Evaluering af niveauet af antimüllersk hormon ved diagnosticering af polycystisk ovariesyndrom

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) omfatter en bred vifte af karakteristiske kliniske og biokemiske parametre. Mekanismerne bag sygdomsdannelsen er stadig dårligt forstået, men dens primære træk er nedsat follikulogenese, hvor udviklingen af den dominerende follikel er fraværende, hvilket fører til anovulation og cystisk degeneration af æggestokkene. Follikelvækst fra det primordiale stadie til ægløsning af den dominerende follikel er fortsat den vigtigste del af forskningen i menneskelig reproduktion.

Follikulogenese kan opdeles i tre perioder. I den første hormonuafhængige periode dannes en pulje af voksende follikler, når sidstnævnte vokser fra det primordiale stadie til det sekundære stadie. De fakta, der bestemmer starten af vækst og differentiering af primordiale follikler, er endnu ikke fastlagt. En række forfattere antyder dog, at dette er en bestemt intraovariær hormonuafhængig faktor forbundet med dannelsen af intercellulære kontakter og opretholdelse af follikler i en hviletilstand. I den anden periode af follikulogenese forekommer basal vækst af follikler fra det sekundære stadie til det store antralstadie (1-2 mm i diameter). Dette stadie af follikelvækst kan kun forekomme i nærvær af basale niveauer af hypofysegonadotropiner, primært FSH, og kaldes den hormonfølsomme fase. I øjeblikket er der identificeret en faktor, hvormed man kan bedømme den hormonfølsomme fase af follikulogenese. Denne faktor er anti-Müllersk hormon (AMH), et glykoprotein, der tilhører familien af transformerende vækstfaktorer. Det menes, at anti-Müllersk hormon hos kvinder syntetiseres af granulosaceller i præantrale og små antrale follikler (mindre end 4 mm) og også deltager i overgangen af "hvile" primordiale follikler til den aktive vækstfase. Desuden styrer anti-Müllersk hormon sammen med FSH processen med udvælgelse af nye follikler, der er i stadiet af tidlige antrale follikler. Som bekendt er direkte måling af puljen af primordiale follikler umulig, men deres antal afspejles indirekte af antallet af voksende. Derfor vil en faktor, der overvejende udskilles af voksende follikler, afspejle størrelsen af den primordiale pool. Således er anti-Müllersk hormon, som udskilles af voksende follikler og kan testes i blodserum, en markør for æggestokkenes funktionelle aktivitet og et diagnostisk kriterium for bevarelsen af follikulærapparatet.

Den tredje, eller hormonafhængige, periode af follikulogenese er karakteriseret ved dannelsen af en pulje af små antralfollikler og deres vækst, udvælgelse, modning af den dominerende follikel og selve ægløsningen. Hvis de to første stadier forekommer under påvirkning af intraovariære faktorer i fravær af gonadotropiner, reguleres den sidste fase direkte af hypofysen. Dysfunktion af hypothalamus-hypofyse-binyre- og ovariesystemerne kan føre til forstyrrelse af follikulogenesen, ophobning af små antralfollikler, som bidrager væsentligt til udviklingen af hyperandrogenisme, produktion af anti-Müllersk hormon og dannelsen af polycystisk ovariesyndrom.

Til dato er de mest almindeligt anvendte parametre til vurdering af ovariereservens tilstand og til diagnosticering af polycystisk ovariesyndrom beregning af ovariernes volumen og tælling af antallet af antralfollikler. Det synes ikke at være nogen tvivl om, at ovariernes volumen indirekte afspejler ovariereserven, da den afhænger af antallet af voksende follikler, som igen bestemmes af størrelsen af den primordiale pool. Forskere har dog forskellige meninger om, hvorvidt de betragter ovariernes volumen som en tilstrækkelig test til diagnosticering af polycystisk ovariesyndrom. Og mens nogle forfattere hævder, at ovariernes volumen er af væsentlig betydning for at diagnosticere polycystisk ovariesyndrom og forudsige responsen på stimulering, er andre kommet til den konklusion, at bestemmelse af ovariernes volumen ikke er særlig informativ i denne henseende. De fleste forskere er enige om, at tælling af antallet af små antralfollikler er en mere præcis metode til at diagnosticere ovariel hyperandrogenisme.

Måling af ovarievolumen og beregning af antallet af antrale follikler udføres ved ultralydsundersøgelse (US) af æggestokkene og er en almindelig metode til diagnosticering af polycystisk ovariesyndrom. Hos 25% af fertile kvinder uden kliniske symptomer på hyperandrogenisme, med normale menstruationscyklusser, visualiseres dog et ultralydsbillede svarende til polycystisk ovariesyndrom. Dette har ført til spørgsmålstegn ved værdien af ultralydsdiagnostik og har givet grundlag for at betragte en stigning i volumen og ændringer i æggestokkenes struktur som kun indirekte tegn på polycystisk ovariesyndrom. Der er stadig flere rapporter i litteraturen om, at bestemmelsen af indholdet af anti-Müllersk hormon i blodet i moderne diagnostik af polycystisk ovariesyndrom er mere præcis og specifik. Det antages, at niveauet af anti-Müllersk hormon ikke afhænger af hypofysegonadotropiner, ikke ændrer sig kraftigt under menstruationscyklussen og derfor afspejler de processer, der forekommer i selve æggestokken.

De præsenterede modstridende data indikerer kompleksiteten ved at diagnosticere polycystisk ovariesyndrom. I denne henseende er en tilstrækkelig vurdering af de diagnostiske kriterier for denne sygdom yderst vigtig.

Formålet med studiet var at udføre en sammenlignende analyse af niveauet af anti-Müllersk hormon, ovarievolumen og antallet af antralfollikler som diagnostiske kriterier for polycystisk ovariesyndrom.

I alt 30 patienter med polycystisk ovariesyndrom i alderen 18 til 29 år (gennemsnitsalder 24,4 ± 0,2 år) blev undersøgt på klinikken hos den statslige institution "IPEP". Diagnosen polycystisk ovariesyndrom blev stillet på baggrund af kriterierne i World Consensus of the European Society of Human Reproduction and Embryology og the American Society for Reproductive Medicine. Definitionen af polycystisk ovariesyndrom bestemmes af tilstedeværelsen af kronisk anovulation og hyperandrogenisme af ovarieoprindelse. Afklaring og verifikation af diagnosen polycystisk ovariesyndrom blev udført efter yderligere hormonel undersøgelse og ultralyd. Sammenligningsgruppen omfattede 25 patienter med tuboperitoneal infertilitet uden kirurgiske indgreb på æggestokkene, som tidligere gentagne gange havde gennemgået antiinflammatorisk behandling. Gennemsnitsalderen for de undersøgte patienter var 26,2 ± 0,2 år. Kontrolgruppen omfattede 30 raske kvinder i alderen 24,4 ± 0,2 år med normal menstruationsfunktion, som søgte afklaring af reproduktionssystemets tilstand, før de planlagde en graviditet.

Niveauet af anti-Müllersk hormon blev målt i blodserum på 2.-3. dag i menstruationscyklussen ved hjælp af ELISA-metoden med et kommercielt kit fra DSL (USA). Vurderingen af anti-Müllersk hormonindikatorer blev udført i henhold til litteraturdata ved følgende niveauer: < 1 ng/ml - lavt niveau af anti-Müllersk hormon; fra 1 til 4 ng/ml - gennemsnitligt niveau af anti-Müllersk hormon; over 4 ng/ml - højt niveau af anti-Müllersk hormon.

Follikulogeneseparametrene blev overvåget ved hjælp af Aloka prosound SSD-3500SX-enheden (Japan). Ovarievolumen blev beregnet ud fra tre målinger ved hjælp af formlen:

V = 0,5236 x L x B x D,

Hvor L er længden, W er bredden, T er tykkelsen. Afhængigt af æggestokkenes volumen skelnes der mellem tre grupper: æggestokkenes volumen er mindre end 5 cm3, 5-10 cm3 og mere end 10 cm3. I vores arbejde anvendte vi litteraturdata, ifølge hvilke der afhængigt af antallet af follikler skelnes mellem tre grupper af æggestokke: inaktive (færre end 5 follikler), normale (5-12 follikler) og polycystiske (mere end 12 follikler).

Det diagnostiske kriterium for ultralydsundersøgelse for polycystisk ovariesyndrom er en stigning i ovarievolumen på mere end 9 cm3 og tilstedeværelsen af perifere hypoekkoiske strukturer (follikler) med en diameter på 6-10 mm. I ét segment skal der være mindst 8 ikke-udviklende follikler i fravær af tegn på vækst af den dominerende follikel.

Statistisk bearbejdning af de opnåede data blev udført ved hjælp af variationsstatistik ved hjælp af en standardpakke af statistiske beregninger. Pålideligheden af afvigelser i gennemsnitsværdier blev bestemt ved Students t-test. Afvigelser blev betragtet som pålidelige ved p < 0,05. For at undersøge forholdet mellem indikatorerne blev korrelationsmetoden anvendt, hvor korrelationskoefficienten (r) blev bestemt og dens signifikans blev fastlagt ved hjælp af t-test med et 95% pålidelighedsniveau (p < 0,05). Dataene præsenteres som X±Sx.

Resultaterne af undersøgelsen viste, at niveauet af anti-Müllersk hormon i kontrolgruppen af kvinder uden reproduktionsforstyrrelser varierede fra 2,1 til 5 ng/ml og i gennemsnit var 3,6 ± 0,2 ng/ml. Denne indikator blev taget som normen, hvilket stemmer overens med litteraturdataene. Det skal bemærkes, at værdierne af dette hormon hos 80 % af kvinderne i kontrolgruppen svarede til gennemsnitlige niveauer, og hos 20 % til høje niveauer. Samtidig havde 93,3 % af kvinderne normalt (5-10 cm3) ovarievolumen, og 6,7 % havde et øget volumen. Hos 83,3 % af kvinderne i kontrolgruppen havde antallet af antralfollikler gennemsnitlige værdier.

Unge kvinder med tubal-peritoneal infertilitetsfaktor adskilte sig praktisk talt ikke fra kvinder i kontrolgruppen i gennemsnitlige parametre for ovariereserve. Vores resultater af ovarie-ultralydsundersøgelse viste, at det gennemsnitlige ovarievolumen hos dem ikke adskilte sig signifikant fra kontrolgruppen (7,6 ± 0,3 og 6,9 ± 0,2 cm3; p > 0,05). Individuelle undersøgelser viste dog en høj andel af patienter (16%) med reduceret (< 5 cm3) ovarievolumen. Normalt ovarievolumen (5-10 cm3) i studiegruppen var 1,5 gange mindre almindeligt, mens øget (> 10 cm3) var tre gange mere almindeligt end i kontrolgruppen. Det gennemsnitlige antal antralfollikler adskilte sig heller ikke signifikant i begge grupper (6,9 ± 0,3 og 6,2 ± 0,2; p > 0,05), selvom andelen af patienter med lavt follikeltal var højere og med normalt antal lavere end i kontrolgruppen. Det gennemsnitlige niveau af anti-Müllersk hormon adskilte sig ikke fra kontrolgruppen. Hos 12% af den undersøgte sammenligningsgruppe var AMH dog lavere end niveauet for raske kvinder, og hos 28% oversteg det normale værdier. Det kan antages, at de påviste ændringer i ovariereserveværdier er en konsekvens af tidligere inflammatoriske sygdomme.

De undersøgte kvinder med polycystisk ovariesyndrom havde en stigning i alle de betragtede parametre for ovariereserven. Niveauet af anti-Müllersk hormon var 3,5 gange højere end i kontrol- og sammenligningsgruppen og varierede fra 9,8 ng/ml til 14 ng/ml, og gennemsnittet var 12,6 ± 0,2 ng/ml. Ovarievolumen hos patienter med polycystisk ovariesyndrom var 13,9 ± 0,3 cm3 og var signifikant (p < 0,05) højere end i kontrol- og sammenligningsgrupperne (henholdsvis 6,9 ± 0,2 og 7,6 ± 0,3 cm3). Individuel analyse viste, at et ovarievolumen på mere end 10 cm3 blev observeret hos 21 (70%) patienter med polycystisk ovariesyndrom, mens det hos de resterende 9 (30%) var mindre end 10 cm3, men mere end 8 cm3. Antallet af antralfollikler i æggestokkene hos patienter med polycystisk ovariesyndrom var i gennemsnit 15,9 ± 0,3, hvilket også signifikant oversteg indikatorerne for de undersøgte kvinder fra andre grupper. Den udførte korrelationsanalyse etablerede en direkte korrelation mellem anti-Müllersk hormon og æggestokkenes volumen (r = 0,53; p < 0,05) og antallet af antralfollikler (r = 0,51; p < 0,05).

Resultaterne af den udførte vurdering af parametrene for ovariereserven gav således utvivlsomt bevis for, at anti-Müllersk hormon, ovarievolumen og antallet af antralfollikler er ret informative tests i diagnosticeringen af reproduktionspatologi og især polycystisk ovariesyndrom. De data, vi opnåede, stemmer overens med resultaterne af studier præsenteret i litteraturen om vigtigheden af at bestemme ovarievolumen og antallet af antralfollikler i diagnosticeringen af polycystisk ovariesyndrom. På trods af dette bør den kvantitative bestemmelse af sådanne parametre tages kritisk, da ultralyd ifølge mange forskere dårligt afspejler den antralfollikelpool, og desuden kræver det forbedring af ultralydsudstyr og en specialists erfaring. Samtidig bør den mest nøjagtige diagnostiske test for polycystisk ovariesyndrom betragtes som anti-Müllersk hormon, hvis niveau over 10 ng/ml kan betragtes som et diagnostisk kriterium for polycystisk ovariesyndrom.

Cand. med. sciences TL Arkhipkina. Evaluering af niveauet af anti-Müllersk hormon i diagnosen af polycystisk ovariesyndrom // International Medical Journal - Nr. 4 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]