Mucopolysaccharidosis, type I: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Mucopolysaccharidose, type I (Synonymer: enzymmangel på lysosomal aL-iduronidase, Hurler, Gurler-Scheye og Sheie syndromer).

Mucopolysaccharidose, type I - er en autosomal recessiv sygdom som følge af et fald i aktiviteten af lysosomal aL-iduronidase, som er involveret i metabolisme af glycosaminoglycaner. Sygdommen er karakteriseret ved progressive lidelser fra de indre organer, knoglesystemet, psykoneurologiske og kardiopulmonale lidelser.

ICD-10 kode

• E76 Forstyrrelser af glycosaminoglycan metabolisme.
• E76.0 Mucopolysaccharidose, type I.

Epidemiologi

Mucopolysaccharidose I - en panethnisk sygdom med hyppighed af forekomst hos en befolkning på i gennemsnit 1 pr. 90.000 levendefødte. Den gennemsnitlige forekomst af Hurlers syndrom i Canada er 1 pr. 100.000 levendefødte, Hurler-Scheye syndromet er 1 ved 115.000, og Scheye syndromet er 1 pr 500.000.

Klassifikation

Afhængig af sværhedsgraden af sygdommens kliniske symptomer er der tre former for mucopolysaccharidose I: Hurler, Gurler-Scheye og Sheie syndromerne.

Årsager til mucopolysaccharidose type I

Mucopolysaccharidosis I er en autosomal recessiv sygdom, der opstår som følge af mutationer i det strukturelle gen af lysosomal alfa-L-iduronidase.

Alfa-L-iduronidase- genet IDUA- er placeret på den korte arm af kromosom 4 ved locus 4p16.3. Til dato er der mere end 100 forskellige mutationer i IDUA genet . Det fremherskende antal kendte mutationer punkterer i forskellige exoner af IDUA- genet . For kaukasiere er præget af to hyppige mutationer Q70X og W402X.

Den mest almindelige mutation blandt patienter fra den russiske befolkning er Q70X- mutationen . Dens frekvens er 57%, hvilket kan sammenlignes med Q70X- frekvensen i den skandinaviske befolkning (62%). Frekvensen af mutation W402X, som forekommer i 48% af mucopolysaccharidosis tilfælde I i en række europæiske populationer, er i den russiske befolkning 5,3%.

Patogenese af type I mucopolysaccharidose

Enzymet aL-iduronidaza involveret i metabolismen af to glycosaminoglycaner - dermatansulfat og heparansulfat. Eftersom iduronsyre er medlem af dermatansulfat og heparansulfat, ved denne sygdom brudt vnutrilizosomny henfald af disse glycosaminoglycaner, der akkumuleres i lysosomer overalt: i brusk, sener, periosteum, endocardium og karvæggen, lever, milt og nervevæv. Ødem pial forårsager delvist okklusion subaraknoidale rum, hvilket resulterer i indre og ydre progressiv hydrocephalus.

Cellerne i cerebral cortex, thalamus, stamme, anterior horn er påvirket. Stivheden af leddene er resultatet af deformationen af metafyserne, fortykkelsen af ledkapslen er sekundær til aflejringen af glycosaminoglycaner og fibrose i den. Obstruktion af luftveje er en konsekvens af indsnævring af luftrøret, fortykkelse af vokalbåndene, redundans af det edematøse væv i det øvre luftveje.

Symptomer på mucopolysaccharidose type I

Mucopolysaccharidose, type IH (Hurlers syndrom)

Hos patienter med Hurler syndrom, de første kliniske tegn på sygdommen optræder i det første leveår, med et toppunkt på demonstrationer fra 6 til 12 måneder. I nogle tilfælde, fra fødslen var der en lille udvidelsen af leveren, navlestrengen eller lyskebrok-pungbrok. Normalt er diagnosen sat i alderen 6 til 24 måneder. Karakteristiske ændringer i lyset af gargoilizma typen træk vil fremgå ved udgangen af det første leveår: stort hoved, udstående frontal højene, bred næseryg, korte nasale passager med de indvendige-out næsebor, skiltes læber, store tunge, tykke læber, gingival hyperplasi, uregelmæssig tænder. Andre almindelige symptomer manifestnye - stivheden af små og store led, kyfose af columna lumbalis (lændehvirvelsøjlen Gibus), kronisk otitis og hyppige infektioner i de øvre luftveje. Næsten alle patienter med Hurler syndrom, såvel som i andre typer af mukopolysakkaridose, hud stram fornemmelse. Hypertrichose er almindelig. I individuelle patienter under 1 år, sygdommen debuterede med udviklingen af kongestiv hjerteinsufficiens forårsaget af endokardiale fibroelastosis. Efterhånden som sygdommen skrider forenet symptomer på involvering i den patologiske proces af indre organer, hjerte, lunge, centrale og perifere nervesystem. Førende neurologiske symptomer - nedsat intelligens, forsinket tale udvikling, ændringer i muskeltonus, senereflekser, kranienerver, den kombinerede ledende og sensorineuralt høretab. Progressiv ventriculomegaly ofte fører til udvikling af kommunikerende hydrocephalus. Ved udgangen af den første og begyndelsen af det andet leveår vises en mislyd, og senere dannede de overtagne aorta og mitral hjertefejl. Ved udgangen af det andet leveår afsløre hepatosplenomegali og karakteristiske knoglelidelser efter type af multipel dysostosis: kort hals, væksthæmning, total platispondiliyu, lumbal Gibus, stivhed af de små og store led, hoftedysplasi, valgus deformitet af leddene, ændringen fra børsterne af typen "clawed ben", deformationen af brystet i form af et tøndeformet eller klokkeformet. Ofte er der en progressiv uklarhed af hornhinden, megalocornea, glaukom, kongestiv optisk skive og / eller deres delvise atrofi.

Tidlige radiografiske tegn - Kanterne af deformation (i lighed med "roning") og æggeformet deformation af hvirvellegemerne, overdreven trabeculation diafyse af lange knogler, kombineret med dens manglende i metafysale og epifyserne. Efterhånden som sygdommen skrider dannet makrocephali fortykkelse kranietagsceller knogler, lyambdovidnogo tidlig lukning af kranielle suturer og sagittal, reducerende orbit ekspansion sella ryglæn. Patienter dør normalt i en alder af op til 10 år fra obstruktion af luftveje, respiratoriske infektioner, hjertesvigt.

Mukopolysakkaridose skrive IH / S (Hurler-Scheie syndrom) kliniske fænotype-Hurler syndrom Sheye indtager en mellemposition mellem Hurler syndrom og Sheye, er det kendetegnet ved langsomt progressive lidelser i indre organer, knogler, lunge reduktion eller mangel på intelligens. Sygdommen debuterer normalt i alderen 2-4 år. Større kliniske lidelser - hjertesvigt og udvikling af obstruktiv øvre luftveje syndrom. Nogle patienter oplever total spondylolistese, hvilket kan føre til rygmarvskompression. De fleste patienter lever i det tredje årti af livet. Den væsentligste dødsårsag - akut kardiovaskulær og pulmonal insufficiens.

Mucopolysaccharidose, type IS (Scheye syndrom)

Den foreløbige klassifikation af mucopolysaccharidose inden åbningen af den primære biokemiske defekt syndrom Sheye, blev isoleret som en anden type - V. Mucopolysaccharidosis syndrom Sheye - den mildeste af sygdomsforløbet blandt andre former for mukopolysakkaridose I, er det karakteriseret ved ledstivhed, aorta hjertefejl, hornhindeuklarhed, og tegn på multipel bendysostose. De første symptomer vises normalt mellem 5 og 15 år. Ledende kliniske symptomer er skeletforstyrrelser i form af ledstivhed med udviklingen af karpaltunnelsyndrom. Oftalmiske sygdomme omfatter hornhindeopacitet, glaukom og retinal pigmentgeneration. Sensorineurale høretab er en senere komplikation af sygdommen. Obstruktiv øvre luftveje syndrom ofte fører til søvnapnø, som i visse tilfælde kræver etablering af en trakeostomi. Myelopati i cervikal rygmarven er mindre almindelig end i Gurler-Scheye syndromet. Ofte bemærkes aortas stenose med kredsløbssvigt og hepatosplenomegali. Intellekt i dette syndrom lider ikke eller observerer mild kognitiv svækkelse.

Diagnose af type I mucopolysaccharidose

Laboratorieforskning

Den bekræftende biokemiske diagnose af mucopolysaccharidose I består i at bestemme niveauet for urin glycosaminoglycan udskillelse og måling af aktiviteten af lysosomal aL-iduronidase. Den samlede udskillelse af glycosaminoglycaner i urinen stiger. Også observeres hyperexcretion af dermatan sulfat og heparansulfat. Aktiviteten af aL-iduronidase måles i leukocytter eller i dyrkningen af hudfibroblaster under anvendelse af kunstige fluorogene eller kromogene substrater.

Prænatal diagnose er mulig ved måling af aktiviteten af aL-iduronidazy biopsi af chorionvilli ved 9-11 ugers svangerskab og / eller bestemmelse af spektret af GAG'er i fostervandet på 20-22 uger af graviditeten. For familier med en kendt genotype er det muligt at udføre DNA-diagnostik.

Funktionel forskning

Når røntgen hos patienter med syndromet viser Hurler typiske tegn på den såkaldte multipelbensdysostose. Med hjernens MR er flere cyster fundet i periventrikulære regioner af hvidt stof i hjernen, corpus callosum, mindre ofte basale ganglier, tegn på hydrocephalus; i sjældne tilfælde - hjernesvigt i form af lissencephaly, misdannelse af Dandy Walker.

Differential diagnostik

Differentialdiagnosticering sker inden Mucopolysaccharidose gruppe, og med andre lysosomale aflejringssygdomme: mukolipi doser galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, Fucosidosis, GM1-gangliosidose.

Behandling af mucopolysaccharidose type I

Når Hurler syndrom er en knoglemarvstransplantation, som dramatisk kan ændre forløbet af sygdommen og forbedre prognosen, men denne fremgangsmåde har mange komplikationer og holdes i de tidlige stadier af sygdommen, for det meste i en alder af 1,5 år. I øjeblikket er der udviklet et lægemiddel til enzymbehandling af mucopolysaccharidose I-aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), som er registreret i Europa, USA, Japan; Det anvendes til behandling af ekstra neurale sygdomme i mucopolysaccharidose I. Lægemidlet er indiceret til korrektion af bløde former for mucopolysaccharidose I (Hurler-Scheye og Sheies syndromer). Lægemidlet administreres ugentligt, intravenøst, dryp langsomt i en dosis på 100 enheder / kg. Til behandling af Hurlers syndrom med alvorlige neurologiske komplikationer er lægemidlet mindre effektivt, da enzymet ikke trænger ind i blod-hjernebarrieren.

[1], [2]