DiGeorge syndrom: symptomer, diagnose, behandling

Klassisk DiGeorge syndrom er blevet beskrevet hos patienter med en karakteristisk fænotype, herunder hjerte- og ansigtsmisdannelser, endokrinopati og thymushypoplasi. Syndromet kan også være forbundet med andre udviklingsanomalier.

Patogenesen af DiGeorge syndrom

De fleste patienter med DiGeorge syndrom-fænotypen havde en karakteristisk hemizygot kromosomafvigelse i form af en 22qll.2-deletion. Denne kromosomale abnormalitet er en af de mest almindelige i befolkningen (1:4000). Yderligere undersøgelser viste, at deletioner i 22qll.2-regionen fører til forskellige kliniske varianter af syndromet. Immunologiske defekter varierer fra komplet thymusaplasi med kliniske træk ved SCID (0,1 % af alle tilfælde af afvigelse) til stort set normal immunfunktion.

Ud over den mest almindelige aberration 22qll.2, påvises fænotypen af DiGeorge syndrom hos patienter med deletion 10p13-14 (2% af alle tilfælde), såvel som hos nyfødte med alkoholisk føtopati, maternel diabetes, isotretinoid føtopati. I denne forbindelse blev sygdommen i hovedgruppen af patienter besluttet at kaldes DiGeorge syndrom med deletion 22qll.2.

Derudover kaldes den fænotypiske manifestation af 22qll.2-deletionen hos mange patienter velocardiofacialt syndrom eller covotrunkal ansigtsanomali. Disse syndromer omfatter ikke immunologiske defekter.

Til dato er det gen, der er ansvarligt for de væsentligste defekter ved DiGeorge syndrom, ikke blevet identificeret, men flere kandidater placeret på kromosom 22 undersøges. Mange af de strukturer, der er beskadiget ved 22qll-deletionssyndrom, er derivater af det brachiocephalic apparat, der stammer fra ganglioncellemembraner. Det antages, at svigt af det/de gen(er), der koder for transkriptionsfaktorer udtrykt på mesoderm- og endodermceller, kan ligge til grund for udviklingen af DiGeorge syndrom. I deres fravær migrerer cellerne i de embryonale småblade ikke korrekt under dannelsen af neuralrøret, thymus, hjertet og de store kar.

Symptomer på DiGeorge syndrom

Det såkaldte "komplette" DiGeorge-syndrom med udtalte immunologiske abnormiteter er ekstremt sjældent. I den forbindelse kommer de fleste patienter med syndromet først til specialisters opmærksomhed inden for andre specialer, primært kardiologer.

De vigtigste kliniske manifestationer af DiGeorge syndrom er:

• Defekter i hjertet og de store kar (patent ductus arteriosus, aortabueanomalier, Fallots tetralogi og dens varianter, transposition af de store arterielle kar, højresidig aortabue, aortakoarktation, afvigende subclaviaarterier). Defekter i store kar kombineres ofte med hjertefejl (aplasi eller atresi af trikuspidalklappen, defekter i interventrikulær og interatrial septum).
• Hypocalcæmiske anfald som følge af biskjoldbruskkirtelhypoplasi og mangel på biskjoldbruskkirtelhormon.
• Væksthormonmangel.
• Ansigtsskeletteanomalier: Gotisk gane, ansigtsspalte, bred næseryg, hypertelorisme, fiskemund, lavt ansatte ører med underudviklet krøllet ør og spids spids.
• Oftalmologisk patologi: retinal vaskulær patologi, dysgenesi i forkammeret, kolobom.
• Anomalier i strukturen af larynx, pharynx, trachea, det indre øre og spiserøret (laryngomalaci, tracheomalacia, gastroøsofageal refluks, døvhed, synkebesvær).
• Tandanomalier: sen frembrud, emaljehypoplasi.
• Abnormiteter i centralnervesystemet: myelomeningocele, kortikal atrofi, cerebellar hypoplasi.
• Nyremisdannelser: hydronefrose, atrofi, refluks.
• Skeletanomalier: polydaktyli, fravær af negle.
• Misdannelser i mave-tarmkanalen: analatresi, analfistler.
• Forsinket taleudvikling.
• Forsinket motorisk udvikling.
• Psykiatrisk patologi: hyperaktivitetssyndrom, skizofreni.
• Immunologiske lidelser.

Som nævnt ovenfor varierer graden af immunologiske lidelser meget. Nogle patienter er karakteriseret ved et klinisk billede af kombineret immundefekt med alvorlige virusinfektioner (dissemineret CMV, adenovirus, rotavirusinfektioner) og lungebetændelse. De fleste patienter er ikke karakteriseret ved livstruende opportunistiske infektioner, men de oplever tilbagevendende mellemørebetændelse og bihulebetændelse, delvist på grund af anomalier i ansigtsskelettets struktur.

Ved alvorlig T-celle-mangel oplever patienter med DiGeorge syndrom ofte autoimmune sygdomme (cytopeni, autoimmun thyroiditis) og en øget risiko for at udvikle kræft.

Karakteristiske immunologiske manifestationer af den komplette form af syndromet er et signifikant fald i antallet af cirkulerende CD3+, CD4+, CD8+ celler og et kraftigt fald i deres proliferative aktivitet induceret af mitogener og antigener. Antallet af B- og NK-celler er normalt. Som regel er responsen på polysaccharidantigener nedsat. Serumimmunoglobulinkoncentrationerne er i de fleste tilfælde inden for normale grænser, men hos nogle patienter påvises forskellige lidelser, lige fra selektiv IgA-mangel til agammaglobulinæmi.

Behandling af DiGeorge syndrom

I sine kliniske manifestationer og patienternes forventede levetid er den komplette form af DiGeorge syndrom sammenlignelig med SCID. Der findes isolerede beskrivelser af knoglemarvstransplantationer hos patienter med komplet DiGeorge syndrom i litteraturen, men i betragtning af syndromets udviklingsmekanisme, hvor modningen af T-celler er forringet på grund af fraværet af thymusepitel, er transplantation for sådanne patienter ikke altid effektiv. Transplantation af thymusepitelvæv er berettiget for patienter med den komplette form af syndromet. Efter transplantation af thymusepitelvæv blev der observeret en genoprettelse af antallet og den funktionelle aktivitet af T-celler.

Patienter med partielle immunsygdomme har ofte brug for profylaktisk antimikrobiel og antiviral behandling.

Ved nedsatte serumimmunglobulinkoncentrationer udføres substitutionsbehandling med intravenøs immunglobulin. Kirurgisk behandling udføres for at korrigere udviklingsdefekter.

Vejrudsigt

Prognosen og livskvaliteten for patienter med DiGeorge syndrom afhænger ofte af sværhedsgraden og graden af korrektion af kardiologiske og endokrinologiske snarere end immunologiske defekter.