Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom (hyperelastisk hud): årsager, symptomer, diagnose, behandling

Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom (syn. hyperelastisk hud) er en heterogen gruppe af arvelige bindevævssygdomme, der er karakteriseret ved en række almindelige kliniske tegn og lignende morfologiske forandringer. De vigtigste kliniske manifestationer er overdreven hudplasticitet, øget ledmobilitet, hyppige subluksationer, øget hudsårbarhed, vaskulær skrøbelighed med udvikling af blødninger, hæmatomer ved det mindste traume.

Dette syndrom omfatter 10 typer af sygdommen, der adskiller sig i arv, genetisk defekt og klinisk billede: I - klassisk svær; II - mild; III - benign hypermobil; IV - ekkymotisk (gen locus 2q31); V - X-bundet recessiv; VI okulær (gen locus 1p36.3-p36.2); VII - medfødt multipel arthrochalasis - gen locus 7q22.10; VIII - med parodontose; IX - udelukket fra klassificeringen af Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom, betegnet som X-bundet variant af slap hud; X - dysfibronektinæmisk; XI - familiær ledinstabilitet. I nogle former af sygdommen mistænkes eller identificeres en primær biokemisk defekt: i type I - nedsat fibroblastaktivitet, øget syntese af proteoglykaner af dem, mulig mangel på enzymer, der kontrollerer normal kollagensyntese; i type IV - utilstrækkelig produktion af type III kollagen; i type VI - lysylhydroxylase-mangel; ved type VII - patologisk ændring i omdannelsen af type I prokollagen til kollagen; ved type IX - lysylhydroxylase-mangel på grund af nedsat kobbermetabolisme; ved type X - patologisk funktion af plasmafibronektin. Mulig forstyrrelse af forholdet mellem hyaluronsyre og proteoglykan med en signifikant stigning i hyaluronsyreindholdet. Øget blødning forklares med ændringer i kollagenet i det vaskulære system og nedsat funktionel tilstand af blodplader.

Patomorfologi. Det histologiske billede af alle typer Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom er ens. Det primære histologiske tegn er udtynding af dermis. Samtidig ser kollagenfibrene normale ud og mister ikke deres tinktorielle egenskaber. Antallet af elastiske fibre er relativt forøget. Antallet af kar er undertiden forøget, og deres lumen er udvidet, med fibroblast- og histiocytklynger omkring dem.

Type I syndrom - klassisk svær - er det mest almindelige og tegner sig for op til 43% af alle tilfælde. Alle ovennævnte tegn på sygdommen er veludtrykte, men især hudens hyperelasticitet. Hudens strækbarhed er øget med 100-150% sammenlignet med normen. Arvetypen er autosomal dominant, selvom tilfælde af recessiv arv også er blevet beskrevet. Øget ledmobilitet er generaliseret, der udvikles ofte muskuloskeletale deformiteter, og ardannelse er karakteristisk på skadestedet, især mærkbar på panden, albuer, knæ og ankler. Der ses alvorlig hudsårbarhed med tendens til blødning og dårlig sårheling. Subkutane tumorlignende elementer ses, hovedsageligt i skinnebensområdet, bløddyrslignende pseudotumorer og åreknuder. Hos gravide kvinder med denne sygdom er for tidlig fødsel almindelig som følge af ruptur af membranerne.

Patomorfologi. Udtynding af dermis er udtalt (omtrent med halvdelen). Størrelsen af kollagenfiberbundterne er ujævn, deres orientering er forstyrret på grund af den løse placering af fibrene i bundterne, deres brydning i transmitteret lys er reduceret. Scanningselektronmikroskopi afslørede en forstyrrelse af deres orientering, filtlignende sammenvævning, tab af kompakt struktur og fortykkelse. Transmissionsmikroskopi afslørede en stigning i den gennemsnitlige diameter af kollagenfibrene, ujævnheder i størrelse og form af fibriller i tværsnit, tilstedeværelsen af individuelle kæmpefibriller, nogle gange opdelt i individuelle mikrofibriller. Fibrene er ofte snoet langs aksen, men normal periodicitet bevares. Dystrofiske ændringer i fibroblaster bemærkes i form af et fald i deres størrelse, antallet af cytoplasmatiske udvækster, dårlig udvikling af det endoplasmatiske retikulum og vakuolisering af cytoplasmaet. Sådanne ændringer i kollagenfibrene forårsager overdreven strækbarhed af huden. Det antages, at forstyrrelsen af fibrillernes struktur forekommer på stadiet af deres aggregering og dannelse af tværbindinger, hvilket kan skyldes både en forstyrrelse af den enzymatiske regulering af fibrinsyntese og ændringer i sammensætningen af komponenterne i dermis' hovedsubstans, der modulerer syntesen.

Type II syndrom - den såkaldte milde type, er karakteriseret ved de samme tegn som den svære type, men betydeligt mindre udtalt. Hudens strækbarhed er kun øget med 30% sammenlignet med normen. Øget mobilitet kan kun ses i leddene i hænder og fødder, ardannelse og tendens til blødning er svagt udtrykt.

Patomorfologi. Dermis' tykkelse er tæt på normal. Skanningselektronmikroskopi afslørede et fald i tykkelsen af kollagenfibre, og transmissionsmikroskopi afslørede tilstedeværelsen af et betydeligt antal kollagenfibre med brudte ender. Selvom deres struktur synes normal, detekteres enkelte fibriller med stor diameter.

Type III syndrom - benign hypermobilitet, også arvet autosomalt dominant. Det vigtigste kliniske træk er øget ledmobilitet, som er generaliseret ("slangemand"), hvilket resulterer i hyppige ortopædiske komplikationer og skeletdeformiteter. Hudens hyperelasticitet er svagt udtrykt, ardannelse samt øget vaskulær skrøbelighed udtrykkes minimalt.

Patomorfologi. Det histologiske billede af huden er tæt på det normale, elektronmikroskopi afslørede ændringer svarende til dem i type I og II af syndromet, men udtrykt i mindre grad - kæmpe kollagenfibre er fraværende, og fibrillændringer findes sjældent.

De præsenterede data indikerer ligheden mellem de kliniske og morfologiske parametre for de første tre typer af Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom, hvilket giver os mulighed for at være enige i opfattelsen af deres fælles natur.

Type IV syndrom er ekkymotisk, den sjældneste og mest alvorlige. Det er blevet fastslået, at denne type er genetisk heterogen, og både dominant og recessivt arvede varianter er blevet beskrevet. Hudmanifestationer er ens i alle varianter. Hudens hyperelasticitet kan være minimal. Patientens udseende er karakteristisk: fine ansigtstræk, store øjne, tynd næse, tidlig dannelse af rynker i ansigt og lemmer (akrogeri). Huden er tynd og bleg med gennemskinnelige subkutane kar, blød og fløjlsblød at røre ved, mærkbart atrofisk på hænderne. Tynde, pigmenterede ar er synlige i området med knoglefremspring, hvilket adskiller denne type syndrom fra andre. Overdreven ledmobilitet er begrænset til fingrene. Det vigtigste kliniske tegn på denne type er en tendens til blødning. Patienter udvikler let ekkymoser, ofte omfattende ved den mindste skade, og hæmatomer dannes spontant, især på lemmerne og i de indre organer. I nogle tilfælde observeres bristninger i store kar, herunder aorta. Nogle gange findes patienter med brok i fordøjelseskanalen, endetarmsprolaps og spontane bristninger i hule organer.

Et kompliceret forløb er mere typisk for den recessive variant af syndromet, den dominante er mindre alvorlig. På grund af muligheden for komplikationer såsom bristninger i aorta og hule organer, som normalt opstår i det tredje årti af livet og fører til døden, er rettidig genetisk konsultation og prænatal diagnostik af denne sygdom nødvendig.

Patomorfologi. Hudens tykkelse ved type IV af dette syndrom er reduceret med 2/3. Elektronmikroskopisk undersøgelse viste, at bundterne af kollagenfibre er mindre end normalt og fragmenterede. Tykkelsen af kollagenfibrillerne er ujævn, ofte mindre end normalt, med et stort antal fibriller med en diameter på 60 nm. I dermis' hovedsubstans findes klynger af finkornede og fibrøse stoffer, proteoglykaner. Det kraftigt udvidede endoplasmatiske retikulum af fibroblaster indeholder finkornede stoffer. Ved undersøgelse ved hjælp af elektroforetiske og peptidanalysemetoder med kollagenspaltning med bromcyanid blev det fundet, at huden hos patienter med type III-kollagen indeholder signifikant mindre mængder sammenlignet med normen. Hud- og ledskader er hovedsageligt forbundet med et fald i indholdet af type I-kollagen, som normalt er dominerende i dem. Det særlige ved type IV Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom er forbundet med en defekt i type III-kollagen, hvis indhold i forhold til type I-kollagen i fordøjelseskanalens kar og organer er betydeligt højere end i huden.

Type V syndrom - X-bundet recessiv, karakteriseret ved mere udtalt hyperelasticitet i huden sammenlignet med andre typer, mens hypermobiliteten i leddene er let. Tendensen til at danne ekkymose og hudskørhed er moderat udtrykt.

Patomorfologi. Elektronmikroskopisk undersøgelse af huden afslørede ligheder i forandringerne med dem ved type I syndrom. Biokemisk blev der i ét tilfælde påvist en defekt i lysinoxidase - et enzym involveret i aggregering af kollagenmikrofibriller og dannelsen af tværbindinger, der forbinder mikrofibriller og kollagenfibriller uden for cellen. I andre tilfælde blev denne defekt ikke påvist.

Type VI syndrom er okulært og nedarves autosomalt recessivt. Denne type er karakteriseret ved hyperelasticitet i huden, tendens til blødning, ledmobilitet og lav statur hos patienterne. Skeletdeformiteter såsom klumpfod, svær kyfoskolose og muskelsvaghed er normalt til stede. En defekt i øjets bindevævsstruktur fører til myopi, keratokonus, mikrohornhinde, glaukom, nethindeløsning, skrøbelighed af senehinden og hornhinden med mulighed for bristning. Utilstrækkelig produktion af hydroxylysin er blevet påvist, og en defekt eller mutation af lysinhydroxylase, et enzym, der hydroxylerer lysin i den intracellulære fase af kollagenbiosyntesen under dannelsen af en triple helix fra polypeptid pro-a-kæder, antages. Et samtidig fald i forholdet mellem kollagen type III og I er blevet beskrevet, hvilket tyder på heterogenitet i type VI syndrom.

Type VII syndrom - medfødt multipel arthrochalasi, arvet autosomal recessivt og autosomal dominant. Den primære kliniske manifestation er hypermobilitet i leddene med hyppige, habituelle dislokationer, hvilket bringer det tættere på type III syndrom. Akkumulering af prokollagen udtrykkes i dermis. Der blev fundet en defekt i prokollagenpeptidase - et enzym, der spalter de terminale peptider af protofibriller, der udskilles af fibroblaster under dannelsen af mikrofibriller.

Type VIII syndrom - med svær parodontose, arves autosomalt dominant, selvom der også er indikation af en autosomal recessiv arvemåde. Huden er skrøbelig, moderat hypermobilitet i leddene, mild hyperekstensibilitet og øget blødning i huden, hudforandringer af lipoid nekrobiose-typen, svær parodontose med tidligt tandtab observeres.

Type X-syndrom nedarves autosomalt recessivt. Klinisk ses moderat hyperelasticitet og øget mobilitet i leddene samt strimmellignende atrofi af huden (strækmærker). Der er påvist en forstyrrelse af blodpladeaggregeringen forbundet med en kvantitativ eller kvalitativ defekt i fibronektin, muligvis dets α-granuler indeholdt i blodplader.

Type XI syndrom er arvet autosomalt dominant og klinisk karakteriseret ved tilbagevendende ledluxationer, primært skulderluxationer, patellaluxationer er almindelige, og medfødt hofteluxation observeres sjældnere. Hudsymptomer er svagt udtrykt. Den biokemiske defekt består af en krænkelse af plasmafibronektins funktion.

Histogenese. De kliniske manifestationer af Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom er baseret på en forstyrrelse i kollagenfibrillernes struktur. Fibrenes evne til at strække sig er forbundet med dannelsen af kovalente tværbindinger mellem mikrofibriller og afhænger også af fiberbundternes størrelse og integritet. Morfologiske forstyrrelser manifesterer sig ved opsplitning af individuelle fibriller, ujævnheder i deres diameter og ændringer i fibrillernes tæthed i fibrene. En defekt i dannelsen af tværbindinger er tilsyneladende til stede i alle typer af syndromet. Deres dannelse er det sidste trin i kollagenbiosyntesen, og en defekt i et hvilket som helst led i biosyntesen kan føre til dannelse af defekte fibre. Nogle defekter er allerede kendte - lysinoxidase-mangel i type V, lysinhydroxylase - i VI, prokollagenpeptidase - i VII. Metaboliske forstyrrelser er ikke altid forbundet med defekter i kollagenbiosynteseenzymer; de kan være forårsaget af faktorer i mikromiljøet, hvis sammensætning sikrer normal biosyntese.

Syndromets manifestationer er meget forskellige, og det er ikke altid muligt at bestemme syndromtypen klinisk. Klinisk variabilitet er tilsyneladende forbundet med kollagenheterogenitet. Ved type IV-syndrom blev der således påvist utilstrækkelig produktion af type III-kollagen, og ved type IV blev der påvist morfologiske ændringer i type I-kollagen. Biokemisk og morfologisk bestemmelse af andre typer kollagen (i øjeblikket skelnes der mellem 7 forskellige typer) ved Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos syndrom blev ikke udført.