Mukopolysakkaridose type I: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Mukopolysakkaridose type I (synonymer: lysosomal aL-iduronidase-mangel, Hurler-, Hurler-Scheie- og Scheie-syndromer).

Mukopolysakkaridose type I er en autosomal recessiv lidelse, der skyldes nedsat aktivitet af lysosomal aL-iduronidase, som er involveret i metabolismen af glycosaminoglycaner. Sygdommen er karakteriseret ved progressive lidelser i de indre organer, skeletsystemet, psykoneurologiske og kardiopulmonale lidelser.

ICD-10-kode

• E76 Forstyrrelser i glykosaminoglykanmetabolismen.
• E76.0 Mucopolysaccharidosis, type I.

Epidemiologi

Mukopolysakkaridose I er en panetnisk sygdom med en gennemsnitlig populationsincidens på 1 ud af 90.000 levendefødte. Den gennemsnitlige incidens af Hurlers syndrom i Canada er 1 ud af 100.000 levendefødte, Hurler-Scheie syndrom er 1 ud af 115.000, og Scheie syndrom er 1 ud af 500.000.

Klassifikation

Afhængigt af sværhedsgraden af sygdommens kliniske symptomer skelnes der mellem tre former for mukopolysakkaridose I: Hurler-, Hurler-Scheie- og Scheie-syndromer.

Årsager til mukopolysakkaridose type I

Mukopolysakkaridose I er en autosomal recessiv sygdom, der skyldes mutationer i det strukturelle gen for lysosomal alfa-L-iduronidase.

Alfa-L-iduronidase-genet - IDUA - er placeret på den korte arm af kromosom 4 ved locus 4p16.3. Mere end 100 forskellige mutationer i IDUA-genet er i øjeblikket kendte . Det overvejende antal kendte mutationer er punktmutationer i forskellige exoner af IDUA-genet . To almindelige mutationer er karakteristiske for kaukasiere: Q70X og W402X.

Den mest almindelige mutation blandt patienter fra den russiske befolkning er Q70X-mutationen. Dens hyppighed er 57%, hvilket er sammenligneligt med Q70X- frekvensen i den skandinaviske befolkning (62%). Hyppigheden af W402X-mutationen, som forekommer i 48% af tilfældene af mukopolysakkaridose I i en række europæiske befolkninger, er 5,3% i den russiske befolkning.

Patogenese af mukopolysakkaridose type I

Enzymet aL-iduronidase er involveret i metabolismen af to glycosaminoglycaner - dermatansulfat og heparansulfat. Da iduronsyre er en del af dermatansulfat og heparansulfat, er den intralysosomale nedbrydning af disse glycosaminoglycaner i denne sygdom forringet. Disse glycosaminoglycaner akkumuleres i lysosomer overalt: i brusk, sener, periosteum, endokardium og karvæg, lever, milt og nervevæv. Ødem i pia mater forårsager delvis okklusion af subarachnoidalrummene, hvilket fører til progressiv intern og ekstern hydrocephalus.

Cellerne i hjernebarken, thalamus, truncus og forhornene påvirkes. Ledstivhed er et resultat af metafyseformation, og fortykkelsen af ledkapslen er sekundær til aflejring af glycosaminoglykaner og fibrose. Luftvejsobstruktion er et resultat af forsnævring af luftrøret, fortykkelse af stemmebåndene og overskydende ødematøst væv i de øvre luftveje.

Symptomer på mukopolysakkaridose type I

Mukopolysakkaridose, type IH (Hurler syndrom)

Hos patienter med Hurlers syndrom viser de første kliniske tegn på sygdommen sig i det første leveår, med et højdepunkt i manifestationen fra 6 til 12 måneder. I nogle tilfælde observeres en let forstørrelse af leveren, navlestrengsbrok eller lyskebrok-skrotalbrok fra fødslen. Diagnosen stilles normalt mellem 6 og 24 måneder. Karakteristiske ændringer i ansigtstræk afhængigt af gargoyilisme-typen bliver tydelige ved udgangen af det første leveår: et stort hoved, fremtrædende pandeknolder, en bred næseryg, korte næsepassager med udadvendte næsebor, en halvåben mund, en stor tunge, tykke læber, gingival hyperplasi, uregelmæssige tænder. Andre hyppige manifeste symptomer er stivhed i små og store led, kyfose i lændehvirvelsøjlen (lumbal gibbus), kronisk mellemørebetændelse og hyppige infektionssygdomme i de øvre luftveje. Næsten alle patienter med Hurlers syndrom, såvel som med andre typer mukopolysakkaridose, har tæt hud at røre ved. Hypertrichose er almindelig. Hos isolerede patienter under 1 år debuterede sygdommen med udviklingen af akut hjertesvigt forårsaget af endokardial fibroelastose. Efterhånden som sygdommen skrider frem, tilføjes symptomer, der indikerer involvering af indre organer, det kardiopulmonale, centrale og perifere nervesystem i den patologiske proces. De vigtigste neurologiske symptomer er nedsat intelligens, forsinket taleudvikling, ændringer i muskeltonus, senereflekser, skade på kranienerverne, kombineret konduktivt og sensorineuralt høretab. Progressiv ventrikulomegali fører ofte til udvikling af kommunikerende hydrocephalus. Ved udgangen af det første og i begyndelsen af det andet leveår opstår hjertemislyde, og senere dannes erhvervede aorta- og mitralhjertedefekter. Ved udgangen af det andet leveår opdages hepatosplenomegali og karakteristiske skeletabnormaliteter af typen multipel dysostose: kort hals, væksthæmning, total platyspondyli, lumbal gibbus, stivhed i små og store led, hoftedysplasi, valgusdeformitet i leddene, ændringer i hænderne såsom en "kløet pote", deformation af brystkassen i form af en tønde eller klokke. Progressiv hornhindeuklarhed, megalocornea, glaukom, kongestive synsskiver og/eller deres delvise atrofi observeres ofte.

Tidlige radiografiske tegn er ribbensdeformation (af "åre"-typen) og ovoid deformation af hvirvellegemerne, overdreven trabekulering af diafyserne i lange rørknogler i kombination med insufficiens i området omkring metafyserne og epifyserne. Efterhånden som sygdommen skrider frem, dannes makrocefali med fortykkelse af knoglerne i kraniehvælvingen, for tidlig lukning af kraniets lambdoideus- og sagittale suturer, reduktion af øjenhulerne og udvidelse af bagsiden af sella turcica. Patienter dør normalt før 10-årsalderen af luftvejsobstruktion, luftvejsinfektioner og hjertesvigt.

Mukopolysakkaridose, type IH/S (Hurler-Scheie syndrom) Den kliniske fænotype af Hurler-Scheie syndrom ligger mellem Hurler- og Scheie syndromer og er karakteriseret ved langsomt progressive lidelser i de indre organer, skeletsystemet, mild intellektuel funktionsnedsættelse eller fravær heraf. Sygdommen debuterer normalt i alderen 2-4 år. De vigtigste kliniske lidelser er hjerteskade og udvikling af obstruktiv øvre luftvejssyndrom. Nogle patienter har total spondylolistese, som kan føre til rygmarvskompression. De fleste patienter overlever ind i deres tredje årti af livet. Hovedårsagen til døden er akut kardiovaskulær og lungesvigt.

Mucopolysaccharidosis, type IS (Scheies syndrom)

I den oprindelige klassificering af mukopolysakkaridose, før opdagelsen af den primære biokemiske defekt i Scheie syndrom, blev den klassificeret som en separat type - mukopolysakkaridose V. Scheie syndrom er den mildeste i sygdomsforløbet blandt andre former for mukopolysakkaridose I, det er karakteriseret ved ledstivhed, aorta-hjertedefekter, hornhindeuklarhed og tegn på multipel knogledysostose. De første symptomer optræder normalt mellem 5 og 15 år. De vigtigste kliniske symptomer er skeletlidelser i form af ledstivhed med udvikling af karpaltunnelsyndrom. Oftalmologiske lidelser omfatter hornhindeuklarhed, glaukom og pigmentdegeneration af nethinden. Sensorineuralt høretab er en sen komplikation af sygdommen. Obstruktivt syndrom i de øvre luftveje fører ofte til udvikling af søvnapnø, hvilket i nogle tilfælde kræver installation af en trakeostomi. Cervikal myelopati er mindre almindelig end ved Hurler-Scheie syndrom. Aortastenose med kredsløbssvigt og hepatosplenomegali observeres ofte. Intelligensen påvirkes ikke ved dette syndrom, eller der observeres mild kognitiv svækkelse.

Diagnose af mukopolysakkaridose type I

Laboratorieforskning

Bekræftende biokemisk diagnostik af mukopolysakkaridose I involverer bestemmelse af niveauet af urinær udskillelse af glykosaminoglykan og måling af aktiviteten af lysosomal aL-iduronidase. Den samlede udskillelse af glykosaminoglykaner i urinen øges. Hyperudskillelse af dermatansulfat og heparansulfat observeres også. Aktiviteten af aL-iduronidase måles i leukocytter eller hudfibroblastkultur ved hjælp af kunstige fluorogene eller kromogene substrater.

Prænatal diagnose er mulig ved at måle aktiviteten af aL-iduronidase i chorionvillusbiopsi i 9-11 uger af graviditeten og/eller bestemme GAG-spektret i fostervand i 20-22 uger af graviditeten. For familier med en kendt genotype er DNA-diagnostik mulig.

Funktionelle studier

Røntgenundersøgelse af patienter med Hurlers syndrom afslører typiske tegn på såkaldt multipel knogledysostose. MR-scanning af hjernen afslører flere cyster i de periventrikulære områder af hjernens hvide substans, corpus callosum og sjældnere basalganglierne, tegn på hydrocephalus; i sjældne tilfælde hjernedefekter såsom lissencephali og Dandy-Walker-misdannelse.

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnostik udføres både inden for gruppen af mukopolysakkaridoser og med andre lysosomale lagringssygdomme: mucolipidoser, galactosialidose, sialidose, mannosidose, fukosidose, GM1-gangliosidose.

Behandling af mukopolysakkaridose type I

Ved Hurlers syndrom er knoglemarvstransplantation indiceret, hvilket radikalt kan ændre sygdomsforløbet og forbedre prognosen. Denne procedure har dog mange komplikationer og udføres i de tidlige stadier af sygdommen, primært i en alder af op til 1,5 år. I øjeblikket er der udviklet et lægemiddel til enzymerstatningsterapi ved mukopolysakkaridose I - aldurazym (Aldurazyme, Genzyme), som er registreret i Europa, USA og Japan; det bruges til at behandle ekstraneurale lidelser ved mukopolysakkaridose I. Lægemidlet er indiceret til korrektion af milde former for mukopolysakkaridose I (Hurler-Scheie og Scheie syndromer). Lægemidlet administreres ugentligt, intravenøst, dropvis, langsomt, i en dosis på 100 U/kg. Til behandling af Hurlers syndrom med alvorlige neurologiske komplikationer er lægemidlet mindre effektivt, da enzymet ikke trænger ind i blod-hjerne-barrieren.

[ 1 ], [ 2 ]