Brug af hormonbehandling ved atypisk endometriehyperplasi

Endometriecancer (EC) er den førende nosologiske form blandt onkogynækologiske sygdomme, og to tredjedele af patienterne tilhører den første patogenetiske variant og har præcancerøse forandringer forud for denne proces - atypisk endometriehyperplasi (AGE). Moderne tendenser i behandlingen af kræft og præcancer består i brugen af organbevarende metoder, og eksisterende tilgange til behandling af patienter med atypisk endometriehyperplasi har forskellig effektivitet - fra fuldstændig helbredelse til tilbagefald og yderligere progression. En sådan spredning i effektivitetsindikatorer er forbundet med de biologiske karakteristika ved patologiske processer i endometriet og kræver en søgning efter nye prognostiske markører. Metylering af ESR-genet kan være en biologisk markør, der bestemmer aggressiviteten af den patologiske proces i endometriet og effekten af behandlingen. Derudover har tumoren i 15-40% af tilfældene af endometriecancer høj genetisk ustabilitet, hvilket afsløres ved resultatet af analysen af mikrosatellitmarkører - mikrosatellitinstabilitet (MSI+). Dette betyder, at gener af DNA-reparationsenzymer kan være mutante. Det antages, at MSI udvikler sig i benign endometriepatologi og bidrager til sygdommens progression, hvilket kræver yderligere undersøgelse.

At bestemme forholdet mellem effektiviteten af behandlingen af atypisk endometriehyperplasi og den underliggende molekylære skade åbner således muligheder for at identificere nye markører for at forbedre resultaterne af behandling og forebyggelse af endometriecarcinom.

Formålet med studiet var at undersøge den kliniske effekt, recidivrate og progression af atypisk endometriehyperplasi ved brug af hormonbehandling hos patienter afhængigt af alder, tilstedeværelsen af MSI og metylering af ESR-genet.

I alt 67 patienter med atypisk endometriehyperplasi i alderen 35 til 69 år blev undersøgt. Gennemsnitsalderen var 55,7 ± 5,3 år. Patienterne blev opdelt i 3 grupper: gruppe 1 - patienter med MSI (n = 15); gruppe 2 - patienter med metylering af ESR-genet (n = 22), gruppe 3 - patienter med MSI og metylering af ESR-genet (n = 10). Kontrolgruppen bestod af 20 patienter med AGE uden de undersøgte genforstyrrelser. Diagnosen blev i alle tilfælde verificeret morfologisk efter diagnostisk curettage og/eller hysteroskopi med målrettet biopsi. Histologisk undersøgelse af væv blev udført i overensstemmelse med standardteknikken.

Hos alle patienter blev tilstedeværelsen af MSI+ og methylering af ESR-genet undersøgt i vævet ved hjælp af polymerasekædereaktionsmetoden. Efter isolering af DNA fra vævet (hyperplastisk endometrium) blev methylering af promotorregionen af ESR-genet detekteret ved hjælp af phenolmetoden, hvor DNA'et blev behandlet med methylfølsomme restriktionsenzymer. Tilstedeværelsen af MSI+ genomet blev bestemt ved hjælp af BAT 25- og BAT 26-markørerne. Undersøgelserne blev udført i Virola-laboratoriet på Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education. Alle patienter gennemgik hormonbehandling i henhold til skemaet i henhold til protokol fra Ukraines Sundhedsministerium dateret 31.12.2004, nr. 676. Effektiviteten af hormonbehandling blev vurderet ud fra hyppigheden af klager, tilbagefald og sygdommens progression. Dataene opnået som følge af undersøgelsen blev behandlet ved hjælp af generelt accepterede metoder til variationsstatistik ved hjælp af χ2--kriteriet.

De opnåede data om den kliniske effekt af hormonbehandling hos reproduktive og perimenopausale patienter med atypisk endometriehyperplasi afhængigt af tilstedeværelsen af MSI+ og ESR-genmetylering viste, at hyppigheden af acyklisk blodig udflåd før behandling var omtrent den samme i procent uanset tilstedeværelsen af mikrosatellitinstabilitet, epigenetisk lidelse i ESR-genet eller begge typer genetiske lidelser hos patienterne. Efter 3 måneders behandling faldt hyppigheden af acyklisk blodig udflåd i kontrolgruppen af patienter og ved tilstedeværelse af begge typer lidelser med 1,5 gange, ved tilstedeværelse af MSI+ hos kvinder - med 1,25 gange og i gruppen med ESR-genmetylering - med 1,4 gange. Efter behandlingens afslutning blev det analyserede symptom observeret meget sjældnere, og den største kliniske effekt blev observeret i kontrolgruppen af patienter (hyppigheden af klager faldt med 6 gange). I andre patientgrupper faldt hyppigheden af acyklisk blodig udflåd i mindre grad og afhang af typen af genetiske ændringer. Den bedste kliniske effekt blev opnået hos patienter med epigenetiske lidelser i ESR-genet (hyppigheden af klager faldt med 3,5 gange), og den værste - i gruppen af patienter med en kombination af MSI+ fænotypen og nedsat ekspression af ESR-genet (hyppigheden af klager faldt med 1,5 gange).

Før behandlingsstart var hyppigheden af præ- og postmenstruel blødning i de analyserede grupper i starten forskellig: blødning forekom sjældnest i gruppen af patienter med begge typer genetiske lidelser (30%) og oftere hos patienter med tilstedeværelse af metylering af ESR-genet (45% af tilfældene).

En interimanalyse af behandlingens effektivitet viste en klar positiv dynamik i alle patientgrupper. Efter afslutningen af behandlingen blev den bedste effekt opnået i kontrolgruppen og gruppe 2 - hyppigheden af klager faldt henholdsvis 8 og 5 gange. Effektiviteten af behandlingen af patienter med mikrosatellitinstabilitet (gruppe 1) eller begge typer genetiske lidelser (gruppe 3) var lavere (hyppigheden af klager faldt 3 gange).

Hyppigheden af menoragi før behandling varierede fra 33,3% hos patienter med MSI+ fænotypen til 50% hos patienter i kontrolgruppen. Effekten af behandlingen efter 3 måneder blev fundet i alle patientgrupper (fra 1,25 gange ved tilstedeværelse af MSI+ fænotypen til 2,5 gange i kontrolgruppen). Efter afslutning af behandlingen faldt hyppigheden af menoragi signifikant, men udsvingene i effektiviteten var også signifikante. Den største effekt blev observeret i kontrolgruppen og hos patienter i gruppe 1 (hyppigheden af menoragi faldt henholdsvis 10 og 5 gange).

Før behandlingen blev der observeret smerter i den nedre del af maven forbundet med menstruation i 20-31,8% af tilfældene. En foreløbig analyse af behandlingens effektivitet viste positiv dynamik i alle patientgrupper, undtagen patienter med MSI+. Samtidig blev behandlingens effektivitet observeret i alle grupper efter 6 måneder: hyppigheden af klager faldt i kontrolgruppen med 5 gange; i gruppen med epigenetisk lidelse i ESR-genet - med 3,5 gange; og hos patienter med MSI+ og med begge typer genetiske lidelser forsvandt smerter i den nedre del af maven forbundet med menstruation.

Smerter i den nedre del af maven, der ikke var forbundet med menstruation, var mindre almindelige end ved menstruation, og hyppigheden varierede fra 13,3 % (gruppe 1) til 20,0 % (gruppe 3). Evaluering af behandlingsresultaterne 3 måneder efter behandlingsstart viste et positivt resultat i alle patientgrupper, undtagen for patienter med en kombination af MSI+ med metylering af ESR-genet. Efter afslutningen af behandlingen blev effektiviteten bemærket i alle patientgrupper og var karakteriseret ved forsvinden af smerter i den nedre del af maven, der ikke var forbundet med menstruation, med undtagelse af patienter med en dysfunktion af ESR-genet, hvor hyppigheden af dette symptom faldt med 3 gange.

Den udførte analyse af den kliniske effektivitet af hormonbehandling hos patienter i reproduktiv og perimenopausal alder med atypisk endometriehyperplasi, afhængigt af tilstedeværelsen af MSI+ og dysfunktion af ESR-genet, tillod os således at fastslå en række tendenser. For det første havde de fleste patienter i alle grupper en lignende hyppighed af klager før behandlingsstart. Forskellene bestod i hyppigheden af menoragi og i mindre grad smerter i nedre del af maven. Disse symptomer afhang dog ikke af de analyserede genetiske lidelser. For det andet viste analysen af behandlingseffektiviteten, udført efter 3 måneder, at der på dette stadie er en klar tendens til at reducere hyppigheden af typiske symptomer. Denne tendens fortsætter i de følgende måneder af behandlingen. Derfor er den mellemliggende analyse af behandlingseffektiviteten et vigtigt stadie i behandlingen, som skal udføres for at bestemme og korrigere yderligere taktikker. For det tredje var behandlingseffektiviteten forskellig i de analyserede grupper hos patienter i reproduktiv og perimenopausal alder med atypisk endometriehyperplasi. Den største reduktion i hyppigheden af sygdomssymptomer blev observeret i kontrolgruppen af patienter, og i de andre grupper var effektiviteten 1,5-3 gange lavere og afhang også af typen af genetisk lidelse. Således blev den mindste reduktion i hyppigheden af symptomer observeret i gruppen af patienter med en kombination af mikrosatellitinstabilitet i genomet med en forstyrrelse af ekspressionen af ESR-genet.

Patienter i den reproduktive alder havde, uanset tilstedeværelsen af MSI+ og metylering af ESR-genet, bedre behandlingsresultater.

Analysen af behandlingseffektiviteten hos patienter i den reproduktive alder viser, at der ikke var tilbagefald i kontrolgruppen. Tilstedeværelsen af epigenetisk lidelse i ESR-genet hos patienterne forværrede behandlingsresultaterne, og i 28,6% af tilfældene blev der observeret et tilbagefald af atypisk endometriehyperplasi. De værste resultater blev registreret i gruppen af patienter med MSI+ fænotype, og i tilfælde af en kombination af mikrosatellitinstabilitet i genomet med nedsat funktion af ESR-genet hos patienterne blev der opnået lidt bedre indikatorer. Det er forkert at tale om pålideligheden af de opnåede resultater på grund af det lille antal patienter med mikrosatellitinstabilitet i genomet eller en kombination af MSI+ med metylering af ESR-genet. Generelt er der dog karakteristisk for kvinder i denne aldersperiode med udviklingen af genetiske lidelser et signifikant fald i effektiviteten af hormonbehandling.

Perimenopausale patienter reagerede dårligere på behandlingsmetoderne. Således var recidivraten for atypisk endometriehyperplasi i kontrolgruppen 22,2%. Udviklingen af genetiske lidelser hos kvinder blev ledsaget af et signifikant fald i behandlingens effektivitet. Signifikant dårligere resultater sammenlignet med kontrolgruppen blev opnået i grupper af patienter med mikrosatellitinstabilitet i genomet (60,0% af recidivtilfældene, p < 0,05) og med en kombination af MSI+ med methylering af ESR-genet (66,7% af recidivtilfældene, p < 0,01). Hos patienter med nedsat ekspression af ESR-genet var behandlingsresultaterne 2,3 gange dårligere end i kontrolgruppen (p > 0,05). Særlige træk ved kvinder i denne aldersgruppe omfatter ikke kun en signifikant forskel i hyppigheden af tilbagefald af atypisk endometriehyperplasi afhængigt af genetiske faktorer, men også deres signifikante procentdel - i mere end halvdelen af observationerne blev der observeret tilbagefald og progression af atypisk hyperplasi til endometriekarcinom.

Antallet af patienter med atypisk endometriehyperplasi i overgangsalderen i de analyserede grupper var lille, hvilket ikke giver os mulighed for at tale om resultaternes pålidelighed. De identificerede tendenser i denne aldersgruppe stemmer dog overens med resultaterne opnået hos patienter i andre aldersgrupper. I denne henseende har vi mere grundlag for at tale om tilstedeværelsen af en korrelation mellem hyppigheden af tilbagefald og genetiske lidelser. Især i kontrolgruppen var hyppigheden af tilbagefald af atypisk endometriehyperplasi den laveste. De værste resultater blev opnået i grupper af patienter med MSI+ fænotypen og i tilfælde af en kombination af mikrosatellitinstabilitet med epigenetisk lidelse i ESR-genet. Behandlingsresultaterne for patienter med metylering af ESR-genet var dobbelt så høje som i kontrolgruppen.

Den udførte analyse indikerer således signifikante variationer i forekomsten af tilbagefald og sygdomsprogressioner hos patienter med atypisk endometriehyperplasi, mens behandlingsresultaterne afhænger af alder og tilstedeværelsen af MSI+ og/eller ESR-genmetylering hos patienten. De bedste behandlingsresultater blev opnået hos kvinder i den reproduktive alder. Forekomsten af tilbagefald og sygdomsprogressioner hos patienter steg med alderen. Tilstedeværelsen af mikrosatellitinstabilitet i genomet, epigenetisk lidelse i ESR-genet eller en kombination heraf hos patienter reducerer dog behandlingens effektivitet. En sådan afhængighed observeres hos kvinder i alle aldersgrupper og har en klar sammenhæng med typen af lidelse. Især fører nedsat ekspression af ESR-genet til en pålidelig stigning i forekomsten af tilbagefald af atypisk endometriehyperplasi (3 gange sammenlignet med kontrolgruppen, p < 0,01). Diagnose af mikrosatellitinstabilitet i genomet hos patienter ledsages af en endnu større (1,4 gange sammenlignet med patienter med metylering af ESR-genet) stigning i antallet af tilbagefald og sygdomsprogressioner. Kombinationen af MSI+ og ESR-genmetylering hos patienter reducerede behandlingseffektiviteten en smule sammenlignet med gruppen af patienter med kun mikrosatellitinstabilitet i genomet (henholdsvis 70,0 og 66,6% tilbagefald). De opnåede data indikerer, at tilstedeværelsen af en genetisk lidelse i form af MSI+, ESR-genmetylering eller en kombination heraf hos patienter med atypisk endometriehyperplasi reducerer effektiviteten af standard hormonbehandling mange gange. Et sådant fald i behandlingseffektivitet kan efter vores mening skyldes følgende aspekt. Ovennævnte genetiske lidelser påvirker ikke kun udviklingen og effektiviteten af behandlingen af atypisk hyperplasi, men er også faktorer i progressionen af endometriehyperplasi uden atypi til atypisk og derefter til karcinom.

Den udførte forskning giver os mulighed for at drage følgende konklusioner.

Tilstedeværelsen af mikrosatellitinstabilitet i genomet, methylering af ESR-genet eller en kombination af disse hos patienter med atypisk endometriehyperplasi har ikke karakteristiske kliniske manifestationer.
Et fald i hyppigheden og sværhedsgraden af kliniske manifestationer af atypisk endometriehyperplasi under hormonbehandling kan bruges som et hjælpekriterium til vurdering af dens effektivitet.

Uanset patienternes alder reduceres effektiviteten af standard hormonbehandling for atypisk endometriehyperplasi signifikant, når patienter diagnosticeres med MSI+, ESR-genmetylering eller en kombination af begge.

Den høje hyppighed af tilbagefald og progressioner af atypisk endometriehyperplasi ved brug af hormonbehandling hos patienter med MSI+ eller en kombination af MSI+ med methylering af ESR-genet kræver rettidig korrektion af behandlingen eller brug af mere radikale behandlingsmetoder.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Brug af hormonbehandling til atypisk endometriehyperplasi hos patienter med mikrosatellitinstabilitet og methylering af esr-genet // International Medical Journal - nr. 4 - 2012