Demens med Lewy-legemer.

Lewy-legemedemens er et kronisk tab af kognitiv funktion, der er karakteriseret ved forekomsten af intracellulære inklusioner kaldet Lewy-legemer i cytoplasmaet af kortikale neuroner. Sygdommen er karakteriseret ved progressiv svækkelse af hukommelse, tale, praksis og tænkning.

Karakteristiske kliniske træk ved Lewy-legemedemens omfatter udsving i mental tilstand, forbigående forvirringstilstande, hallucinationer (normalt visuelle) og øget følsomhed over for neuroleptika. Lewy-legemedemens er mere almindelig hos mænd end hos kvinder. Sygdommens progression kan være hurtigere end ved Alzheimers sygdom.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Lewy-legemedemens er den tredje mest almindelige type demens. Sygdommen ses normalt efter 60-årsalderen.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogenese

Patologisk er Lewy-legemedemens karakteriseret ved tilstedeværelsen af forandringer, der er karakteristiske for Parkinsons sygdom (PS), i kombination med eller uden Alzheimers-lignende forandringer. Ved Lewy-legemedemens påvises Lewy-legemer i kortikale neuroner i kombination med senile plaques eller uden Alzheimers-lignende forandringer. Udtrykket "Lewy-legemedemens" blev foreslået i 1995 af den internationale arbejdskonference om dette problem. Tidligere blev sygdommen omtalt som diffus Lewy-legemesygdom, senil Lewy-legemedemens og en variant af Alzheimers sygdom med Lewy-legemer.

Kortikale Lewy-legemer, det primære patologiske træk ved Lewy-legeme-demens, findes hos 15-25% af patienter med demens. Patologiske studier viser, at patienter med Lewy-legeme-demens ofte klinisk fejldiagnosticeres med Alzheimers sygdom.

Diffus Lewy Body Disease (DLBD) er karakteriseret ved demens, psykotiske lidelser og ekstrapyramidale (parkinsonisme) symptomer. Kombinationen af demens, karakteriseret ved udsving (nogle gange skarpe) i sværhedsgrad, psykotiske lidelser med forbigående synshallucinationer (mere end 90% af patienterne) uprovokeret af antiparkinsonistiske lægemidler, og parkinsonisme, hvis manifestationer ikke passer ind i de diagnostiske kriterier for Parkinsons sygdom, bør danne grundlag for mistanke om DLBD. DLBD er mere almindelig, end den diagnosticeres.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomer Demens med Lewy-legemer.

Indledende kognitive svækkelser ligner dem, der forekommer ved andre typer demens. Ekstrapyramidale symptomer adskiller sig dog fra dem, der forekommer ved Parkinsons sygdom: ved demens med Lewy-legemer optræder tremor ikke i sygdommens tidlige stadier, aksial rigiditet og gangforstyrrelser optræder initialt, og det neurologiske underskud har en tendens til at være symmetrisk.

Kognitiv fluktuation er et relativt specifikt symptom på Lewy body demens.

Perioder, hvor patienten er opmærksom med forståelig adfærd og orientering, kan veksle med perioder med forvirring og passivitet på spørgsmål, som normalt varer i dage eller uger, men derefter igen viger for evnen til at skabe kontakt.

Hukommelsen påvirkes, men dens underskud skyldes i højere grad ændringer i niveauet af vågenhed og opmærksomhedsunderskud end af den faktiske forringelse af mnestiske processer, så erindringer om nylige begivenheder påvirkes mindre end sekventiel hukommelse for tal (evnen til at gentage 7 tal i forlæns rækkefølge og 5 i omvendt rækkefølge). Overdreven søvnighed er almindelig. Visuelle, rumlige og visuelle konstruktive evner (tests for konstruktion, tegne et ur, kopiere tal) påvirkes mere end andre kognitive funktioner. Derfor kan demens med Lewy-legemer være vanskelig at skelne fra delirium, og alle patienter, der udviser ovenstående symptomer, bør undersøges for delirium.

Visuelle hallucinationer er almindelige og hyppige, i modsætning til de godartede hallucinationer ved Parkinsons sygdom. Auditive, olfaktoriske og taktile hallucinationer er mindre almindelige.

Hos 50-65% af patienterne forekommer vrangforestillinger af kompleks, bizar karakter, hvilket adskiller sig fra Alzheimers sygdom, hvor simple forfølgelsesvrangforestillinger er mere almindelige. Vegetative lidelser udvikles normalt med forekomsten af uforklarlige synkopetilstande. Vegetative lidelser kan opstå samtidig med forekomsten af kognitivt underskud eller efter dets forekomst. Øget følsomhed over for antipsykotika er typisk.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnosticering Demens med Lewy-legemer.

Diagnosen stilles klinisk, men diagnosens sensitivitet og specificitet er lav. Diagnosen anses (tages i betragtning) som sandsynlig ved tilstedeværelse af 2-3 tegn - opmærksomhedsfluktuationer, synshallucinationer og parkinsonisme - og som mulig, hvis kun ét af dem påvises. Evidens, der bekræfter diagnosen, er gentagne fald, synkope og øget følsomhed over for antipsykotika. Overlapningen af symptomer på demens med Lewy-legemer og Parkinsons sygdom kan komplicere diagnosen. Hvis det motoriske underskud, der er forbundet med Parkinsons sygdom, går forud for og er mere udtalt end kognitiv svækkelse, stilles diagnosen Parkinsons sygdom normalt. Hvis tidlig kognitiv svækkelse og adfærdsændringer dominerer, stilles diagnosen demens med Lewy-legemer.

CT og MR er ikke bemærkelsesværdige, men er i starten nyttige til at identificere andre årsager til demens. Fluor-18-mærket deoxyglucose positronemissionstomografi og enkeltfotonemissions-CT (SPECT) med ^123I -FP-CIT (Nw-fluorpropyl-2b-carbomethoxy-3b-[4-iodphenyl]tropan), et fluoralkylderivat af kokain, kan være nyttige til at identificere demens med Lewy-legemer, men anvendes ikke rutinemæssigt. Endelig diagnose kræver hjerneobduktion.

Kliniske kriterier for diagnosen af diffus Lewy body sygdom (DLBD):

• Obligatorisk tegn: progressivt fald i kognitive funktioner i form af frontal-subkortikal demens
• Derudover kræves mindst 2 af følgende 3 træk for en sandsynlig diagnose af diffus Lewy-body-sygdom og 1 træk for en mulig diagnose af diffus Lewy-body-sygdom:
  • udsving i sværhedsgraden af kognitiv svækkelse
  • forbigående visuelle hallucinationer
  • motoriske symptomer på parkinsonisme (ikke forbundet med indtagelse af neuroleptika)

Yderligere diagnostiske kriterier for diffus Lewy body-sygdom omfatter: øget følsomhed over for neuroleptika, gentagne fald, synkopetilstande, hallucinationer af andre modaliteter.

En pålidelig diagnose af diffus Lewy body sygdom er kun mulig med en patomorfologisk undersøgelse.

Diagnosen diffus Lewy body-sygdom anses for usandsynlig i tilstedeværelsen af symptomer på tidligere slagtilfælde, ændringer i neurobilleddannelse eller påvisning af andre hjerne- eller fysiske sygdomme, der kan forklare det observerede kliniske billede.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Differential diagnose

Karakteristika, der adskiller Lewy-legeme-demens fra Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom:

APOE-64 er en risikofaktor for Lewy-legeme-demens. Med hensyn til prævalensen af APOE-64-genotypen indtager Lewy-legeme-demens dog en mellemposition mellem Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom. Dette kan indikere, at Lewy-legeme-demens er en kombination af Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom.

Hos patienter med Lewy-legeme-demens (uden samtidige Alzheimers patomorfologiske forandringer) er debutalderen for demens lavere, og sygdommen begynder oftere end i kombination med Alzheimers forandringer med parkinsonisme, som demens efterfølgende slutter sig til. Patienter med Lewy-legeme-demens klarer sig dårligere på praxis-tests, men klarer sig bedre med tests af reproduktion af memoreret materiale og har også mere udtalte udsving i vågenhedsniveauet end patienter med Alzheimers sygdom. Visuelle hallucinationer observeres oftere ved Lewy-legeme-demens end ved Alzheimers sygdom, selvom følsomheden af dette tegn i differentialdiagnosen af Lewy-legeme-demens og Alzheimers sygdom er ret lav. Ved Lewy-legeme-demens findes der lavere niveauer af homovanillinsyre i cerebrospinalvæsken end ved Alzheimers sygdom, hvilket sandsynligvis afspejler ændringer i dopaminmetabolismen ved Lewy-legeme-demens. Ved Lewy-legeme-demens, ligesom ved Parkinsons sygdom, er der en signifikant reduktion i antallet af dopaminproducerende neuroner i substantia nigra.

Sværhedsgraden af demens ved Alzheimers sygdom og demens med Lewy-legemer korrelerer med antallet af Lewy-legemer, nedsat cholinacetyltransferase-aktivitet og antallet af neurofibrillære tangles og neuritiske plaques. I modsætning til Alzheimers sygdom er der ved demens med Lewy-legemer imidlertid ingen sammenhæng mellem sværhedsgraden af demens og antallet af neurofibrillære tangles i neocortex eller med niveauet af antisynaptophysin-aktivitet, som afspejler synaptisk tæthed. Ved demens med Lewy-legemer er hviletremor mindre almindelig, asymmetrien af parkinsonsymptomer er mindre udtalt, men der observeres mere alvorlig rigiditet end ved Parkinsons sygdom.

Behandling Demens med Lewy-legemer.

Lewy-legemedemens er en progressiv lidelse med en dårlig prognose. Behandlingen er generelt støttende. Rivastigmin 1,5 mg oralt som indiceret, titreret op til 6 mg efter behov, kan forbedre kognitiv svækkelse. Andre kolinesterasehæmmere kan også være nyttige. Omkring halvdelen af patienterne reagerer på antiparkinsonmedicin for ekstrapyramidale symptomer, men sygdommens psykiatriske manifestationer forværres. Hvis der er behov for antiparkinsonmedicin, foretrækkes levadopa.

Traditionelle antipsykotika, selv i meget lave doser, fører til en kraftig forværring af ekstrapyramidale symptomer, og det er bedre at opgive dem.

Behandling af Parkinsonisme

Antiparkinsonmedicin hos patienter med Lewy-legeme-demens forårsager ofte psykotiske lidelser. Hvis parkinsonisme forstyrrer patientens liv, kan levodopa-lægemidler bruges til at korrigere det, men i gennemsnit er de mindre effektive end ved Parkinsons sygdom. Generelt er de data, der hidtil er offentliggjort om effektiviteten af antiparkinsonmedicin ved Lewy-legeme-demens, utilstrækkelige. Baclofen er også blevet foreslået til at reducere rigiditet.

Behandling af psykotiske lidelser

Farmakoterapi af hallucinationer og vrangforestillinger hos patienter med Lewy-legeme-demens kompliceres af deres øgede følsomhed over for neuroleptika. Ved Lewy-legeme-demens startes behandling med et typisk neuroleptikum med en lavere dosis og øges derefter langsommere end ved andre sygdomme. Clozapin kan bruges til behandling af psykotiske lidelser, men regelmæssig overvågning af kliniske blodprøver er nødvendig, når dette lægemiddel tages. Risperidon var nyttig i et åbent studie, men ineffektivt i et andet. I et studie reducerede olanzapin sværhedsgraden af psykotiske lidelser hos patienter med Lewy-legeme-demens, men forårsagede ofte forvirring og døsighed samt en stigning i parkinsonismesymptomer. Data om brugen af andre atypiske neuroleptika, især quetiapin, samt remoxiprid, zotepin, mianserin og ondansetron hos patienter med Lewy-legeme-demens er endnu ikke tilgængelige i litteraturen.

Behandling af depression

Depression udvikler sig hos cirka halvdelen af patienter med Lewy body demens. Det forekommer cirka fem gange oftere ved Lewy body demens end ved Alzheimers sygdom, men med samme hyppighed som ved Parkinsons sygdom. Depression forværrer patientens tilstand betydeligt, øger dødeligheden og antallet af besøg hos sundhedsvæsenet, men i modsætning til mange andre manifestationer af Lewy body demens kan det behandles. Behandling af depression hos patienter med demens kan også forbedre kognitive funktioner og reducere apati.

Farmakoterapi

Valget af et antidepressivt middel er primært baseret på bivirkningsprofilen, da der ikke er tegn på overlegenhed i effekten af det ene eller det andet lægemiddel hos patienter med Lewy-legeme-demens med depression. Når man vælger et antidepressivt middel, er det vigtigt at overveje dets evne til at forårsage en antikolinerg effekt, interagere med andre lægemidler, forårsage døsighed og autonome lidelser.

Elektrokonvulsiv terapi

Der findes ingen kliniske forsøg med hensyn til effektiviteten af elektrokonvulsiv terapi (ECT) i behandlingen af depression hos patienter med Lewy-legeme-demens. Det er dog blevet vist, at ECT kan reducere depressionens manifestationer og sværhedsgraden af motorisk svækkelse hos patienter med Parkinsons sygdom. ECT er nævnt som en af metoderne til behandling af depression hos patienter med demens og i de praktiske retningslinjer for behandling af demens, der er udviklet af American Psychiatric Association. ECT kan således bruges til at behandle depression hos patienter med Lewy-legeme-demens. Placering af elektroder, stimuleringsparametre og hyppighed af procedurer bør vælges på en sådan måde, at den mulige negative effekt på kognitive funktioner minimeres.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kolinerge midler ved demens med Lewy-legemer

Niveauet af cholinesterasehæmmere i neocortex hos patienter med Lewy-legeme-demens er lavere end hos patienter med Alzheimers sygdom. Det er ikke overraskende, at kolinesterasehæmmere ved Lewy-legeme-demens i gennemsnit er mere effektive end ved Alzheimers sygdom. I de senere år er der gennemført en række dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg med kolinesterasehæmmere (rivastigmin, donepezil), som har vist deres evne til at forbedre opmærksomhed og andre kognitive funktioner samt reducere sværhedsgraden af adfærdsmæssige og psykotiske lidelser, især hos patienter med mild til moderat demens.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Lovende retninger for lægemiddelforskning i Lewy Body-demens

Da det kognitive underskud ved Lewy-legeme-demens tilsyneladende ikke kun er forbundet med Lewy-legemer, bør terapeutisk intervention også rettes mod andre patologiske processer, især dem, der fører til dannelsen af amyloidplakker eller neurofibrillære tangles. I forbindelse med fremkomsten af ensartede kriterier for Lewy-legeme-demens bliver det muligt at udføre kliniske forsøg med de lægemidler, der er udviklet til behandling af Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, og som potentielt kan påvirke progressionen af Lewy-legeme-demens. Udviklingen af lægemidler, der sigter mod at korrigere neurokemisk ubalance, antioxidanter, neurobeskyttende lægemidler, lægemidler, der hæmmer amyloidproduktion, tau-proteinfosforylering, neurofibrillær tangledannelse, syntese af APOE-e4-genprodukter, antiinflammatoriske lægemidler og glutamatreceptoragonister er lovende.