Fructosemetabolismeforstyrrelse (fructosuria) hos børn: symptomer, diagnose, behandling

ICD-10-kode

• E74.1 Forstyrrelser i fruktosemetabolismen.
• E74.4 Forstyrrelser i pyruvatmetabolisme og glukoneogenese.

Epidemiologi

Fruktosuri: homozygot hyppighed er 1 ud af 130.000.

Arvelig fruktoseintolerans: forekomsten af sygdommen er 1 ud af 18.000 levendefødte i England og 1 ud af 29.600 levendefødte i Tyskland.

Fructose 1,6-bifosfatase-mangel: en sjælden arvelig metabolisk lidelse.

Klassifikation

Der er tre kendte arvelige lidelser i fruktosemetabolismen hos mennesker. Fruktosuri (fruktokinasemangel) er en asymptomatisk tilstand forbundet med forhøjede niveauer af fruktose i urinen; arvelig fruktoseintolerans (aldolase B-mangel); og fruktose-1,6-bifosfatasemangel, som også klassificeres som en glukoneogenesedefekt.

Årsager til fruktosuri

Fruktosuri nedarves autosomalt recessivt. Ketohexokinase (KHK) genet er knyttet til kromosom 2p23.3-23.2.

Arvelig fruktoseintolerance

En autosomal recessiv sygdom forårsaget af mutationer i aldolase B-genet. Aldolase B-genet (ALDOB) er kortlagt til kromosom 9q22.3. Omkring 30 forskellige mutationer er blevet beskrevet, hvoraf de mest almindelige er missense-mutationerne A150P, A175D og N335K, som tilsammen tegner sig for omkring 80% af mutante alleler; blandt russiske patienter - mere end 90%.

Fructose-1,6-biphosphatase-mangel

En autosomal recessiv lidelse forårsaget af mutationer i fructose-1,6-bisphosphatase-genet. Fructose-1,6-bisphosphatase-genet (FBP1) er kortlagt til kromosom 9q22.2-q22.3. Mere end 20 forskellige mutationer er blevet beskrevet. c.961insG- mutationen forekommer med høj frekvens i Japan (46% af mutante alleler).

Patogenesen af fruktosuri

Fruktosuri

10-20% af uspaltet fruktose udskilles uændret i urinen, hvoraf størstedelen omdannes til fruktose-6-fosfat via en alternativ metabolisk vej. Denne reaktion katalyseres af ketohexokinase (fructokinase).

Arvelig fruktoseintolerance

Sygdommen er forbundet med en mangel på det andet enzym involveret i fruktosemetabolismen, aldolase B. Dens defekt fører til ophobning af fruktose-1-fosfat, som hæmmer glukoseproduktionen (glukoneogenese og glykogenolyse) og forårsager hypoglykæmi. Fruktoseindtag fører til en stigning i laktatkoncentrationen, hvilket hæmmer den renale tubulære sekretion af urater, hvilket fører til hyperurikæmi, forværret af udtømning af intrahepatisk fosfat og accelereret nedbrydning af adeninnukleotider.

Fructose-1,6-biphosphatase-mangel

Mangel på det centrale enzym i glukoneogenese forstyrrer dannelsen af glukose fra forstadier, herunder fruktose, så det normale niveau af glukose i blodplasmaet i denne patologi afhænger af direkte indtag af glukose, galaktose og nedbrydning af leverglykogen. Hypoglykæmi i den nyfødte periode er forbundet med et stort behov for glukoneogenese, da niveauet af glykogen hos nyfødte er lavt. Sekundære biokemiske ændringer: øget koncentration af laktat, pyruvat, alanin og glycerol i blodet.

Symptomer på fruktosuri

Fruktosuri har ingen kliniske manifestationer.

Arvelig fruktoseintolerance

De første symptomer på sygdommen er forbundet med indtagelse af store mængder fruktose, sukrose eller sorbitol. Jo yngre barnet er, og jo mere fruktose der er blevet indtaget, desto mere alvorlige er de kliniske manifestationer. Sygdommen kan begynde med akut metabolisk dekompensation og føre til døden på grund af akut lever- og nyresvigt. I et mere godartet forløb er de første tegn på sygdommen apati, sløvhed, døsighed, kvalme, opkastning, øget svedtendens og undertiden hypoglykæmisk koma. I denne periode indikerer laboratorieprøver akut leversvigt og generaliseret dysfunktion af det renale tubulære system. Hvis diagnosen ikke stilles, og en diæt ikke ordineres, udvikles kronisk leversvigt, hepatomegali, gulsot, blodkoagulationsforstyrrelser og ødem. Hypoglykæmi er inkonstant og observeres kun umiddelbart efter indtagelse af fruktose. Milde former af sygdommen er beskrevet, som manifesterer sig ved en forøgelse af leverens størrelse og væksthæmning i skolealderen og hos voksne. På grund af det faktum, at patienter ikke tåler søde fødevarer godt, begrænser de deres forbrug på egen hånd, så patienter med fruktoseæmi udvikler næsten aldrig karies.

Fructose-1,6-biphosphatase-mangel

Hos cirka halvdelen af patienterne manifesterer sygdommen sig i de første 5 levedage med hyperventilationssyndrom og svær metabolisk acidose på grund af forhøjede laktatniveauer og hypoglykæmi. Døden kan forekomme i de første levedage af apnø på baggrund af svær metabolisk acidose. Anfald af metabolisk ketoacidose kan forekomme som et Reye-lignende syndrom, de fremprovokeres af sult, interkurrente infektioner eller gastrointestinal dysfunktion. De ledsages af spisevægering, opkastning, diarré, episoder med døsighed, respirationsforstyrrelser, takykardi og muskelhypotension, og der forekommer en forøgelse af leverstørrelsen. Under anfald af metabolisk dekompensation stiger laktatkoncentrationen (nogle gange op til 15-25 mM), pH-niveauet falder, og laktat/pyruat-forholdet og alaninindholdet stiger; hypoglykæmi og nogle gange hyperketonæmi observeres. Som ved arvelig fruktoseintolerans er administration af fruktoseopløsninger kontraindiceret og kan være dødelig. I den interiktale periode klager patienterne ikke, selvom metabolisk acidose kan fortsætte. Tolerancen over for faste stiger med alderen. Med en korrekt diagnose og rettidig behandling er prognosen gunstig.

Diagnostik

Fruktosuri

Som regel opdages lidelsen tilfældigt under standard urinscreening for tilstedeværelsen af sukkerarter og tyndtlagskromatografi af monosaccharider.

Arvelig fruktoseintolerance

Standard biokemiske undersøgelser viser forhøjede niveauer af levertransaminaser og bilirubin i blodet, generaliseret aminoaciduri og metabolisk acidose. Fruktosebelastningstest anbefales ikke, da de kan føre til alvorlige komplikationer. Den primære metode til at bekræfte diagnosen er DNA-diagnostik.

Fructose-1,6-biphosphatase-mangel

Den primære metode til at bekræfte diagnosen er DNA-diagnostik. Det er også muligt at bestemme enzymaktiviteten i en leverbiopsi.

Differentialdiagnostik

Fruktosuri: med arvelig fruktoseintolerans.

Arvelig fruktoseintolerans: differentialdiagnose bør stilles ved arvelige metaboliske sygdomme ledsaget af tidlig skade på mave-tarmkanalen og/eller leveren: fruktose-1,6-bifosfatase-mangel, tyrosinæmi type I, glykogenose type Ia, Ib, ctl-antitrypsin-mangel; ved organisk aciduri ledsaget af mælkesyreacidose, samt pylorusstenose, gastroøsofageal refluks, i ældre alder - ved Wilson-Konovalovs sygdom.

Fructose-1,6-biphosphatase-mangel: differentialdiagnose bør udføres ved pyruvatmetabolismeforstyrrelser, mitokondrielle respirationskædedefekter, hepatiske former for glykogenose og fedtsyre-beta-oxidationsdefekter, der opstår som Reyes syndrom.

Behandling af fruktosuri og prognose

Fruktosuri

Prognosen er gunstig, og behandling er ikke nødvendig.

Arvelig fruktoseintolerance

Hvis der er mistanke om denne sygdom, bør alle produkter, der indeholder fruktose, sukrose og sorbitol, straks udelukkes. Det skal huskes, at sorbitol og fruktose kan være til stede i nogle lægemidler (febernedsættende sirupper, immunglobulinopløsninger osv.). Sukrose bør erstattes med glukose, maltose eller majsstivelse. Efter at barnet er sat på en diæt, forsvinder alle manifestationer af sygdommen hurtigt, med undtagelse af hepatomelia, som kan vare i flere måneder eller år efter behandlingsstart. Hvis diæten følges, er prognosen gunstig.

Fructose-1,6-biphosphatase-mangel

Under akut metabolisk dekompensation er intravenøs administration af 20% glukose og natriumbicarbonat nødvendig for at kontrollere metabolisk acidose og hypoglykæmi. Uden for kriser anbefales det at undgå faste og følge en diæt med begrænset fruktose/sukrose, erstatte en del af kostens fedtstoffer med kulhydrater og begrænse proteinindtaget. Under interkurrente infektioner anbefales hyppig fodring med langsomt absorberede kulhydrater (rå stivelse). I fravær af stressfaktorer, der fører til metabolisk dekompensation, oplever patienterne ikke betydelige kliniske lidelser.

Fastetolerancen stiger med alderen. Mange ældre patienter er overvægtige, fordi de har været vant til en bestemt kost siden barndommen. Prognosen er gunstig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]