Diagnostik af syndromet ved ektopisk produktion af ACTH

Tilstedeværelsen af syndromet af ektopisk produktion af ACTH kan mistænkes ved den hurtige vækst hos patienter med muskelsvaghed og ejendommelig hyperpigmentering. Syndromet udvikler sig ofte mellem 50 og 60 år med lige hyppighed hos mænd og kvinder, mens Itenko-Cushings sygdom begynder mellem 20 og 40 år, og hos kvinder er 3 gange større sandsynlighed end hos mænd. Hun er i de fleste tilfælde syg for kvinder efter fødslen. Syndromet af ektopisk AKTG-produktion, der er forårsaget af fårcellekarcinom, tværtimod er mere almindelig hos unge rygere. Det er ikke ofte, at syndromet af ektopisk produktion af ACTH observeres hos børn og personer i fremskreden alder.

Et sjældent tilfælde af syndromet af ektopisk produktion af adrenokortikotrop hormon forårsaget af nefroblastom blev beskrevet i en japansk pige på 5 år. Inden for 2 måneder udviklede barnet cushingoid fedme, ansigtsrundhed, mørkning af huden, seksuel udvikling var i overensstemmelse med alderen. Arterielt blodtryk steg til 190/130 mm Hg. Kaliumindholdet i plasma var 3,9 mmol / l. En signifikant stigning i 17-ACS og 17-CS i daglig urin blev påvist. Intravenøs pyelografi viste en krænkelse af konfigurationen af venstre nyren, og i selektiv renal arteriografi blev en overtrædelse af blodcirkulationen af dens nederste del opdaget. Operationen fjernede tumor-nefroblastoma, metastaser blev ikke detekteret. Den tumorsyntetiserede "store" ACTH-, beta-lipotropin-, beta-endorfin- og corticotropin-frigivelseslignende aktivitet. Efter fjernelse af nyretumoren regresserede symptomerne på hyperkortikose og funktionen af binyrerne normaliserede.

Diagnosen af syndromet af ektopisk AKTH-produktion består af kliniske manifestationer af sygdommen, bestemmelsen af funktionen af det hypotalamiske adrenal-system og den aktuelle diagnose af den ektopiske tumor.

Kliniske træk ved Cushings typisk af ektopiske tumorer er fraværet af fedme, udtalt muskelsvaghed, hyperpigmentering af huden, hævelser i ansigtet, ekstremiteter, symptomer på cancer forgiftning. I tilfælde af udvikling af syndromet af ektopisk produktion af ACTH med typiske manifestationer af hyperkorticisme udvikler sygdommen inden for flere måneder og er af svær art. Hos nogle patienter kan sygdommen udvikles langsomt som i hypofyse. Disse udførelsesformer af det kliniske forløb af ektopisk sekretion af ACTH syndrom forbundet med tumorer af den type sekretion, som ektopiske tumorer kan udskille ACTH form med større og mindre aktivitet end ACTH.

Adrenal funktion i syndromet ektopisk sekretion af adrenocorticotropt hormon kendetegnet ved en betydelig stigning i urin 17 og ACS 17-KS, meget høje niveauer af cortisol i plasma og forøgede corticosteron og cortisol sekretion sammenlignet med andre former for hypercortisolism. Hvis Cushings sygdom cortisolsekretion svinger ca. 100 mg / dag, når ektopisk tumorer er 200-300 mg / dag.

ACTH-plasmaindhold er en vigtig indikator for diagnosen af ektopisk syndrom. Dens niveau stiger sædvanligvis fra 100 til 1000 pg / ml og derover. Næsten en tredjedel af patienterne med syndromet af ektopisk sekretion af ACTH kan have samme stigning i niveauet af dette hormon som i tilfælde af Itenko-Cushing-sygdommen.

I diagnosticeringsplanen er stigningen i corticotropinindhold på over 200 pg / ml og resultaterne af selektiv bestemmelse af adrenokorticotrop hormonindhold i forskellige årer vigtige i syndromet af ektopisk ACTH-produktion. En vigtig rolle i diagnosticeringen af syndromet af ektopisk produktion af ACTH er forholdet mellem koncentrationen af ACTH opnået ved kateterisering af den lavere temporal sinus til det samtidigt bestemmede niveau af hormonet i perifer venen. Denne indikator for ektopiske tumorer er 1,5 og lavere, mens det for Itenko-Cushings sygdom varierer fra 2,2 til 16,7. Forfatterne mener, at brugen af ACTH-indekset opnået i den ringere temporal sinus er mere pålidelig end i jugularvenen.

Til en aktuel diagnose af en ektopisk tumor anvendes retrograd kateterisering af den ringere og overlegne vena cava, og blod taget fra højre og venstre binyrerne trækkes separat. Undersøgelser af indholdet af ACTH i disse prøver gør det muligt at opdage en ektopisk tumor.

Ektopisk ACTH-syndrom forårsaget af en tumor i binyremarven, påvises ved bestemmelse af ACTH i venøst blod opnået under retrograd kateterisering af vena cava inferior. Det blev påvist, at tumoren udskiller ACTH og MCG. I venen, der strømmer fra den højre binyren, var niveauet af ACTH højere end fra venstre side. En diagnose blev foretaget: en tumor i den højre binyren. Histologisk undersøgelse afslørede paragangliom stammer fra binyremarven og binyrebarken hyperplasi. Lokalisering af ektopisk ACTH syndrom sekretion i mediastinum, skjoldbruskkirtel, bugspytkirtel og andre organer vil være tilgængelig i fastsættelsen ACTH i blod, opnået ved dræning af lunge og milt venøse system. Hvis ektopiske tumorer involverer hypercortisolisme, sædvanligvis ikke observerede respons af hypofyse-binyre-system til dexamethason og metapyron lizinvazopressina. Dette skyldes det faktum, at tumoren autonomt udskiller ACTH, som igen stimulerer sekretionen af hormoner i binyrebarken og får den til at hyperplasi. Hypercortisolemi hæmmer udskillelsen af hypofysen ACTH. Derfor, efter indførelsen af exogene kortikosteroider (dexamethason) og ACTH stimulanser (metopirona og lysin-vasopressin) sekretion af adrenocorticotropt hormon i størstedelen af patienter med syndromet ektopisk ACTH produktion ikke aktiveres eller hæmmes. Men det indberettede antal tilfælde, hvor patienter med ektopisk ACTH tumor var i stand til at reducere niveauet af blod og 17-OCS i urinen efter intravenøs og oral indgivelse af høje doser af dexamethason. Nogle patienter reagerer på administrationen af methopyron. En positiv reaktion på dexamethason og methopyron bemærkes, når ektopisk tumor udskiller corticoliberin. Dette skyldes to årsager: bevarelse af hypothalamus-hypofyse relationer og mulighederne for primær tumorceller svare metopiron, dvs. Reduktion af cortisol niveauer i plasma ...

I en patient med coloncancer detekteret CRH produkter, som igen stimulerede hypofysen kortikotrofy, og dette har ført til bevarelsen af hypofysen evne til at reagere på et fald i cortisolniveauer forårsaget af aftale metopirona. Forfatterne foreslår også en anden forklaring på patienternes positive respons på dette lægemiddel. Den corticotropin-sænkende faktor, der produceres af ektopisk tumor, stimulerer sekretionen af ACTH i den, hvilket forårsager adrenal hyperplasi. Hypercortisolemia undertrykker helt hypothalamus-hypofysen. Derfor forekommer forøgelsen af ACTH som følge af metopiron ikke på hypofyseniveauet, men i tumoren (i dette tilfælde for tyktarmskræft). En hypotetisk ordning af mulige fysiologiske forhold i ektopiske tumorer mellem hypotalamus-hypofysen-adrenalsystemet og tumoren, der producerer KRG-ACTH, gives. Under disse betingelser stimulerer tumorhormoner samtidig funktionen af hypofysen og binyrerne i patientens krop. Således er deres funktion påvirket af dobbelt stimulation - ACTH hypofyse og tumor. Princippet om "feedback" er ikke udelukket mellem tumor og binyrerne. Kompleksiteten af diagnosen af syndromet af ektopisk produktion af ACTH er også, at der i nogle tumorer er en periodisk udskillelse af kortikotropin og kortikosteroider. Mekanismen for dette fænomen er endnu ikke blevet fuldt undersøgt, men det er forbundet med ujævn udvikling af tumoren eller med blødning, som forekommer i ektopiske tumorer. Der var flere tilfælde af periodisk hormonsekretion af carcinoide celler i lungerne, thymus og feokromocytom.

Det er muligt, at cyklussen af sekretion observeret i tumorer med ektopisk ACTH-produktion påvirker resultaterne af testene med dexamethason og methopyron. Derfor er fortolkningen af de opnåede data undertiden vanskelig, for eksempel med en paradoksal stigning i kortikosteroider ved udnævnelsen af dexamethason.

Aktuel diagnose af ektopiske tumorer er kompleks. Ud over den selektive bestemmelse af ACTH anvendes forskellige røntgenmetoder til undersøgelse og computertomografi til dette formål. Søgninger bør begynde med en undersøgelse af brystet som den mest frekvent lokalisering af ektopiske tumorer. For at bestemme hovedgruppen af tumorer i brystet (lunger og bronchi) anvendes en tomografisk undersøgelse af lungerne. Ofte er foki for æggestokkekræft i dette organ meget lille, dårligt og sent diagnosticeret, ofte efter fjernelse af binyrerne 3-4 år efter syndromets begyndelse. Mediastinale tumorer (thymomer, kemodektomer) ses sædvanligvis på de laterale røntgenbilleder eller detekteres ved hjælp af computertomografi. Skjoldbruskkirtler opdages ved scanning med ¹³¹ 1 eller technetium som "kolde" områder. I halvdelen af tilfældene af tumorer lokaliseret i brystet opdages havrecellens lungecancer, andet sted i frekvensen af tumorer af thymus og derefter bronchial carcinoid.

Diagnose og behandling af patienter, som ektopisk ACTH-syndrom er forårsaget af en pankreatisk tumor er kompleks. Ofte er en tumor et utilsigtet fund. Symptomer på sygdommen har en række egenskaber. Således, hos patienter med syndromet med Cushings carcinoid og pancreascancer med flere metastaser i et par måneder udviklede Cushings symptomer er udtrykt, hvis ene manifestationer var hypokalemic alkalose, hyperpigmentering af huden, progressiv muskelsvaghed. Det bratte fald i kaliumindholdet af serummet kan tilskrives den høje hastighed cortisolsekretion (10 gange større end i sunde) og corticosteron (i 4-fold over normal).

Differentiel diagnose af syndromet af ektopisk produktion af ACTH. Kliniske manifestationer af hyperkortikisme er ens for sygdoms forskellige etiologi - Izenko-Cushing's sygdom, binyretumor - glucosterom og ektopisk AKTG-syndrom. Efter 45 år kan du mistanke om en anden kilde til hyperkorticisme, og ikke en sygdom Itenko-Cushing. Intensiv pigmentering og udtalt hypokalæmi svarer næsten altid til syndromet af ektopisk produktion af ACTH, selvom i 10% af patienterne forekommer hyperpigmentering i tilfælde af Itenko-Cushings sygdom. Hos patienter med en binyre i binyrebarken forekommer det aldrig. Udtrykt hypokalæmi kan forekomme både i tilfælde af Izenko-Cushings sygdom og med glucosteromer hos svære patienter.

Differentielle diagnostiske kriterier for hypercortisy

Indikatorer	Sygdom af Itenko-Cushing	Corticosteroma	Syndrom af ektopisk produktion af ACTH
Kliniske manifestationer af hyperkortitis	Udtrykt	Udtrykt	Kan udtrykkes ikke fuldstændigt
Alder af patienter	20-40 år gammel	20-50 år gammel	40-70 år gammel
Melasma	Lidt udtrykt, sjældent	Ingen	Intensiv
Kalium i plasma	Normal eller reduceret	Normal eller reduceret	Betydeligt reduceret
ACTH i plasma	Op til 200 pg / ml	Ikke bestemt	100-1000 pg / ml
Cortisol i plasma	Øget 2-3 gange	Øget 2-3 gange	Øget 3-5 gange
17-oC i urinen	Øget 2-3 gange	Øget 2-3 gange	Øget 3-5 gange
Dexamethason reaktion	Positiv eller negativ	Negativ	Positiv eller negativ
Reaktion over for metopyron	Positiv eller negativ	Negativ	Positiv eller negativ

Et mere præcist diagnostisk kriterium er bestemmelsen af ACTH i plasma. Med Isenko-Cushings sygdom er hormonniveauet ofte forhøjet om eftermiddagen og om natten og stiger som regel ikke over 200 pg / ml. Hos patienter med tumorer i binyrebarken opdages ACTH enten ikke eller forbliver inden for normale grænser. Med syndromet af ektopisk produktion er ACTH-indekser for adrenokortikotrop hormonindhold hos de fleste patienter over 200 pg / ml. I Cushings sygdom påvises signifikant forhøjelse af ACTH i halsvenen og tidsmæssige sinus, medens ektopiske tumorer detektion af høj koncentration af ACTH i venen er afhængig af tumor placering.

Indholdet af cortisol i plasma og urin og 17-ACS i urin er ligeledes forhøjet i tilfælde af Itenko-Cushing's sygdom og glucosterom og er signifikant øget hos patienter med syndromet af ektopisk AKTH-produktion. Af stor betydning for differentialdiagnosen er test med dexamethason og methopyron.

Størstedelen af patienterne med sygdommen Cushings ansættelse ved 2 mg dexamethason 4 gange dagligt i 2 dage, er en reduktion i niveauet af 17-ACS i daglig urin på over 50%, men 10% af patienterne i en sådan reaktion ikke observeret. Med glucosteromer forekommer et fald i indholdet af 17-ACS efter administration af dexamethason ikke. Patienter med syndromet ektopisk ACTH produktion-reaktion til dexamethason, såvel som i tumorer i binyrebarken, det negative, men nogle kunne være positiv. Reaktionen på metopyron hos de fleste patienter med Isenko-Cushings sygdom er positiv, men hos 13% af patienterne er det muligt at få en negativ reaktion. Med glucosteromer - altid negativ, med ektopiske tumorer, normalt negativ, men hos nogle patienter er der også en positiv.

Ikke i alle tilfælde af hyperkorticisme er det let at finde årsagen til det. For eksempel er det meget vanskeligt at sætte en differentiel diagnose mellem hypofysenes carcinom og ektopisk produktion af ACTH. JD Fachinie et al. Observerede en patient med en malign tumor i hypofysen, men med kliniske og laboratoriedata som i syndromet for ektopisk ACTH-produktion. Hos midaldrende mænd på baggrund af vægttab observerede stigning i blodtryk, generaliseret melasma, hypokalemic alkalose, hyperglykæmi, en betydelig stigning i urin fri cortisol og ACTH i plasma. Niveauet af cortisol i plasma og 17-ACS i urinen steg paradoxalt med administrationen af dexamethason og ændrede sig normalt ved udnævnelsen af methopyron. ACTH-indholdet i jugular og perifer venen var den samme. På pneumoencefalografi og carotidangiografi blev en tumor fra den tyrkiske sadel med suprasellær vækst detekteret. Ved histologisk undersøgelse af den fjernede tumor blev der fundet en degraneret basofil adenom af hypofysen med et cytologisk billede af carcinomet. I dette tilfælde blev Itenko-Cushing's sygdom forårsaget af en ondartet tumor i hypofysen.

Symptomer var de samme som i syndromet af ektopisk AKTH-produktion. Data om pneumoencefalografi tilladt at diagnosticere korrekt.

Det er lige så svært at differentiere glucosterom fra syndromet af ektopisk AKTH-produktion. DE Schteingart et al. Beskrev patienten i en alder af 41 med klinikken for Isenko-Cushing syndrom. Årsagen til hypercortisolemi var en tumor i adrenalmedulla, som udskiller ACTH. Påvisningen af hyperplastiske binyrerne og bestemmelsen af ACTH i blodårer, der flyder fra adrenalerne, gjorde det muligt at bestemme tumoren af binyrens medulla.

Differentialdiagnostikken mellem Ithenko -Cushings sygdom, glucosterom og ektopisk tumor er undertiden yderst vanskelig. Hos nogle patienter kan det leveres år efter adrenalektomi. For alle former for hyperkortik er en tidlig diagnose nødvendig, da hypercortisolemi er en stor trussel mod kroppen. Ektopisk tumor er karakteriseret ved malignt kursus og metastase. Sen diagnostik af syndromet af ektopisk AKTH-produktion begrænser gennemførelsen af behandlingsforanstaltninger.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]