Demens ved Alzheimers sygdom - hvad sker der?

Makroskopiske ændringer i Alzheimers sygdom omfatter diffus hjerneatrofi med et fald i volumen af foldninger og udvidelse af sulci. Patohistologisk undersøgelse af patienter med Alzheimers sygdom afslører senile plaques, neurofibrillære tangles og et fald i antallet af neuroner. Lignende ændringer er mulige ved normal hjernealdring, men Alzheimers sygdom er karakteriseret ved deres kvantitative udtryk og lokalisering, som har diagnostisk betydning.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kolinerge systemer

Ved Alzheimers sygdom forstyrres funktionen af de kolinerge systemer i hjernen. Der er fundet en negativ korrelation mellem acetylcholintransferases (et enzym, der er ansvarligt for syntesen af acetylcholin) post mortem-aktivitet og sværhedsgraden af demens bestemt ved hjælp af specielle skalaer kort før døden. Selektiv død af kolinerge neuroner er blevet observeret ved Alzheimers sygdom. En negativ effekt af antikolinerge lægemidler på præstationen af hukommelsestest er blevet fundet hos både forsøgsdyr og mennesker. Samtidig førte administration af lægemidler, der forstærker den kolinerge aktivitet, til forbedret testpræstation hos forsøgsdyr og mennesker med strukturelle ændringer i hjernen eller udsat for antikolinerge lægemidler. Rollen af svækket kolinerg systemaktivitet i patogenesen af Alzheimers sygdom bekræftes også af de positive resultater af kliniske forsøg med kolinesterasehæmmere, et enzym, der sikrer den metaboliske nedbrydning af acetylcholin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenerge systemer

Neurokemiske ændringer i Alzheimers sygdom er komplekse. Ændringer i kolinerg aktivitet kan forstærkes af dysfunktion i andre neurotransmittersystemer. Clonidin, som er en agonist af præsynaptiske alfa2-adrenerge receptorer, kan forstyrre funktionen af den frontale cortex. Alfa2-adrenerge receptorantagonister (f.eks. idazoxan) øger frigivelsen af noradrenalin ved at blokere præsynaptiske receptorer. Dyreforsøg har vist, at kolinesterasehæmmere forbedrer indlæringsevnen, og blokade af præsynaptiske alfa2-adrenerge receptorer kan forstærke denne effekt. Således blev der observeret en stigning i indlæringsevnen hos forsøgsdyr, der fik administreret en subtærskel dosis af acetylkolinesterasehæmmere i kombination med alfa2-adrenerge receptorantagonister. Kliniske forsøg med denne kombination af lægemidler er i øjeblikket i gang.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mekanismer for neuronal død

Excitatoriske aminosyrer

Excitatoriske aminosyrer (EAA'er) kan spille en vigtig rolle i patogenesen af Alzheimers sygdom. Det er blevet fastslået, at apoptose (programmeret celledød) kan skyldes øget aktivitet i hjernens glutamaterge systemer. Høje koncentrationer af glutamat og aspartat detekteres i hippocampus, kortikokortikale og kortikostriatale projektioner. Aktivering af glutamatreceptorer fører til langvarig potensering, hvilket kan ligge til grund for dannelsen af hukommelsesspor. Hyperstimulering af disse receptorer kan forårsage en neurotoksisk effekt. Tre typer ionotrope EAA-receptorer er blevet identificeret: NMDA, AMPA og icainat. NMDA-receptorer, som spiller en vigtig rolle i hukommelses- og læringsprocesser, kan stimuleres af glutamat og aspartat, mens NMDA i sig selv er en kemisk analog af glutaminsyre. Effekten af glutamatstimulering af NMDA-receptoren moduleres allosterisk af receptorsteder, der interagerer med polyamin og glycin. Calciumkanalen forbundet med NMDA-receptoren blokeres af magnesiumioner på en spændingsafhængig måde. NMDA-receptorantagonister, som først virker efter receptoraktivering, har også et bindingssted i ionkanalen. Neurobeskyttende egenskaber af både NMDA- og AMPA-receptorantagonister er blevet påvist i forsøgsdyr.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oxidativ stress

Oxidation med dannelse af frie radikaler kan i det mindste delvist være ansvarlig for neuronal skade ved Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative sygdomme. Det foreslås, at den toksiske effekt af B-amyloid ved Alzheimers sygdom medieres af frie radikaler. Frie radikalfjernere og andre lægemidler, der hæmmer oxidativ skade på neuroner (f.eks. immunsuppressive midler, der hæmmer transkription af faktorer involveret i den neurodegenerative proces), kan spille en rolle i behandlingen af Alzheimers sygdom i fremtiden.

Kalcium

Calcium er en kemisk budbringer, der spiller en afgørende rolle i neuronal funktion. Derudover kan neuronal skade forårsages af forstyrrelse af calciumhomeostasen. I studier udført på både forsøgsdyr og mennesker har nimodipin (men ikke andre calciumkanalblokkere) vist sig at forbedre hukommelse og indlæring.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Betændelse

Involveringen af inflammatoriske mekanismer i patogenesen af Alzheimers sygdom fremgår af epidemiologiske data, påvisning af inflammatoriske faktorer i områder med neurodegeneration, samt data indsamlet in vitro og på forsøgsdyr. Det er således blevet fastslået, at Alzheimers sygdom er mindre almindelig hos patienter, der har taget ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) i lang tid, såvel som hos dem, der behandles for leddegigt. Et prospektivt studie i Baltimore (USA) viste en lavere risiko for at udvikle Alzheimers sygdom hos personer, der tog NSAID'er i mere end 2 år sammenlignet med en aldersmatchet kontrolgruppe, og jo længere de tog NSAID'er, desto lavere var risikoen for sygdommen. Derudover reducerede brugen af NSAID'er risikoen for at udvikle sygdommen og forsinkede dens manifestation hos disharmoniske tvillingpar med risiko for Alzheimers sygdom.

Blandt markørerne for den inflammatoriske proces inden for neurodegeneration ved Alzheimers sygdom påvises interleukinerne IL-1 og IL-6, aktiverede mikroglia, Clq (en tidlig komponent i komplementkaskaden) og akutfasereaktanter. Studier af vævskulturer in vitro og på forsøgsdyr bekræfter konceptet om, at inflammatoriske faktorer kan deltage i patogenesen af AD. For eksempel blev det i en transgen musemodel vist, at øget produktion af IL-6 er forbundet med udviklingen af neurodegeneration, og toksiciteten af β-amyloid forstærkes af Clq, som interagerer med det og fremmer dets aggregering. I forskellige cellekulturer øger IL-2 produktionen af amyloidprecursorprotein og forstærker den toksiske effekt af β-amyloid 1-42.

Amyloidproteinmetabolisme

Ifølge Selkoes amyloidkaskadehypotese er amyloiddannelse det indledende trin i patogenesen af Alzheimers sygdom. Neuritiske plakker indeholdende amyloid er til stede ved Alzheimers sygdom i de områder af hjernen, der er involveret i hukommelsesprocesser, og tætheden af disse plakker er proportional med sværhedsgraden af kognitiv svækkelse. Desuden er genetiske mutationer, der ligger til grund for Alzheimers sygdom, forbundet med øget produktion og aflejring af amyloid. Derudover har patienter med Downs syndrom, der udvikler Alzheimers sygdom i 50-årsalderen, amyloidaflejringer i hjernen i en tidlig alder - længe før udviklingen af andre patomorfologiske ændringer, der er karakteristiske for Alzheimers sygdom. In vitro beskadiger beta-amyloid neuroner, aktiverer mikroglia og inflammatoriske processer, og blokade af β-amyloiddannelse forhindrer den toksiske effekt. Transgene mus, der har fået et mutant humant gen for amyloidforløberproteinet, udvikler mange af de patologiske træk ved Alzheimers sygdom. Fra et farmakologisk perspektiv er det indledende trin i amyloidkaskaden et potentielt mål for terapeutisk intervention i Alzheimers sygdom.

Tau-proteinmetabolisme

Neurofibrillære sammenfiltringer er en anden karakteristisk histopatologisk markør for Alzheimers sygdom, men de findes også i en række andre neurodegenerative sygdomme. Sammenfiltringer består af parrede filamenter dannet som følge af patologisk aggregering af tau-protein. De findes overvejende i axoner. Patologisk fosforylering af tau-protein kan forstyrre stabiliteten af mikrotubulisystemet og deltage i dannelsen af sammenfiltringer. Fosforyleret tau-protein detekteres i hippocampus, parietal og frontal cortex, det vil sige i de områder, der er berørt af Alzheimers sygdom. Lægemidler, der påvirker metabolismen af tau-protein, kan beskytte neuroner mod den ødelæggelse, der er forbundet med dannelsen af sammenfiltringer.

Genetik og molekylærbiologi

Nogle tilfælde af Alzheimers sygdom er forbundet med mutationer i generne, der koder for presenilin-1, presenilin-2 og amyloid-forløberprotein. Andre genotyper, såsom APOE-e4, er forbundet med en øget risiko for at udvikle Alzheimers sygdom. Der er tre alleler af apolipoprotein E (APOE)-genet, placeret på kromosom 19: APOE-e2, APOE-e3 og APOE-e4. APOE-e4-allelen findes med øget hyppighed hos ældre mennesker, der er anbragt på plejehjem. I nogle undersøgelser var tilstedeværelsen af APOE-e4-allelen blandt patienter med sent debuterende Alzheimers sygdom forbundet med en øget risiko for at udvikle sygdommen, en tidligere dødsalder og et mere alvorligt sygdomsforløb, men disse data blev ikke bekræftet af andre forskere.