Funktioner i behandlingen af patienter med arteriel hypertension i kombination med diabetes mellitus

Sammenhængen mellem arteriel hypertension (AH) og type 2-diabetes mellitus (T2DM) har længe været fastslået baseret på resultaterne af store epidemiologiske og populationsstudier. Antallet af patienter med arteriel hypertension i kombination med type 2-diabetes mellitus er steget støt i de senere år, hvilket øger risikoen for at udvikle både makro- og mikrovaskulære komplikationer, hvilket gradvist forværrer deres prognose. Derfor er en multilateral tilgang til vurdering af kontroversielle problemstillinger i taktikken for behandling af patienter med arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus og bestemmelse af måder at løse dem på baseret på videnskabeligt underbyggede argumenter og fakta en presserende klinisk opgave.

En sammenhæng mellem hypertension og type 2-diabetes mellitus er blevet beskrevet for mænd og kvinder i alle aldersgrupper. Denne sammenhæng skyldes delvist overvægt og fedme, som er udbredt ved begge tilstande. Prævalensen af hypertension hos patienter med type 2-diabetes mellitus er tre gange højere end hos patienter uden diabetes. Denne sammenhæng kan skyldes samspillet mellem faktorer som insulinresistens (IR), langvarig aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) og det sympatiske nervesystem. Sammenhængen mellem øget visceralt fedtvæv og forringede adaptive ændringer i hjertet og nyrerne hos patienter med IR er blevet betegnet som kardiorenalt metabolisk syndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Insulinresistensens rolle i patogenesen af arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus

Insulin er et anabolsk hormon, der fremmer udnyttelsen af glukose i leveren, musklerne og fedtvævet, samt dets lagring som glykogen i leveren og musklerne. Derudover undertrykker insulin dannelsen af glukose og lipoproteiner med meget lav densitet i leveren. Insulinresistens er karakteriseret ved en forringelse af signalresponset på insulin i skeletmuskler, lever og fedtvæv. Genetisk prædisposition, overvægt (især central fedme) og mangel på fysisk aktivitet bidrager til udviklingen af insulinresistens. Til gengæld fører insulinresistens, i mangel af et tilstrækkeligt betacellerespons, til hyperglykæmi, øget dannelse af avancerede glykeringsslutprodukter, øget indhold af frie fedtsyrer og lipoproteindysfunktion.

Disse ændringer resulterer i øget ekspression af adhæsionsmolekyler og nedsat nitrogenoxid (NO) biotilgængelighed i endotelceller, samt øget inflammation, migration og proliferation af glatte muskelceller. Høje niveauer af frie fedtsyrer har også en negativ effekt ved at fremme øget oxidativ stress og nedsat NO biotilgængelighed i endotelceller, hvilket reducerer endotelafhængig vasorelaksation og fremmer vaskulær stivhed.

Insulinresistens er også forbundet med øget aktivering af RAAS og det sympatiske nervesystem. Øgede niveauer af angiotensin II og aldosteron bidrager til gengæld til forværringen af insulins systemiske metaboliske virkninger, hvilket fører til udvikling af endotel dysfunktion og myokardiel dysfunktion. Disse to faktorer, nedsat biotilgængelighed af NO og aktivering af RAAS, forårsager natriumreabsorption og vaskulær ombygning, hvilket bidrager til udviklingen af arteriel hypertension ved type 2-diabetes mellitus. Desuden reducerer akkumuleringen af oxiderede lavdensitetslipoproteiner (LDL) i arterievæggen arteriel elasticitet og øger perifer vaskulær modstand.

Ikke-farmakologiske og farmakologiske strategier, der sigter mod at forbedre insulinsekretion og metabolisk signalering, har vist sig også at reducere endotel dysfunktion og sænke blodtrykket (BT).

Målindikatorer i behandlingen af patienter med arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus

Baseret på resultaterne af adskillige undersøgelser har American Diabetes Association og American Association of Clinical Endocrinologists for at minimere risikoen for kardiovaskulære komplikationer hos patienter med type 2-diabetes defineret målniveauer for indikatorer, der repræsenterer de vigtigste faktorer for kardiovaskulær risiko. Det anbefalede målniveau for blodtryk er således mindre end 130/80 mm Hg, LDL-kolesterol (C) - mindre end 100 mg/dl, high-density lipoprotein (HDL) C - mere end 40 mg/dl, triglycerider - mindre end 150 mg/dl.

European Society of Cardiology og European Association for the Study of Diabetes fremlagde anbefalinger "Prædiabetes, Diabetes Mellitus and Cardiovascular Diseases", som skitserede målniveauer for indikatorer, der repræsenterer de vigtigste kardiovaskulære risikofaktorer. Målniveauet for blodtryk for denne patientkategori blev vedtaget til mindre end 130/80 mm Hg, og i tilfælde af kronisk nyresvigt eller proteinuri (mere end 1 g protein i løbet af 24 timer) - mindre end 125/75 mm Hg. For patienter med type 2-diabetes mellitus og hjerte-kar-sygdomme blev det anbefalet at holde niveauet af total kolesterol under 4,5 mmol/l, LDL-kolesterol under 1,8 mmol/l, HDL-kolesterol hos mænd over 1 mmol/l, hos kvinder over 1,2 mmol/l, triglycerider under 1,7 mmol/l og forholdet mellem total kolesterol og HDL-kolesterol under 3,0. Strengt rygestop blev anbefalet. Med hensyn til graden af fedme blev der valgt et kropsmasseindeks under 25 kg/m2 eller et vægttab på 10 % af den oprindelige kropsvægt pr. år, og en taljeomkreds på henholdsvis 80 cm for europæiske kvinder og 94 cm for europæiske mænd. Målniveauet for glykeret hæmoglobin HbAlc blev anbefalet til at være mindre end 6,5 %, fastende plasmaglukose - mindre end 6 mmol/l, postprandial plasmaglukose - mindre end 7,5 mmol/l.

Effektiviteten af antihypertensive midler hos patienter med type 2-diabetes mellitus

Et af de første kliniske studier, der gav information om den optimale tærskel og målblodtryk ved ordination af antihypertensiv behandling til patienter med type 2-diabetes mellitus, var Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)-studiet, som viste, at et fald i diastolisk blodtryk (DBP) fra 77 til 74,8 mm Hg og systolisk blodtryk (SBP) fra 140,3 til 134,7 mm Hg giver en pålidelig reduktion i risikoen for samlet dødelighed på 14 %, større vaskulære komplikationer på 9 %, kardiovaskulære hændelser på 14 % og nyrekomplikationer med 21 %. Baseret på resultaterne af dette studie blev det konkluderet, at yderligere blodtryksreduktion sammen med intensiv glukosekontrol har uafhængige positive effekter, og når de kombineres, reducerer de signifikant kardiovaskulær dødelighed og forbedrer nyrefunktionen.

I det pågående Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint-studie (ONTARGET) hos patienter med høj kardiovaskulær risiko var risikoen for myokardieinfarkt ikke relateret til eller modificeret af ændringer i systolisk blodtryk, hvorimod risikoen for slagtilfælde gradvist steg med stigende systolisk blodtryk og faldt med faldende systolisk blodtryk. Hos patienter med baseline systolisk blodtryk <130 mmHg steg den kardiovaskulære dødelighed, efterhånden som systolisk blodtryk blev yderligere reduceret. Derfor bestemmes fordelen ved at sænke systolisk blodtryk til under 130 mmHg hos patienter med høj kardiovaskulær risiko af en reduktion i slagtilfælde, mens forekomsten af myokardieinfarkt forbliver uændret, og den kardiovaskulære dødelighed er uændret eller øget.

Nye data om betydningen af forskellige målniveauer for systolisk blodtryk for patienter med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme blev indsamlet i det kliniske forsøg Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), som vurderede hypotesen: Kan et fald i systolisk blodtryk til mindre end 120 mm Hg give en større reduktion i risikoen for kardiovaskulære hændelser end et fald i systolisk blodtryk til mindre end 140 mm Hg hos patienter med type 2-diabetes med høj risiko for at udvikle kardiovaskulære hændelser? Vurderingen af kardiovaskulære hændelser viste dog ingen signifikante forskelle mellem grupperne i det primære endepunkt (ikke-fatalt infarkt, slagtilfælde, kardiovaskulær død), samt i reduktion af risikoen for samlet og kardiovaskulær dødelighed, eventuelle koronare hændelser og behovet for revaskularisering samt udvikling af kronisk hjertesvigt (CHF).

I den intensive blodtrykskontrolgruppe blev der observeret et fald i risikoen for alle slagtilfælde og ikke-fatale slagtilfælde. Samtidig blev et fald i systolisk blodtryk til under 120 mm Hg ledsaget af en signifikant højere hyppighed af bivirkninger (hypotensive reaktioner, bradykardi, hyperkaliæmi, episoder med nedsat glomerulær filtrationshastighed, øget makroalbuminuri). Når systolisk blodtryk reduceres til 120 mm Hg og derunder, er der således ingen fordele ved at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser, og der er endda en tendens til, at den stiger (undtagen ved slagtilfælde).

Det internationale Verapamil SR-Trandolapril (INVEST)-forsøg viste, at intensiv blodtrykskontrol var forbundet med øget dødelighed sammenlignet med sædvanlig pleje hos patienter med type 2-diabetes og koronararteriesygdom (CAD). Patienter med et systolisk blodtryk på 130-140 mmHg havde en reduceret forekomst af kardiovaskulære hændelser sammenlignet med patienter med et systolisk blodtryk på over 140 mmHg (12,6 % versus 19,8 %). Reduktion af systolisk blodtryk til under 130 mmHg reducerede ikke signifikant risikoen for kardiovaskulære hændelser, mens langsigtet reduktion øgede risikoen for samlet dødelighed. Samtidig er et systolisk blodtryk på under 115 mmHg forbundet med en øget risiko for samlet dødelighed, selv med kortsigtet reduktion.

Selvom de præsenterede studier har indhentet nye data om betydningen af forskellige blodtryksniveauer, forbliver spørgsmålet om at revidere anbefalingerne med hensyn til ændring af målblodtryksniveauer hos patienter med type 2-diabetes mellitus åbent.

Alle nuværende retningslinjer anbefaler et måltryk på mindre end 130/80 mmHg hos patienter med type 2-diabetes. ACCORD- og ONTARGET-forsøgene fandt ingen fordel i kardiovaskulære endepunkter ved at sænke blodtrykket til mindre end 130/80 mmHg, bortset fra at reducere antallet af slagtilfælde. I INVEST-forsøget var sænkning af systolisk blodtryk til mindre end 130 mmHg heller ikke forbundet med forbedrede kardiovaskulære resultater sammenlignet med at sænke systolisk blodtryk til mindre end 139 mmHg. Analyse af disse forsøg viser, at fordelen ved at sænke blodtrykket i forhold til at reducere kardiovaskulær risiko går tabt ved sænkning af systolisk blodtryk til mindre end 130 mmHg. Derudover er der en stigning i kardiovaskulære hændelser ved systolisk blodtryk under 120 mmHg, den såkaldte J-kurve-effekt. Desuden var denne effekt til stede i INVEST- og ONTARGET-forsøgene med sænkning af systolisk blodtryk til mindre end 130 mmHg hos patienter over 50 år med langvarig hypertension og koronar hjertesygdom.

Nuværende data tyder på, at blodtryksmål på 130/80 mmHg hos patienter med type 2-diabetes er rimelige og opnåelige i klinisk praksis. Disse blodtryksniveauer reducerer forekomsten af slagtilfælde, en alvorlig og almindelig komplikation hos patienter med type 2-diabetes. Der bør dog udvises forsigtighed hos ældre patienter med koronararteriesygdom. I denne gruppe kan en reduktion af systolisk blodtryk til 120 mmHg være forbundet med øget dødelighed. Derfor bør blodtryksmål individualiseres hos patienter med type 2-diabetes.

For at kontrollere blodtrykket hos patienter med type 2-diabetes anbefales brugen af angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI) og angiotensin II-receptorantagonister (ARB'er) som førstelinjebehandling; de har vist sig at reducere både makro- og mikrovaskulære komplikationer. Derudover reducerer brugen af ACEI i tillæg til anden lægemiddelbehandling risikoen for kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes mellitus og stabil koronararteriesygdom.

Tidligere undersøgelser har antydet, at thiaziddiuretika mindsker insulinfølsomheden. For eksempel undersøgte undersøgelsen af Trandolapril/Verapamil og IR (STAR) hypotesen om, at den faste dosiskombination af trandolapril og verapamil er bedre end kombinationen af losartan og hydrochlorthiazid i dens effekt på glukosetolerance hos hypertensive patienter med nedsat glukosetolerance. Det blev vist, at hos patienter med nedsat glukosetolerance, normal nyrefunktion og hypertension reducerede brugen af den faste dosiskombination af trandolapril og verapamil risikoen for nyopstået diabetes sammenlignet med losartan- og hydrochlorthiazidbehandling. Dette tyder på en negativ effekt af diuretika på insulinsekretion og/eller -følsomhed. Desuden er de opnåede data i overensstemmelse med observationerne om, at RAAS-blokkere forbedrer insulinsekretion og -følsomhed og/eller insulinresistens og delvist kan forhindre nogle af de negative metaboliske virkninger af thiaziddiuretika.

Nuværende retningslinjer anbefaler, at hvis blodtrykket forbliver over 150/90 mmHg, mens man tager en ACE-hæmmer eller ARB, bør et andet lægemiddel, helst et thiaziddiuretikum, tilføjes på grund af dets kardiobeskyttende egenskaber. Nylige resultater fra forsøget "Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension" (ACCOMPLISH) tyder dog på, at calciumantagonister, især amlodipin, også kan reducere kardiovaskulære hændelser. Dette forsøg sammenlignede behandling med en ACE-hæmmer plus amlodipin med behandling med en ACE-hæmmer plus hydrochlorthiazid hos patienter med meget højrisikohypertension, hvoraf halvdelen havde type 2-diabetes. Resultaterne viste, at kombinationen med amlodipin var mere effektiv end kombinationen med hydrochlorthiazid til at reducere fatale og ikke-fatale kardiovaskulære hændelser.

Derfor anses calciumantagonister for at være foretrukne lægemidler sammenlignet med diuretika og betablokkere på grund af deres neutrale effekt på glukoseniveauer og insulinfølsomhed.

Ved ordination af betablokkere bør carvedilol foretrækkes på grund af dets gunstige effekt på kulhydrat- og lipidmetabolismen. Fordelene ved en række lægemidler (atenolol, bisoprolol, carvedilol) er blevet påvist hos patienter med type 2-diabetes mellitus i nærvær af koronar hjertesygdom og hjertesvigt efter myokardieinfarkt.

Brug af lipidsænkende og sukkersænkende behandling hos patienter med hypertension i kombination med type 2-diabetes mellitus

Statiner er af stor betydning for at reducere kardiovaskulære hændelser og død hos patienter med type 2-diabetes mellitus og hjerte-kar-sygdomme. Start af behandling med dem afhænger ikke af det initiale niveau af LDL-C, og målniveauet, når de ordineres, er mindre end 1,8-2,0 mmol/l. For at korrigere hypertriglyceridæmi anbefales det at øge dosis af statiner eller kombinere dem med fibrater eller forlængede former for nikotinsyre.

For nylig er der indhentet data om fenofibrats evne til at reducere risikoen for både makro- og mikrovaskulære komplikationer hos patienter med type 2-diabetes, især i forebyggelsen af retinopatiprogression. Fordelene ved fenofibrat var mere udtalte hos patienter med type 2-diabetes med blandet dyslipidæmi med forhøjede triglyceridniveauer og lavt HDL-C.

For at reducere den kardiovaskulære risiko fra blodfortyndende medicin hos patienter med type 2-diabetes mellitus, bør acetylsalicylsyre ordineres i en dosis på 75-162 mg dagligt til både sekundær og primær forebyggelse af kardiovaskulære komplikationer, og i tilfælde af intolerance anvendes clopidogrel i en dosis på 75 mg dagligt eller en kombination af disse efter iskæmiske hændelser.

Muligheden for at give acetylsalicylsyre to gange dagligt versus én gang dagligt hos patienter med højrisiko-type 2-diabetes mellitus undersøges i øjeblikket. De opnåede data indikerer en fordel ved at ordinere acetylsalicylsyre i en dosis på 100 mg to gange dagligt til at reducere vedvarende cellulær reaktivitet sammenlignet med en enkelt dosis på 100 mg dagligt.

Den høje forekomst af kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes mellitus og samtidige kardiovaskulære sygdomme, på trods af brugen af antitrombotiske lægemidler, kan være forbundet med mere udtalt trombocytreaktivitet hos disse patienter, hvilket nødvendiggør søgningen efter nye trombocythæmmende midler.

En metaanalyse af ACCORD-, ADVANCE-, VADT- og UKPDS-studierne viste, at intensiv glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes ikke ledsages af en øget risiko for kardiovaskulære hændelser og giver en pålidelig reduktion i risikoen for myokardieinfarkt. Den mest betydningsfulde risikofaktor for samlet dødelighed og kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes var udviklingen af hypoglykæmi snarere end graden af opnåelse af glykæmiske kontrolindikatorer.

Forskellige virkninger af forskellige orale hypoglykæmiske midler på kardiovaskulær risiko blev påvist hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Metformin er et mere foretrukket lægemiddel til behandling af patienter med type 2-diabetes mellitus og hjerte-kar-sygdomme, da det reducerer risikoen for myokardieinfarkt betydeligt. Der er for nylig blevet lagt særlig vægt på muligheden for at anvende metformin hos patienter med type 2-diabetes mellitus med forskellige manifestationer af aterotrombose. Der er indhentet data om et fald i dødeligheden blandt patienter med type 2-diabetes mellitus og en historie med aterotrombose under påvirkning af metformin, som kan betragtes som et sekundært forebyggende middel.

Situationen med indflydelsen af forskellige sulfonylurinstoflægemidler på risikoen for at udvikle kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes er fortsat kontroversiel. For patienter med type 2-diabetes med høj kardiovaskulær risiko er glimepirid et mere foretrukket lægemiddel fra denne gruppe, og ved udvikling af myokardieinfarkt kan kun gliclazid og metformin være lægemidler af valg.

Problemet med overholdelse af behandling hos patienter med arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus

Et alvorligt problem i forbindelse med reduktion af hyppigheden af kardiovaskulære hændelser og død hos patienter med type 2-diabetes mellitus er i øjeblikket lav overholdelse af anbefalinger og utilstrækkelig kontrol af målindikatorer. Behovet for at korrigere blodtrykket samt indikatorerne for lipid- og kulhydratmetabolisme betragtes som den primære retning for at reducere kardiovaskulær risiko for patienter med type 2-diabetes mellitus.

Ifølge en række undersøgelser varierer overholdelsen af hypoglykæmiske lægemidler blandt patienter med type 2-diabetes mellitus fra 67 til 85% og af antihypertensive lægemidler - fra 30 til 90%. Problemet er at sikre langvarig brug af statiner.

En vellykket implementering af retningslinjer for reduktion af kardiovaskulær risiko afhænger af læger, der foretager vurdering af relevante risikofaktorer, intervention og patientuddannelse. Selvom de fleste praktiserende læger støtter konceptet om forebyggende kardiovaskulær intervention, er omsætningen af evidensbaseret viden til klinisk praksis dårlig.

Selv når de ordineres korrekt, overholder patienter ikke altid den ordinerede medicin. Mange patienter begår utilsigtede medicineringsfejl på grund af glemsomhed; dog er bevidst manglende overholdelse et betydeligt problem, især blandt dem, der kræver langvarig behandling. Årsager til bevidst manglende overholdelse omfatter kompleksiteten af medicinregimet, antallet af medicin (især blandt ældre patienter), bekymringer om potentielle bivirkninger og en opfattet mangel på effektivitet (uden fysisk bevis for en terapeutisk effekt). Derudover spiller andre faktorer, såsom patientens manglende forståelse af arten og sværhedsgraden af sin sygdom og misforståelse af lægens instruktioner, også en rolle.

Problemet kompliceres yderligere af lægernes undervurdering af patientens manglende compliance. Når en patient påbegynder behandling eller monitorerer behandlingens effektivitet, bør læger altid være opmærksomme på dårlig patientcompliance og forsøge at forbedre den. Sidstnævnte kan opnås ved at inddrage patienterne i dialog og diskussion af behovet for behandling, især deres specifikke regime, og ved at tilpasse regimet til patientens individuelle karakteristika og livsstil.

I de senere år har der således været en stigning i forekomsten af en kombination af arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus, der er kendetegnet ved en ugunstig prognose med hensyn til udvikling af makro- og mikrovaskulære komplikationer, generel og kardiovaskulær dødelighed. I taktikken til behandling af patienter med arteriel hypertension og type 2-diabetes mellitus er hovedkravet en individualiseret tilgang både i forhold til valg af antihypertensive lægemidler og valg af lipidsænkende og hypoglykæmiske midler, med obligatorisk brug af ikke-medicinske interventioner, som kun kan opnås med høj aktivitet fra både lægen og patienten.

Prof. AN Korzh // International Medical Journal - nr. 4 - 2012