Demens ved Alzheimers: Hvad sker der?

Makroskopiske ændringer i Alzheimers sygdom indbefatter diffus hjerneatrofi med et fald i volumenet af vendinger og udvidelse af furerne. Ved patohistologisk undersøgelse diagnosticeres patienter med Alzheimers sygdom med senile plaques, neurofibrillære glomeruli og et fald i antallet af neuroner. Lignende ændringer er mulige og med normal ældning af hjernen, men for Alzheimers sygdom er de karakteriseret ved deres kvantitative udtryk og lokalisering, som er af diagnostisk betydning.

[1], [2], [3], [4]

Cholinergiske systemer

Alzheimers sygdom i hjernen forstyrrer funktionen af de kolinerge systemer. Der var en negativ korrelation mellem den specifikke aktivitet postmortem acetyltransferase (enzym ansvarlig for syntesen af acetylcholin) og sværhedsgraden af demens som bestemt ved hjælp af specielle skalaer kort før døden. Alzheimers sygdom markerede cholinerge neurons selektive død. Både i forsøgsdyr og hos mennesker har en negativ effekt af anticholinergiske midler på resultaterne af tests, der evaluerer hukommelse, vist sig. Samtidig har anvendelsen af midler, som forbedrer kolinerg aktivitet, medført forbedret præstation af forsøg i forsøgsdyr og mennesker med strukturelle forandringer i hjernen eller udsat for antikolinergiske lægemidler. Rolle svækkelse aktivitet af cholinerge systemer i patogenesen af Alzheimers sygdom og bekræfte positive resultater fra kliniske forsøg med cholinesteraseinhibitorer - enzym tilvejebringer metaboliske nedbrydning af acetylcholin.

[5], [6], [7], [8],

Adrenerge systemer

Neurokemiske ændringer i Alzheimers sygdom er komplekse. Ændringer i cholinerge aktiviteter kan forstærkes ved dysfunktion af andre neurotransmittersystemer. Clonidin, der er en agonist af presynaptiske alfa 2-adrenerge receptorer, er i stand til at forstyrre funktionen af den frontale cortex. Alfa-2-adrenerge antagonister (fx idazoxan) øger frigivelsen af norepinephrin ved blokering af presynaptiske receptorer. Dyreforsøg har vist, at kolinesterasehæmmere øger læringsevnen, og blokaden af presynaptiske alfa 2-adrenerge receptorer kan forstærke denne effekt. Således blev der observeret en stigning i laboratoriedyrs indlæringsevne, som blev administreret en subtrækdosis af acetylcholinesterasehæmmere i kombination med alfa2-adrenoreceptorantagonister. I øjeblikket udføres kliniske undersøgelser af denne kombination af lægemidler.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mekanismer af neuronal død

Spændende aminosyrer

Excitatoriske aminosyrer (VAL) kan spille en vigtig rolle i patogenesen af Alzheimers sygdom. Det er blevet fastslået, at apoptose (programmeret celledød) kan være et resultat af øget aktivitet af glutamatergiske hjernesystemer. Høje koncentrationer af glutamat og aspartat påvises i hippocampus-, kortikortikale og cortico-striatale fremskrivninger. Aktivering af glutamatreceptorer fører til langsigtet potentiering, som kan understøtte dannelsen af spor af hukommelse. Hyperstimulering af disse receptorer kan forårsage en neurotoksisk virkning. Tre typer ionotrope BAA-receptorer er blevet identificeret: NMDA, AMPA og acetat. NMDA receptorer, der spiller en vigtig rolle i hukommelse og læringsprocesser, kan stimuleres af glutamat og aspartat, mens NMDA selv er en kemisk analog af glutaminsyre. Effekten af NMDA-receptor glutamatstimulering er allosterisk moduleret af receptorsteder, der interagerer med polyamin og glycin. Kalciumkanalen forbundet med NMDA-receptoren er blokeret af magnesiumioner på en potentiel afhængig måde. NMDA-receptorantagonister, som kun virker efter aktivering af receptorerne, har også et bindingssted i ionkanalen. Laboratoriedyr viser neuroprotektive egenskaber af antagonister af både NMDA- og AMPA-receptorer.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oxidativ stress

Oxidering med dannelsen af frie radikaler kan i det mindste delvist være ansvarlig for skade på neuroner i Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative sygdomme. Det foreslås, at den toksiske virkning af B-amyloid i Alzheimers sygdom medieres af frie radikaler. "Rengøringsmidler" af frie radikaler og andre lægemidler, der hæmmer oxidativ neuronbeskadigelse (for eksempel immunosuppressiva, som inhiberer de transkriptionsfaktorer, der er involveret i den neurodegenerative proces) i fremtiden kan spille en rolle i behandlingen af Alzheimers sygdom.

Calcium

Calcium er en kemisk mediator, der spiller en afgørende rolle i neurons funktion. Desuden kan beskadigelse af neuroner være forårsaget af en krænkelse af calciumhomeostase. I undersøgelser, der udføres både i forsøgsdyr og hos mennesker, har det vist sig, at nimodipin (men ikke andre calciumkanalblokkere) er i stand til at forbedre hukommelse og læring.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Betændelse

På deltagelse inflammatoriske mekanismer i Alzheimers sygdom patogenese epidemiologiske data viser påvisning af inflammatoriske faktorer i zonerne for neurodegenerering, samt dataene opnået in vitro og i laboratoriedyr. Det er blevet fastslået, at Alzheimers sygdom er mindre almindelig hos patienter i langvarige ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), samt den behandlende om leddegigt. En prospektiv undersøgelse i Baltimore (USA) fundet en lavere risiko for at udvikle Alzheimers sygdom i mennesker, der tager NSAID i mere end 2 år, sammenlignet med alders-matchede kontrolgruppe, og jo længere de tog NSAID, jo lavere er risikoen for sygdom. Hertil kommer, at overraskende par tvillinger med risiko for Alzheimers sygdom reducerede brugen af NSAID'er risikoen for at udvikle sygdommen og forsinke dens udvikling.

Fordi markører for inflammation på områderne neurodegeneration i Alzheimers sygdom afslørede interleukiner IL-I- og IL-6, aktiveret mikroglia, Clq (tidlige komponenter af komplementkaskaden) samt akutfasereaktanter. Undersøgelser af vævskulturer in vitro og på forsøgsdyr bekræfter konceptet om, at inflammatoriske faktorer kan deltage i patogenesen af astma. For eksempel en transgen musemodel blev det vist, at øget produktion af IL-6 er forbundet med udvikling af neurodegeneration, og P-amyloid toksicitet forstærkes af Clq, som interagerer med det og fremmer dens aggregering. I forskellige cellekulturer øger IL-2 produktionen af amyloidprecursorprotein og forøger den toksiske virkning af P-amyloid 1-42.

Metabolisme af amyloidprotein

Ifølge amyloid kaskade hypotese foreslog Selkoe, amyloid dannelse - den indledende fase i patogenesen af Alzheimers sygdom. Neuritiske plaques indeholdende amyloid stede i Alzheimers sygdom i de områder, der er involveret i hukommelsesprocesser hjerne, densiteten af plaques er proportional med graden af kognitiv svækkelse. Desuden er de genetiske mutationer, der ligger til grund for Alzheimers sygdom, forbundet med en stigning i produktion og amyloidaflejring. Hertil kommer, at patienter med Downs syndrom, der kommer til alder 50, er Alzheimers sygdom i en tidlig alder findes i hjernen amyloideaflejringer - længe før udviklingen af andre patologiske ændringer karakteristisk for Alzheimers sygdom. In vitro beta amyloid beskadiger neuroner, aktiverer microglia og inflammatoriske processer, og blokade af P-amyloid dannelse forhindrer toksiske virkninger. I transgene mus transplanteret med det mutante humane amyloidprecursorprotein-gen udvikles mange af de patomorfologiske tegn på Alzheimers sygdom. Fra det farmakologiske synspunkt er den initiale fase af amyloidkaskaden et potentielt mål for terapeutisk intervention i Alzheimers sygdom.

Metabolisme af tau-protein

Neurofibrillære glomeruli er en anden karakteristisk patogenistisk markør for Alzheimers sygdom, men de forekommer også i en række andre neurodegenerative sygdomme. Glomeruli består af parrede filamenter dannet som et resultat af patologisk aggregering af tau-protein. For det meste findes de i axoner. Patologisk fosforylering af tau-protein kan forstyrre stabiliteten af mikrotubuleringssystemet og deltage i dannelsen af glomeruli. Fosforyleret tau-protein påvises i hippocampus, parietal og frontal cortex, det vil sige i de zoner, der er ramt af Alzheimers sygdom. Midler, der påvirker metabolismen af tau-protein, kan beskytte neuroner mod ødelæggelsen forbundet med dannelsen af glomeruli.

Genetik og molekylærbiologi

Udviklingen af nogle tilfælde af Alzheimers sygdom er forbundet med mutationer i generne, der koder presenilin 1, presenilin 2, og amyloidprecursorprotein. Andre genotyper, for eksempel APOE-e4, er forbundet med en øget risiko for Alzheimers sygdom. Der er tre allel af apolipoprotein E genet (ApoE), lokaliserede på det 19. Kromosom: APOE-e2 og ApoE-es og ApoE-e4. Allele APOE-e4 med øget frekvens registreres hos ældre mennesker, der er placeret i plejeinstitutioner. I nogle undersøgelser blev tilstedeværelsen af ApoE-e4 allelen hos patienter med Alzheimers sygdom med sen debut forbundet med en øget risiko for at udvikle sygdommen, tidligere alder ved død og en mere alvorligt forløb af sygdommen, men andre forskere, har disse fund ikke blevet bekræftet.