitelcellerne i leveren trænge hepatocytter, hvor samspillet med biologiske makromolekyler (eventuelt med membrankomponenter af det endoplasmatiske reticulum, i stand til at deltage i rensningsprocesser, analogt med andre beskadigende midler, som det blev vist med hensyn til tetrachlorid kulstof, dannede frie radikaler at fungere som initiatorer peroxidation af celle membranlipider. En kraftig stigning i tumbleren oxidation hvorvidt lipider fører til ændringer i den strukturelle organisation af lipidkomponenterne af membranerne som følge af dannelsen gidroperekicnyh grupper, hvilket forårsager fremkomsten af "huller" i den hydrofobe barriere af biologiske membraner og dermed øge deres permeabilitet. Det bliver muligt bevægelse af biologisk aktive stoffer ved koncentrationsgradienten. Eftersom koncentrationen enzym inden i cellerne snesevis eller endda bøje tusind gange større end i det ekstracellulære rum, stigninger i serum enzymaktivitet et cytoplasmatisk, mit hondrialnoy, og andre lysosomalt lokalisering, hvilket indirekte indikerer faldet i deres koncentration i de intracellulære strukturer og dermed til reducerede bioenergetisk behandling kemiske omdannelser. Substitution af intracellulære kalium natrium- og calciumioner forbedrer fordelingen i oxidativ phosphorylering og fremmer intracellulær acidose (akkumulering af H-ioner).

Den ændrede reaktionsmedium i hepatocytter og afbrydelse af strukturel organisation subcellulære membraner fører til aktivering og exit lysosomale vakuoler syrehydrolaser (PHK-ASE, DNA-ASE, og cathepsiner al.). Dette tilskyndes til en vis grad af et fald i aktiviteten af proteinase-a2-macroglobulin og a1-antitrypsininhibitorer. Virkningen af proteolytiske enzymer fører i sidste ende til opløsningen af de leverceller med frigivelsen af proteinkomponenter. De kan virke som autoantigener og sammen med den hepatotrope virus stimulere dannelsen af specifikke anti-hepatiske antistoffer, der er i stand til at angribe leverparenchyma. Dette kan være det sidste stadium i forekomsten af irreversible ændringer i leveren parenchyma. Spørgsmålet om sensibilisering af T- og B-lymfocytter og deres deltagelse i patogenesen af massiv levernekrose kræver yderligere undersøgelse.

Produkterne af lipidperoxidation, som styrer, som nu bevist, permeabiliteten af cellemembraner, udløser den patologiske proces. Resultaterne af undersøgelserne viste en kraftig stigning i peroxidationsprocesserne fra de første dage af sygdommen til viral hepatitis.

En hypotese om rollen af lipidperoxidation og celledød blev fremsat og underbygget af Yu. A. Vladimirov og A.I. Archakov (1972). Ifølge denne hypotese i betingelser med tilstrækkelig oxygenforsyning enhver form for vævsskade på et tidspunkt indebærer radikal kæde oxidation af lipider, og det skader cellen på grund af alvorlige forstyrrelser af permeabiliteten af cellemembraner og inaktivering af essentielle enzymer og processer. Blandt konsekvenserne af overdreven dannelse af lipidperoxider, ifølge forfatterne, kan essensen være akkumulering af Ca2 + i cellen, tidlig afkobling af oxidativ phosphorylering og aktivering af lysosomale hydrolaser.

Undersøgelser har vist, at i viral hepatitis observeres en kraftig stigning i aktiviteten af syrehydrolaser, og bevægelsen af elektrolytter langs koncentrationsgradienten registreres jævnligt.

I den foreslåede hypotese af patogenesen af levernekrose som en direkte dødsårsag for hepatocytter i de tidlige stadier af sygdommen, virker isolerede reaktioner af oxidativ phosphorylering. Denne proces involverer deltagelse af lysosomale hydrolaser og vil sandsynligvis være begrænset i begyndelsestrinnet med det autolytiske henfald af individuelle hepatocytter og frigivelsen af antigenkomplekser. I fremtiden bliver processen dog lavine. Der er flere grunde til denne mekanisme for udvikling af processen.

For det første har peroxidoxidation af lipider ifølge sin natur en kæde lavine karakter, således at der i sygdommens højde akkumuleres en tilstrækkelig mængde toksiske peroxidprodukter. De forårsager polymerisering af proteiner, ødelægger sulfhydrylgrupperne af enzymer, forstyrrer den strukturelle organisering af cellemembraner, hvilket i sidste ende fører til total dissociation af oxidativ phosphorylering. For det andet er aktiviteten af lysosomale hydrolaser i sygdommens højde særlig høj: deres patologiske virkning lettes ved fuldstændig strukturel disorganisering af cellen og et kraftigt fald i aktiviteten af proteolyseinhibitorer. Og endelig, i blodet til denne periode ophobes tilstrækkeligt høje titre af anti-hepatiske antistoffer, der beskadiger leveren parenchyma.

Fremkomsten af en massiv levernekrose forud for intensiv produktion af viruset, som påvist ved tilstedeværelsen af HBsAg og HBeAg i blodet i de tidligste stadier af udvikling af maligne former for hepatitis. Samtidig støt faldende antal T-lymfocytter i den tilsyneladende stigning i indholdet af B-celler og observeret i strømmen af blod til udstødning af høje koncentrationer af immunglobuliner, hovedsagelig IgM. Disse data korrelerer godt med data, at mange patienter med malignt løbet af hepatitis B er over anti-HBg-IgM, mens med en positiv forløb af sygdommen anti-HBe i den akutte periode findes meget sjældent.

Utilstrækkelige og forbigående påvisning HBV-antigener i blodet i fulminant hepatitis er vanskeligt at forklare den pludselige ophør af deres produkter; mest sandsynligt, fremstilles de i overflod, men er i blodet og leveren blokeret af et overskud af antistoffer, som indikeret ved påvisning af komplekserne ifølge HBsAg-anti-HBs i bloddråben humorale titre af autoantistoffer og immunglobulin fiksering på hepatocytter er døde af massive levernekrose. Det kan antages, at som følge af massiv infestation infekta (som regel patienter, der modtager transfusioner af blod og blodkomponenter) i kroppen er der et immunrespons af IgM-respons typen, som er lidt påvirket af indflydelsen af T-celler og fører til blokering af virus i høj styrke situ-bevaring, og dermed til døden af den inficerede celle. Da der er en massiv invasion af virusset forekommer, og massiv ødelæggelse af epitelvæv på grund vist i skema mekanismer.

Faldende antal T-celler, især hos patienter i koma, og lammelse funktionsevne af lymfocytter (rosetdannende til toast RBTL og RTML, ingen omfordeling subpotgulyatsiyah T-lymfocytter, og øget permeabilitet af lymfocyt membraner bliver sekundære fænomener på grund af de toksiske virkninger på immunkompetente metabolitter celler og ufuldstændige mellemliggende metabolisme radikaler.

Afslutningsvis skal det understreges, at ovenstående hypotese for patogenesen af alvorlige former af sygdommen kan udvides til tilfælde af viral hepatitis med en gunstig kurs, ophold kun har at alle led i patogenesen således realiseret et kvalitativt anderledes niveau. Modsætning ondartet form med et gunstigt forløb af den virale hepatitis lipidperoxidering amplificeret er ikke så signifikant: aktivering af syrehydrolaser fører kun til begrænset autolyse med irrelevant antigen kompleks frigivelse derfor uden massiv autoaggression. Det vil sige, alle de links i patogenesen ved et positivt resultat gennemføres inden for rammerne af igangværende strukturelle organisering af leverparenkym og tilstrækkeligheden af de beskyttelsessystemer, og denne proces ikke har sådan en destruktiv kraft, som i fulminant hepatitis.

Symptomer på ondartet hepatitis

Kliniske symptomer på maligne former afhænger af forekomsten af hepatitis massiv levernekrose, hastighed for udvikling, den fase af patologiske proces. For at skelne den indledende periode af sygdom, eller forstadier periode, tidspunktet for massiv levernekrose (som sædvanligvis svarer til en tilstand precoma), og perioden for hurtigt progredierende leverdekompensation funktioner klinisk manifesterede koma og koma I II.

Sygdommen begynder ofte skarpt - kropstemperaturen stiger til 38-39 ° C, der er sløvhed, adynamia, nogle gange døsighed, efterfulgt af angst af angst eller motorisk spænding. Dyspeptiske lidelser udtrykkes: kvalme, opkastning (ofte gentaget), nogle gange diarré. Men ikke alle disse symptomer vises på sygdommens første dag. Blandt de patienter, vi observerede, var den akutte indkomst næsten 70%, gentagen opkastning blev noteret i halvt, angst med søvnforløb - hos 40% diarré - hos 15% af patienterne. I nogle tilfælde var symptomerne på forgiftning først fraværende, og begyndelsen af gulsot blev betragtet som sygdommens begyndelse. Varigheden af prægulsurperioden med malign form er lille: op til 3 dage - i 50% op til 5 dage - hos 75% af patienterne.

Med udseendet af gulsot forværres patientens tilstand hurtigt: symptomerne på forgiftning øges, opkastning bliver hyppig og med en blanding af blod. Gulsot ledsages af et hurtigt progressivt hæmoragisk syndrom, leverens størrelse falder, og symptomer på kardiovaskulær svigt forekommer.

Neuropsykiatriske lidelser. Det vigtigste og tidligste kliniske tegn på at udvikle malign form hos små børn er psykomotorisk agitation, hvor der er en skarp bekymring, uforsigtigt grædende og skrigende. Angreb varer i timevis, normalt opstår om natten. Barnet rushes, beder om sine hænder, leder efter moderens bryst, forsøger at suge med grådighed, men straks med et græde nægter hans bryst, banker, vender hovedet. Årsagen til denne ophidselse er sandsynligvis nederlaget for de subkortiske centre, der manifesteres i de tidlige stadier af sygdommen ved disinhibition af de subkortiske og basale ganglier. Som udvikling og uddybning af leversvigt og udvikling af leverkoma udvikles en bremseproces, der spredes til de subkortiske knuder, hjernestammen og hjernebarken.

Hyppigheden af kliniske symptomer ved forskellige perioder med den maligne form for viral hepatitis (%)

Klinisk symptom	Periode
	Sygdomsudbrud	Koma	Koma
Slaphed	100	100	100
Nedsat appetit, Anshexia	42.2	100	100
Gentagen eller gentagen opkastning	44.4	66,6	97,7
Opkastning med en blanding af blod	17,7	66,6	86,6
Bekymre	64,4	86,6	95,5
Inversion af søvn	26,6	42.2	64,4
Yelping	26,6	44.4	66,6
Konvulsiv syndrom	22.22	53.3	84,6
Øget kropstemperatur	48,8	31,3	46,6
Takykardi	45.4	81,5	85.2
Giftig vejrtrækning	13 3	55,5	86,6
Hæmoragiske udbrud	40	62,2	66,6
Pulveriserende væv	17,7	33,3	41,5
Abdominal udspiling	26,6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8,8
Lever lugt	-	28,8	40,0
Symptom på tom hypokondrium	-	6.8	60,4
Anuri	-	_	31.1
Ground	-	-	15.5
Lungeødem	-	-	13.5

Hos ældre børn og voksne, blandt symptomerne, der tyder på CNS-inddragelse, bør man bemærke psykeens ustabilitet, irritabilitet, desorientering i tid og rum. Ældre børn kan klage over begær af længsel, hukommelsesfald, håndskriftforstyrrelse. Yderligere fremskridt af disse symptomer kan ledsages af akut psykose og dårlige tilstand med motorisk spænding, delirium, hallucinationer. I den sidste fase af sygdommen observeres en tilstand af ophidselse og kramper.

Ifølge forskning, børn af de første måneder af livet, ændringer i det centrale nervesystem er karakteriseret ved forekomsten af symptomer som angst, ramaskrig, døsighed, rysten hage, tonisk-kloniske anfald, og i avancerede tilfælde otmechatis fald på senereflekser, nedsat bevidsthed og ofte - fremkomsten af forskellige patologiske reflekser (proboscis, Babinsky symptom, clonus stop).

Karakteristisk for maligne former for voksen "slapping" tremor (flagrende tremor), som mange forfattere anser afgørende for diagnosticering af truende hepatisk koma hos små børn ikke observeret. De har normalt ufrivillig kaotisk træk af fingrene, mindre ofte pensler. Mange af disse symptomer, der angiver nederlag i centralnervesystemet, forekommer lige før forekomsten af den prækomatiske tilstand, men oftest og mest fuldstændigt forekommende i comatoseperioden.

Opkastning er et karakteristisk tegn på en ondartet form for hepatitis. Hvis der opstår virale former for viral hepatitisopkastning i pre-zheltushnom-perioden, så gentages de hos patienter med ondartet form gennem hele sygdommen. Hos små børn er der herudover hyppige hyppige opkastninger. Ved sygdommens begyndelse opstår opkastning normalt efter indtagelse af mad, vand eller medicin, og fremkommer derefter spontant, ofte tager kaffebygten farve. Blodblanding i opkastning er kun observeret hos patienter med ondartet form. Dette symptom indikerer forekomsten af alvorlige lidelser i blodkoagulationssystemet. En blanding af blod kan i begyndelsen være ubetydelig, en mørk brun farve er kun bemærket i individuelle dele af opkastningen, så dette vigtige symptom er undertiden ikke registreret. Med rigelig mave- og tarmblødning, der normalt forekommer i højden af kliniske manifestationer af ondartet form, bliver opkastningsproblemer mere intense og erhverver en mørkbrun farve. Derudover vises mørk tjærelignende afføring. Blandt de børn, vi observerede, blev gentagen opkastning registreret i alt, opkastning med en blanding af blod - i 77%, tjærebark (melena) - i 15%.

Derudover var der nasal blødning, mindre blødninger og endog økymose på nakkenes hud, bagagerum, mindre ofte på lemmerne.

Der kan være blødninger i slimhinden i oropharyngeal hulrum og uterin blødning. Kernen i hæmoragisk syndrom ligger en skarp overtrædelse af syntesen i leveren af koagulationsfaktorer og giftig skade på blodkarrene. Stor betydning er knyttet til koagulopati af forbrug (intravaskulær koagulering), som går ud på baggrund af øget aktivitet af prokoagulationsfaktorer. Det antages, at processen med koagulopati hovedsageligt udføres ved hjælp af thromboplastin frigivet fra nekrotiske hepatocytter og muligvis ved virkningen af virussen på endotelceller og trombocytter.

Hæmoragisk syndrom kan betragtes som et typisk tegn på en ondartet form for hepatitis B. Ifølge den forskning, hæmoragisk udslæt på huden og synlige slimhinder var til stede i 66,6% af patienterne og blev fundet i alle tilfælde med den juridiske resultatet af den morfologiske undersøgelse af blødning i de indre organer: ofte - under lungehinden, i epicardiet, substansen af hjernen, lunger, lever, mave og tarm, i det mindste - i nyrerne, milten, thymus og nogle gange i binyrerne, bugspytkirtlen, hjertemuskel og mesenterium.

Hepatisk lugt (fedtfersken) kan også betragtes som et patognomont tegn på en ondartet sygdomsform. Normalt ligner det lugten af frisk rå leveren. Det er bedst at fange, når patienten trækker vejret, men om samme lugt som urin, opkast, forurenet tøjvask. Det antages, at dette tegn skyldes en overtrædelse af metioninmetabolisme, som følge af, at methylmercaptan akkumulerer i blodet giver en karakteristisk lugt. Udseendet af en duft indikerer næsten altid en alvorlig leverskade, men det sker ikke i alle tilfælde af maligne former for hepatitis. Dette symptom ses kun hos en tredjedel af patienterne.

Feber forekommer sædvanligvis i den terminale periode af ondartede former, men ses undertiden på tidspunktet for akut reduktion i leverstørrelse, hvilket gør det muligt for os at tænke på forholdet mellem en stigning i kropstemperaturen og nedbrydningen af hepatisk parenchyma. I vores patienter med ondartet sygdom blev feber noteret i 46,6% af tilfældene. Kropstemperaturen nåede 40 ° C og derover. I terminalperioden var feberen vedholdende og reagerede ikke på antipyretiske midler. Vi kan antage, at hypertermen hos disse patienter var resultatet af alvorlig skade på diencephalic-regionen med en krænkelse af termoregulatorisk centrets funktion.

Hos nogle patienter kan sygdommen forekomme ved normal kropstemperatur. Sommetider er udseendet af feber forbundet med stratificeringen af sammenfaldende sygdomme - akut respiratorisk sygdom, lungebetændelse mv.

Feber i ondartet form har ifølge sin art ikke specifikke egenskaber. Oftest stiger kroppstemperaturen gradvis eller trinvist. Der er tilfælde, hvor det hurtigt stiger til høje værdier.

Smerte syndrom kan tilskrives de tidlige tegn på udvikling af ondartet sygdom. Voksne klager normalt på kedeligt, smerte i den rigtige hypokondrium. Nogle gange er der skarpe smerter, som i nogle tilfælde kan ligne et angreb af kolelithiasis eller akut blindtarmbetændelse. Udseendet af smerte hos unge børn er først og fremmest tegn på akut angst og periodisk skrig, når man forsøger at palpere leveren er der motorisk angst og et skrig øges.

Årsagerne til smerte er sandsynligvis nekrose og autolytisk forfald af hepatisk parenchyma. Mindre vigtigt er tilsyneladende nederlag i galdeveje, kapsel og bugspytkirtlen.

Akut reduktion i leverstørrelse er et af de mest karakteristiske tegn på en udviklende malign form. I afdøde konstateres et fald i organets vægt at være 1,5-2 eller endda 3 gange. Det er vigtigt at være opmærksom på nedsættelseshastigheden i leverstørrelsen og dens konsistens. I de tidligste stadier af sygdomsudviklingen er leveren stadig normalt forstørret, men den bliver mindre tæt, selv i dej, i konsistens. Endvidere begynder et hurtigt fald i leveren, og dens hastighed afspejler dynamikken i udviklingen af massiv nekrose af hepatisk parenchyma, dets forfald og autolyse. I tilfælde ostroprotekayuschih ondartet form for leverstørrelse sædvanligvis ret hurtigt reduceret, bogstaveligt inden 12-24 timer, med hule torden under sygdommen - gradvis, jerky er hver efterfølgende reduktion i kroppen ledsaget af øget symptomer på forgiftning. Under akut sygdom er faldet i leverstørrelse ikke så hurtigt - inden for 2-3 dage; i nogle tilfælde med lynstrøm er det umuligt at opdage denne proces, da der allerede ved optagelsen er dimensioner af leveren er små (kanten er palpabel på costalbukken og har en testisk konsistens). Reduktion af leverstørrelse bemærkes sædvanligvis i tilfælde af hepatisk koma i kronisk hepatitis. Denne omstændighed skal tages i betragtning ved diagnosen maligne former.

Gulsot i forekomsten af malign sygdomsform udvikler sig hurtigt og når et maksimum i comatoseperioden. Imidlertid opstår der også ondartede former med relativt dårlig udtrykt isterisme. Dette sker sædvanligvis ved sygdommens lynhurtige forløb, når der forekommer massiv nekrose i den allerførste sygdom, der først er gæret, men undertiden kan der forekomme mild gulsot i subakutte og ondartede former. Men hos sådanne patienter i starten af sygdommen er gulsot tydeligt udtalt, så begynder det at begynde at falde, og i comatoseperioden er det allerede svagt. I sjældne tilfælde kan det med maligne former også den tilbagevendende karakter af gulsot noteres.

Ved vurdering af gulsot som en indikator for sværhedsgrad skal det understreges, at det gennemsnitlige bilirubinindhold i blodet i maligne former er væsentligt mindre hos børn i det første år af livet, end hos ældre børn med lignende former for sygdommen. Så ifølge vores data var denne indikator for unge børn i højden af malign form inden for rammerne 137-222 μmol / l, mens den hos ældre børn var over 250 μmol / l med de samme former.

Ændringer i det kardiovaskulære system observeres hos alle patienter med ondartet sygdom. Normalt er de karakteriseret ved udseendet af takykardi og et fald i arterielt tryk - mindre ofte systolisk, oftere diastolisk. I koma kan der være en dråbe i kardiovaskulær aktivitet ved typen af sammenbrud. På højden af kliniske manifestationer er der nogle gange en forstyrrelse i pulsens rytme i form af ekstrasystol i kombination med takykardi. Det antages, at det for tidlige udseende af II tone på grund af accelereret tømning af hjertet ("knocking woodpecker") er typisk for maligne former. Dette fænomen forekommer som følge af grove overtrædelser af kontraktil processen i hjertemusklen.

Med udviklingen af den ondartede form i dens terminale fase ledsages ændringer i kardiovaskulærsystemet ofte af kardiopulmonal svigt, hvilket fremgår af den voksende lunge, cyanose, lungeødem.

Ændringer i det kardiovaskulære system hos patienter med ondartede former kan på den ene side forklares ved ekstrakardiale effekt i forbindelse med. Nederlag i centralnervesystemet (mellemlang og aflang hjerne) såvel som det autonome nervesystem og på den anden side udviklingen af hepatocardial syndrom i leverinsufficiens på grund af metaboliske forstyrrelser i myokardiet (energidynamisk svigt i hjertet forårsaget af en krænkelse af udvekslingen af ATP).

Imidlertid er det uanset mekanismen for kardiovaskulær skade i praksis vigtigt at vide, at udseendet af takykardi i viral hepatitis er et prognostisk ugunstigt tegn.

Elektrokardiografiske ændringer i malign form udtrykkes ved fladning og sænkning af T-bølgen, forlængelse af QT-integreret, og ofte ved udeladelse af ST-intervallet.

Patologiske ændringer i hjertet er kendetegnet ved udvidelse af hulrum og bruttodystrofiske processer i myokardiet.

Ændringer i åndedrætsorganernes side hos patienter med ondartet form består i udseende af dyspnø (giftig støjende vejrtrækning); Efterhånden som komaet bliver dybere, bliver vejrtrækningen intermitterende, som Kussmaul eller Cheyne-Stokes. I terminalfasen kan vejrtrækningen reduceres kraftigt. Vises og udvikler hurtigt lungeødem. Hos sådanne patienter lyttes et stort antal forskellige fugtige, våde raler, en skummende væske udledes fra mund og næse, undertiden med en blanding af blod (hæmoragisk lungeødem).

Til diagnostik er det især vigtigt, at ændringer i luftvejene hos patienter med malign form i form af toksisk dyspnø ofte forekommer i de tidligste stadier af udviklingen af levernekrose.

Ændringer i nyrerne observeres hos alle patienter med ondartet form. Den daglige mængde udskilt urin reduceres signifikant allerede i de tidlige stadier af sygdommen, hvilket er af diagnostisk betydning. Nogle gange med fremskridt i processen kan forekomme anuria. I disse tilfælde har sygdommen som regel en dårlig prognose. Og omvendt kan en stigning i diurese, især polyuria, betragtes som et gunstigt prognostisk tegn, en ejendommelig krise, hvorefter gradvis opsving begynder.

Sammen med et fald i diurese kan malign form ledsages af en moderat forøgelse af indholdet af restkvælstof med et samtidig fald i inulin og kreatinin, progressionen af hyponatremi og hypokalæmi. Nedsat nyreplasmotok og især glomerulær filtrering. Disse ændringer kan fortolkes som et hepatorenalt syndrom. Meget vigtig i overtrædelse af nyrernes funktionelle tilstand gives hormonal regulering, især renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ifølge undersøgelsen er syntese, spaltning og inaktivering af visse hormoner alvorligt svækkede hos patienter med ondartet form.

Fra siden af binyrebarken anføres promineralocorticoid orientering med tegn på hyperaldosteronisme. Akkumuleringen i blodet af aldosteron fører til forsinkelse i natrium og kalium, hvilket resulterer i en stigning i reabsorptionen af vand i nyrerne, hvilket bevirker dets tilbageholdelse i kroppen. Klinisk manifesteres dette af vædets pastositet og endda ascites. Imidlertid observerede vi kun edematøs-ascitisk syndrom i den subakutte forløb af den maligne form. I tilfælde med akut sygdom blev der også udtalt nyresvigt, men der var ikke noget edematøst ascitisk syndrom.

Det bør antages, at krænkelse af nyrefunktion hos patienter med ondartede former skyldes mange faktorer. Blandt dem, en vigtig plads tilhører de morfologiske ændringer i parenkym nochek, som tilsyneladende skyldes både med immunologiske reaktioner initieret af en virus, og toksiske effekter af mange produkter af forstyrret stofskifte. Har betydning og funktion (fortrinsvis ekstrarenal) lidelser forbundet med akkumulering af blod aldosteron og antidiuretisk hormon hypofyse. Den vigtige rolle, som metabolisk acidose og forstyrrelse af vand og elektrolytbalancen, samt den hastigt fremadskridende gipoproteinemnya spillet.

Således patienter med malignt form af kliniske symptomer mest konstant - agitation gentaget opkastning blandet med blod, takykardi, toksisk ånde, oppustethed, mærket hæmoragisk syndrom, feber og reduktion af diurese vigtigt at understrege, at symptomer såsom opkastning typen kaffegrums, søvn inversion, krampagtig syndrom, hypertermi, takykardi, toksisk ånde lever, størrelsesreduktionsmetoder leveren kun observeret i maligne former af sygdommen. Efter disse symptomer eller samtidig med dem kommer bevidsthedens blackout med et karakteristisk klinisk billede af hepatisk koma.

Diagnose af ondartet hepatitis

Til den tidlige diagnose af malign form er hastigheden af gulsotopbygning og serumniveauet af bilirubin vigtige. Med malign form øges indholdet af bilirubin i blodet meget hurtigt og når dets maksimumsværdier allerede på den 3-5. Dag fra starten af gulsot. Af særlig betydning er den hurtige stigning i serumniveauer af ikke-konjugeret bilirubin. Som et resultat heraf er forholdet mellem frie bilirubin til indholdet af konjugeret fraktion nærmer enhed, og undertiden mere end én, mens patienter med alvorlig uden udvikling af en massiv levernekrose, dette tal er altid mindre end enhed. Imidlertid er dens størrelse kun af prognostisk værdi i tilfælde af højt indhold af totalt bilirubin i blodserumet; og alvorligheden af det kliniske billede skal tages i betragtning.

For maligne former karakteristiske for bilirubin-enzymatisk dissociation - med høje niveauer af serum bilirubin der er et fald på cytoplasmatisk aktivitet, mitokondrie, lysosomal og andre enzymer. Denne proces er forbundet med nedbrydning af hepatisk parenkym, og derfor ved bestemmelse af aktiviteten af enzymer med forskellig subkletochnoylokalizatsiey, kan indstilles ikke kun placeringen af den primære struktur af hepatocyt skade, men også trinet, hvor cellerne fungerer lidelser blive irreversibel.

Ifølge undersøgelser, aktiviteten af alle cytoplasmatiske, mitokondrielle og lysosomale enzymer er højest tidligt i maligne former af sygdommen i fremtiden, med væksten af toksiske symptomer og reducere størrelsen af leveren, falder deres aktivitet hurtigt. Den dynamik aktivitet falder signifikant forskellig i grupperne enzymer, hvilket afspejler status for de forskellige subcellulære strukturer. Essensen af denne forskel er, at aktiviteten af lysosomale enzymer som reduktioner i leverstørrelse særligt hurtigt falder i en periode med dybtgående hepatisk koma generelt ikke detekteret, medens aktiviteten af mitokondrielle og cytoplasmiske enzymer aftager langsomt, og selv umiddelbart før serummet fra død bestemmes øget aktivitet af disse enzymer. Vores data tyder på, at dødsfaldet af hepatocytter i maligne former, sker på grund af udtømningen af lysosomale enzymsystemer, og senere fuldstændig uorganiserede mitokondrie enzymsystem, den længste bevarede funktionelle kapacitet af den cytoplasmatiske matrix.

Meget informative og lipidogramindekser. Hos patienter med ondartet form reduceres indholdet af beta-lipoproteiner, triglycerider, fri og esterbundet kolesterol kraftigt. Foresteringsforholdet mellem cholesterol falder. Specielt signifikant beta lipoptroteidy hvis indhold begynder at falde allerede i de meget tidlige stadier af en massiv levernekrose, når kliniske manifestationer og normale biokemiske parametre endnu ikke har angive den særlige sværhedsgraden af leversygdom.

En hjælpeværdi til diagnosticering af ondartede former for hepatitis kan have ændringer i det perifere blod. Ved maligne former allerede i tidlige stadier er der ofte en moderat anæmi af mikrokyptisk karakter, den nøjagtige tendens til fald i mængden af et hæmoglobin og trombocytter spores. Fra hvide blods side registreres hyppigere leukocytose, mere udtalt i prækomatoseperioden; karakteriseret ved neutrofili med et stakkerskifte (undertiden til unge former og myelocytter), lymfopeni og eosinopeni; ESR er som regel reduceret.

Til tidlig diagnosticering af maligne former er det også vigtigt at påvise frie antistoffer mod overfladeantigenet, anti-HBs. Ifølge undersøgelsen blev anti-HBs ofte registreret allerede i de tidlige stadier af maligne former, mens de i godartet sygdom blev opdaget ikke tidligere end 2-3 måneder efter indtræden af hepatitis.

[12], [13], [14], [15], [16],

Behandling af ondartede former for viral hepatitis og hepatisk koma

Patienter med fulminant hepatitis og hepatisk koma skal behandles i Intensive Care Unit i Infectious Diseases Clinic eller i et specialiseret hepatologicenter.

I patientens kost er proteinindholdet betydeligt begrænset - op til 0,5 g / kg pr. Dag efterfulgt af en stigning, da tilstanden forbedres til 1,5 g / kg. Med udviklingen af leveren koma er proteiner og fedtstoffer helt udelukket fra kosten. Efter at patienten forlader comatosestaten, øges proteinindholdet i diætene gradvist til 20 g og videre til 40-50 g, hovedsageligt på grund af mejeriprodukter. Energiværdien af en daglig kost er 900-1200 kcal. Frugt og grøntsagssaft, bouillon af vild rose, gelé, gelé, honning, slimhinde supper, tørret hytteost, kremet usaltet smør anbefales. Foder patienten hver anden time; mad er givet i revet art.

Dag, der leverer kroppens energibehov til koma, er parenteral administration af 10% glucoseopløsning. Under opretholdelsen af slugningen er patienten ordineret med 20-40% glucoseopløsning, frugt og grøntsagssaft til drikke.

Til enteral ernæring anvendes formuleringer indeholdende arginin, purinukleotider, omega-3 fedtsyrer. Enteral ernæring bidrager til bevarelsen af den beskyttende barriere i tarmslimhinden, som forhindrer translokationen af patogene mikrober i vaskulærlaget.

Dekontaminering af tarmene udføres. Til dette formål, patienter gøre høje udrensning lavementer, gastrisk udskylning og gentagen indgives enteralt antibakterielle midler :. Halvsyntetiske penicilliner, aminoglycosider, metronidazol osv tarm dekontaminering fulminant hepatitis patienter reducerer forekomsten af komplikationer infekggionnyh til 20%.

Der er ingen etiotropisk behandling for fulminant viral hepatitis. Anvendelsen af rekombinante interferon-alfa-præparater i shibu-immunopatogenese af akut underdanige og massiv levernekrose er ineffektiv.

Afgiftning er altafgørende i behandlingen af patienter med hepatisk encefalopati og koma. I denne kombinere, parenteral administration af lav-koncentration opløsninger af glucose og polyioniske krystalloide løsninger. Effektive kombinationer af hæmatosi, glucoseopløsning og polyioniske krystalloidopløsninger. Givet det spirende under en spids massiv nekrose af leveren microcirculation lidelser, skabe betingelserne for udvikling af "slam" erythrocytter efterfølgende trombose og dissemineret forbedre autolyse ved terapi af patienter med hepatisk coma tilsættes ved at indføre en opløsning af lavmolekylær dskstrana - reopodiglyukina. Ifølge AA Mikhaylenko og V.I. Pokrovsky (1997), der indgår i programmet for behandling af patienter med hepatisk coma bidrog reopodiglyukina output fra koma 4 af 5 patienter blev behandlet, sammenlignet med 3 af 14, modtog ikke lægemidlet.

Kampen med hjerneødem udføres ved intravenøs injektion af 20% mannitolopløsning - udnævnelsen til patienter med leverkoma øgede andelen af overlevende patienter fra 5,9 til 47,1%.

Under hensyntagen til vand-elektrorogrolithforstyrrelser i fulminant insufficiens er det nødvendigt at kontrollere kaliumniveauet og korrigere hypokalæmi.

Man skal huske, at infusionen hos patienter med en ondartet form for hepatitis bør udføres under streng kontrol af diurese, eftersom overdreven indføring af væske bliver en af årsagerne til cerebral ødem, som opstår, når komatogennoy leversvigt.

I forbindelse med faldet af afgiftningsfunktionen i leveren skal det kompenseres med medicin. En af dem er den indenlandske drug reamberin. Dette IV-infusionslægemiddel er en afbalanceret isotonisk afgiftende infusionsopløsning baseret på ravsyre. Det har antihypoksiske og antioxidante virkninger. Reamberin aktiverer antioxidantsystemet af enzymer og hæmmer processerne for lipidperoxidering i iskæmiske organer, hvilket tilvejebringer en membranstabiliserende virkning på celler i hjernen, leveren og nyrerne; derudover har den en moderat diuretisk effekt.

Et af de diskutable øjeblikke ved intensiv terapi til comatose tilstande er brugen af glukokortikoider. Siden udgivelsen af værket H Ducci og k. Catz i 1952 blev udnævnelsen af glucocorticoider i komatogent leversvigt blevet obligatorisk. Mange forskere konstaterer en høj risiko for bivirkninger af glucocorticoider - stimulering af proteinkatabolisme med vækst af azotæmi, udvikling af septiske komplikationer og gastrointestinale sår.

K. Mayer (2000) mener, at glucocorticoider i fulminant hepatitis er kontraindiceret.

Ifølge kliniske observationer hos pædiatriske patienter med glukokortikoider ondartet form for viral hepatitis, især forud for udviklingen af koma, det giver et positivt resultat, og bidrager til overlevelse af patienter. Det er tilrådeligt at udføre en kort (7-10 dage) under hormonterapi, med en maksimal glucocorticoider dosis tildelt 1- 2. Dag, efterfulgt af en betydelig nedsættelse af dosis i 4-7 dage.

I betragtning af den patogen rolle af proteolytiske enzymer i udviklingen af fulminant hepatitis autolyse under behandlingen i maligne former af viral hepatitis omfatter proteolyse hæmmere: aprotinin (trasilol, gordoks, contrycal) i indgiftsmønster alderssvarende.

En af terapimetoderne til hepatisk koma er anæstesi i centralnervesystemet, baseret på anvendelse af natriumoxybutyrat. Dette lægemiddel fjerner ikke kun psykomotorisk agitation, men også langsommere progressionshastigheden for komaet. I centrum for bedøvelse af centralnervesystemet er det sandsynligt, at et bedøvelsesmiddel bryder den onde cirkel af patologiske impulser fra midten til periferien, som udvikler sig med comatogen leverinsufficiens.

I comatose tilstande korrigeres hæmostasen med heparin, fibrinogen, aminocaproic acid samt transfusion af friskfrosset plasma. Mekanismen for terapeutisk virkning af plasma er forbundet med afgiftningseffekt, korrigering af mangel på plasmaproteiner, hvilket bidrager til levering af transport, blodets onkotiske funktion og normalisering af metaboliske processer. Du kan også bruge koncentrerede opløsninger af albumin og protein (et kompleks af alle proteinfraktioner af plasma). Ved deres hæmodynamiske virkning overskrider de det native plasma, hvilket gør deres anvendelse foretrukket ved korrektion af hæmodynamiske lidelser, cerebralt ødem, lungeødem.

Ekstrakorporeale metoder til afgiftning, såsom dialyse og sorbent-hemoperfusion (hemosorption), blev anvendt til behandling af patienter med fulminant leverinsufficiens. Disse metoder reducerer signifikant manifestationen af encephalopati i kroniske leversygdomme, men de er ineffektive hos patienter med fulminant hepatitis.

Anvendelse af høje volumen plasmaferese med erstatning af 1 liter / time plasma i 3 dage forbedrer hæmodynamiske parametre og cerebral blodgennemstrømning, reducerer symptomer på encephalopati, bilirubin niveauer serum og normalisere protrombintid hos patienter med fulminant leversvigt. Der er dog ingen reduktion i dødeligheden.

Kunstig lever med malign hepatitis

Som en kunstig lever anvendes humane hepatoblastomceller og svin hepatocytter. Plasma eller blod fra en patient med fulminant leverinsufficiens ledes gennem et netværk af tynde permeable kapillarrør anbragt i et kammer indeholdende en kultur af hepatocytter. Formålet med at anvende en kunstig lever er at skabe betingelser for at genoprette funktionerne i patientens lever eller udskifte det, når man forbereder en donororgantransplantation.

Brugen af kunstig lever er blevet påbegyndt for nylig, og mange tekniske aspekter og parametre skal udarbejdes. Det er rapporteret, at når der anvendes et system med svin hepatocytter hos patienter med fulminant leverinsufficiens, er der et fald i intrakranielt tryk og stadium af encefalopati.

Det skal afgøres, om en kunstig lever kan bruges til at genoprette patientens leverfunktion, eller det vil kun være en palliativ metode, som vil give tid til at forberede og gennemføre levertransplantation.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Levertransplantation med fulminant hepatitis

Levertransplantation udføres hos patienter med fulminant hepatitis med udvikling af koma, der ikke reagerede på terapeutisk behandling. Formålet med transplantation er midlertidig udskiftning af patientens leverfunktioner i perioden med organregenerering og regenerering.

Den første levertransplantationsoperation blev udført af T. Starzl i 1963. I øjeblikket udføres levertransplantation regelmæssigt i mange medicinske specialiserede centre i udlandet og i vores land.

Næsten i alle tilfælde taler vi om ortototopisk transplantation, det vil sige donorlevertransplantation til stedet for modtagerens fjerne lever.

Heterotopisk levertransplantation, hvor donorelever er placeret i venstre ileal fossa som et ekstra organ, anvendes i øjeblikket kun i nogle centre til behandling af fulminant leversvigt.

Udviklede indikationer for levertransplantation, kontraindikationer, kriterier for operationens hastende karakter, kriterierne for udvælgelse af donorer til at tage leveren. Efter at leveren transplantation er gennemført, går patienten ind i kirurgisk transplantationsafdeling, hvor den gennemsnitlige ophold i den ukomplicerede postoperative periode er 3 uger. Efter udskrivning fra den kirurgiske afdeling går patienten over til en ambulant observation af hepatologi terapeuten.

Basis for terapi i posttransplantationsperioden er tilstrækkelig immunosuppression, som forhindrer afvisning af den transplanterede lever.

Ifølge S.V. Gaultier et al. (2007) har mere end 200 sådanne operationer været udført siden den første levertransplantation i Rusland (14. Februar 1990), herunder 123 børn i alderen 6 måneder til 17 år. Adskillige levertransplantationsoperationer blev udført hurtigst muligt hos patienter med fulminant viral hepatitis. Forfatterne noterer sig en høj overlevelsesrate for patienter efter levertransplantation og nåede 96,8%.

Det skal understreges, at levertransplantation er teknisk kompliceret omfattende kirurgisk indgreb, hvilket er den eneste reelle mulighed for at redde en patients liv med fulminant leverinsufficiens i mangel af patientens respons på terapeutiske foranstaltninger.

Anvendelsen af hepatoprotective præparater indeholdende phospholipider synes lovende i den komplekse behandling af patienter med ondartet viral hepatitis. Det er nødvendigt, at disse lægemidler har høj biotilgængelighed, det vil sige, de blev fremstillet ud fra nanoteknologi. Et eksempel på et sådant lægemiddel er nanophospholip, der er oprettet i laboratoriet for nanoteknologier fra Forskningsinstitutet for Biomedicinsk Kemi. VN Orekhovich. I nanofosfolipe phospholipidmolekyler er i de mindste granuler af 20 nm, mens alle eksisterende drug analoger (fx Essentiale) Macrodimension består af partikler, som er flere størrelsesordener større. Det kan betragtes som patogenetisk berettiget udnævnelsen af en nanophospholip som en "membranlim" for at styrke cellemembraner og forhindre endotoksæmi på cellulært niveau i fulminant hepatitis.