Epidermolysis bullosa: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Medfødt epidermolysis bullosa (syn. arvelig pemphigus) er en heterogen gruppe af genetisk bestemte sygdomme, blandt hvilke der findes både dominant og recessivt arvede former. Således nedarves simpel epidermolysis bullosa autosomalt dominant, mutationer i generne, der koder for ekspressionen af keratiner 5 (12q) og 14 (17q), og en autosomal recessiv transmissionstype er mulig; den dystrofiske variant af Cockayne-Touraine er autosomal dominant, en mutation i type VII-kollagen-genet, kromosom 3p21; recessiv dystrofisk epidermolysis bullosa nedarves autosomalt recessivt, en mutation i type VII-kollagen-genet, kromosom 3p; borderline epidermolysis bullosa nedarves autosomalt recessivt, en mutation i et af de tre gener, der koder for komponenter af laminin-5-proteinet, antages; Medfødt epidermolysis bullosa inversa nedarves augosomalt recessivt.

Fælles for alle former for sygdommen er den tidlige debut af kliniske manifestationer (fra fødslen eller de første levedage) i form af blærer på stedet for den mindste mekaniske skade (tryk og friktion) på huden. Baseret på et sådant klinisk tegn som tilstedeværelsen eller fraværet af ar på stederne for blærernes opløsning, er medfødt bulløs epidermolyse opdelt i to grupper: simpel og dystrofisk, eller, ifølge R. Pearsons forslag (1962), i ardannelse og ikke-ardannelse af bulløs epidermolyse.

Patomorfologien for forskellige sygdomsgrupper er ensartet. Der er subepidermale blærer, en let inflammatorisk reaktion i dermis. Subepidermal placering af blærer kan kun detekteres i friske (flere timer gamle) elementer eller i hudbiopsier taget efter friktion. I ældre elementer er blærerne placeret intraepidermalt på grund af epidermal regenerering, så histologisk diagnose er vanskelig. Undersøgelse af biopsier under et lysmikroskop med normal farvning giver kun en omtrentlig diagnose, en indikation af, at denne sygdom er bulløs epidermolyse. Brugen af histokemiske metoder til farvning af epidermis' basalmembran giver os mulighed for mere præcist at bestemme blærens lokalisering - over eller under basalmembranen. Klinisk svarer denne opdeling til simpel bulløs epidermolyse med en suprabasal placering af blæren og dystrofisk - med dens subbasale lokalisering. Diagnostiske fejl er dog ikke ualmindelige, selv når man bruger histokemiske metoder. Således er der i 8 tilfælde af simpel bulløs epidermolyse beskrevet af LH Buchbinder et al. (1986) svarede det histologiske billede til dystrofisk bulløs epidermolyse.

Kun indførelsen af elektronmikroskopisk undersøgelse i praksis har gjort det muligt at afklare mekanismen og placeringen af blæredannelsen, samt at studere de morfologiske lidelser i forskellige former for sygdommen mere detaljeret. Ifølge elektronmikroskopidata er denne sygdom opdelt i tre grupper: epidermolytisk, hvis blærerne dannes på niveau med basale epitelceller; grænsetilfælde, hvis blærerne er på niveau med lamina lucidum i basalmembranen, og dermolytisk, hvis blærerne dannes mellem lamina densa i basalmembranen og dermis. Under hensyntagen til det kliniske billede og arvetypen skelnes der i hver gruppe adskillige former, hvilket udvider klassificeringen betydeligt. Immunofluorescensmetoder, der anvendes til diagnosticering af medfødt bulløs epidermolyse, er baseret på selektiv lokalisering af basalmembranens strukturelle komponenter - bulløs pemfigoid-antigen (BPA) og laminin i lamina lucidum, type IV-kollagen og KF-1-antigener i lamina densa, AF-1 og AF-2 i forankringsfibrillerne, LDA-1-antigen i lamina densa i basalmembranen og området nedenunder. Således er alle antigener placeret ved basen af blisteren ved direkte immunofluorescensreaktion i tilfælde af simpel bulløs epidermolyse, når spaltning sker over basalmembranen, ved bunden af blisteren, i grænseformer sker spaltning i zonen af lamina lucidum i basalmembranen, derfor er BPA lokaliseret i blisterkappen, laminin - ved dens base eller kappe, type IV-kollagen og LDA-1 - ved basen af blisteren, og i den dystrofiske form af bulløs epidermolyse er alle antigener i blisterkappen. Af de biokemiske metoder til diagnosticering af buløs epidermolyse anvendes i øjeblikket kun kollagenasebestemmelse, da det er blevet fastslået, at dens mængde er forøget i huden i borderline og recessive dystrofiske former og er uændret i simpel og dominant dystrofisk buløs epidermolyse.

Den epidermolytiske (intraepidermale) gruppe af bulløs epidermolyse omfatter den mest almindelige form - simpel bulløs epidermolyse Köbner, nedarvet autosomal dominant. Blærer på huden optræder fra fødslen eller i de første levedage i de mest traumatiserede områder (hænder, fødder, knæ, albuer) og spredes derefter til andre områder. De er enkeltkammerede og har forskellige størrelser. Efter åbning af blærerne sker helingen hurtigt og uden ar. Blærer optræder ofte ved forhøjede ydre temperaturer, så forværring forekommer om foråret og sommeren, ofte ledsaget af hyperhidrose. Slimhinder er ofte involveret i processen. Bedring observeres undertiden i puberteten. En kombination med palmar-plantar keratodermi og dens udvikling efter blærernes opløsning er blevet beskrevet.

Elektronmikroskopisk undersøgelse afslører cytolyse af basale epitelceller. Deres tonofilamenter danner i nogle tilfælde klynger i form af klumper, oftere omkring kernen eller nær hemidesmosomer, hvilket fører til svigt af celleskelettet og cytolyse ved den mindste skade. Taget af den resulterende boble er repræsenteret af ødelagte basale epitelceller, og basen er repræsenteret af resterne af deres cytoplasma. Samtidig forbliver hemidesmosomer, basalmembranen, forankringsfibrillerne og kollagenfibrene under den intakte. Tonofilamentdefekten ligner den ved bulløs medfødt ichthyosiform erythrodermi, men adskiller sig i placeringen af de ændrede epitelceller. Histogenesen af denne form for bulløs epidermolyse er ikke tilstrækkeligt undersøgt.

Den mildeste form for simpel bulløs epidermolyse er Weber-Cockayne syndrom, der nedarves autosomalt dominant. I denne form opstår blærer fra fødslen eller i en tidlig alder, men er lokaliseret på hænder og fødder og optræder hovedsageligt i den varme årstid, ofte kombineret med forskellige ektodermale dysplasier: delvis fravær af tænder, diffus alopeci, anomalier i neglepladerne.

Ved at undersøge hudens ultrastruktur i læsionerne fandt E. Haneke og I. Anton-Lamprecht (1982), at cytolyse af basale epitelceller forekommer uden ændringer i tonofilamenter. Skælformede epitelceller er store, indeholder bundter af tonofilamenter i stedet for keratin, og deres udseende er muligvis forbundet med skader på basale epitelceller, som ikke dør, men udvikler sig yderligere. Ved gentagne skader gennemgår sådanne celler cytolyse.

Det antages, at årsagen til cytolyse er genetisk bestemt, temperaturafhængig labilitet af cytosolens geltilstand, såvel som cytolytiske enzymer, selvom lysosomer i epitelceller har en normal struktur.

Herpetiform simpel bulløs epidermolyse af Dowling-Meara, arvet autosomal dominant, er karakteriseret ved et alvorligt forløb, optræder fra fødslen eller fra de første levedage. Klinisk er den karakteriseret ved udviklingen af grupperede generaliserede blærer af herpetiform type med en udtalt inflammatorisk reaktion. Heling af foci sker fra midten til periferien, pigmentering og milier forbliver på deres plads. Ofte ses læsioner på negle, slimhinder i mund og spiserør, tandanomalier, palmoplantar keratoser. Hos nogle patienter fører gentagen dannelse af blærer til fleksionskontrakturer.

Histologisk undersøgelse af huden ved Dowling-Mearas simple bulløse epidermolyse herpetiformis afslører et stort antal eosinofile granulocytter i dermalinfiltratet og blærens hulrum, hvilket gør denne sygdom lig herpetiform dermatitis. Immunomorfologiske og elektronmikroskopiske undersøgelser er af afgørende betydning i diagnostikken. De elektronmikroskopiske data for denne form for bulløs epidermolyse adskiller sig kun lidt fra dem, der allerede er beskrevet for simpel bulløs epidermolyse Koebner.

Tilfælde af recessiv arv af simpel epidermolysis bullosa er blevet beskrevet. MAM Salih et al. (1985) kalder recessiv simpel epidermolysis bullosa dødelig på grund af dens alvorlige forløb, ofte med dødelig udgang. Det kliniske billede hos de patienter, de beskriver, adskiller sig kun lidt fra det kliniske billede hos patienter med simpel epidermolysis bullosa af Koebner. Sygdommen kompliceres af anæmi; dødelig udgang opstår sandsynligvis på grund af kvælning af den adskilte slimhinde fra de berørte områder af svælget og spiserøret samt sepsis. I tilfældet beskrevet af KM Niemi et al. (1988) opstod atrofiske ar på udslættene, anodonti, anonyki og muskeldystrofi blev observeret. I alle tilfælde af recessiv arv af simpel epidermolysis bullosa blev cytolyse af basale epitelceller detekteret ved elektronmikroskopi.

Gruppen af simpel bulløs epidermolyse omfatter også bulløs epidermolyse af Ogne, hvor der udover blærende udslæt også ses multiple blødninger og onykogrypose, samt bulløs epidermolyse med marmoreret pigmentering. Pigmentering eksisterer fra fødslen, i alderen 2-3 år, fokal palmoplantar keratodermi og vorteagtig keratose på knæhuden optræder, hos voksne forsvinder alle manifestationer af keratose, hvor der stadig er mild elastose og atrofi af huden.

Grundlaget for grænsegruppen af medfødt bulløs epidermolyse er den mest alvorlige form - letal generaliseret bulløs epidermolyse af Herlitz, arvet autosomal recessivt. Barnet fødes med talrige blærer dannet som følge af friktion under passage gennem fødselskanalen. De kan også forekomme i de første timer af barnets liv. Den foretrukne lokalisering af læsioner er fingerspidserne, torsoen, skinnebenene, balderne, slimhinden i mundhulen, hvor der observeres talrige erosioner. Tarmene er ofte påvirket. Vesikulære udslæt spredes hurtigt. Heling af erosioner på stedet for åbnede blærer sker langsomt, mens ar ikke udvikler sig, men overfladisk atrofi af huden optræder. De fleste patienter dør i de første måneder af livet. Den mest almindelige dødsårsag er akut sepsis. Overlevende har omfattende læsioner i huden, slimhinder i mundhulen, fordøjelseskanalen, granulation omkring munden, dystrofiske forandringer i neglepladerne, herunder onykolyse med periunguale erosioner dækket af skorper, efter hvilken heling der udvikles anonyki. Der ses ændringer i tænderne: en forøgelse af deres størrelse, misfarvning, tidlig caries, emalje mangler ofte på blivende tænder. Letal epidermolyse adskiller sig fra dystrofisk bulløs epidermolyse ved kun at beskadige hænderne i området omkring de terminale phalanges, fravær af primær ardannelse (eksklusive tilfælde af sekundær infektion), ulcerøse læsioner, der eksisterer fra fødslen, fingerfusion og dannelse af synechier samt sjældenhed af milier.

Til histologisk undersøgelse bør der tages en biopsi af blisterkanten, men eksfolieret epidermis fra friske blister kan også anvendes, hvilket er særligt vigtigt ved morfologiske undersøgelser af nyfødtes hud. I dette tilfælde sker adskillelsen af epidermis fra dermis på niveau med lamina lucidum i epidermis basalmembran, der er placeret mellem basale epitelceller og basalmembranens tætte plade. På dette sted er de forankrede tonofilamenter beskadiget. De hemidesmosomer, som de er bundet til, mangler i blisterzonen. I andre områder bemærkes deres sparsomhed og hypoplasi; fastgørelsesskiverne i cytoplasmaet af basale epitelceller er bevaret, og de tætte skiver, der er placeret ekstracellulært, mangler. Blisterens låg er uændrede cellemembraner i basale epitelceller, og bunden er den tætte plade af epidermis basalmembran. I dermis bemærkes ødem og mindre dystrofiske ændringer i kollagenfibrene i papillærlaget. Desmosomal hypoplasi er en universel strukturel defekt, der ikke kun udvikler sig i området med blæredannelse, men også i uændret hud, hvilket muliggør prænatal diagnose af denne sygdom.

I gruppen af borderline bulløs epidermolyse skelnes også benign generaliseret atrofisk bulløs epidermolyse, lokaliseret atrofisk, invers og progressiv bulløs epidermolyse, som adskiller sig fra den letale type i forløbets natur og udslættets placering. Ved alle typer af borderline bulløs epidermolyse er de histologiske ændringer de samme. Elektronmikroskopisk undersøgelse viste, at i ikke-letale former er tætte skiver af hemidesmosomer delvist bevaret, hemidesmosomer er sparsomme.

Den dermolytiske gruppe omfatter dominante og recessive sorter af dystrofisk bulløs epidermolyse.

Dystrofisk epidermolysis bullosa Cockayne-Touraine nedarves autosomalt dominant. Blærer opstår fra fødslen eller i den tidlige barndom, sjældent senere, og er primært lokaliseret på huden på ekstremiteterne og i panden. Atrofiske ar og milier udvikles på blærernes steder. Patienterne har læsioner i slimhinden i mundhulen, spiserøret, svælget, larynx, keratose i håndflader og fodsåler, follikulær keratose, dystrofi af tænder, negle (op til anokychia), tyndt hår, generaliseret hypertrichose er mulig. Den adskiller sig fra den recessive form ved mindre alvorlig skade på indre organer, øjne og hovedsageligt fravær af grove ar, der fører til lemlæstelse.

Dystrofisk hvid papuloid bulløs epidermolyse af Pasini arves også autosomalt dominant og er karakteriseret ved tilstedeværelsen af små hvide papler, tætte, elfenbensfarvede, runde eller ovale, let hævede med en let bølget overflade, et fremhævet follikulært mønster, godt afgrænset fra det omgivende væv. Papler er oftere lokaliseret på kroppen, i lænden og på skuldrene, uanset vesikulære udslæt, og optræder normalt i ungdomsårene.

Patomorfologi. Ved dystrofisk bulløs epidermolyse af Cockayne-Touraine er blisteren placeret under epidermis, dens dække er en let tynd epidermis med hyperkeratose uden signifikante ændringer i Malpighi-laget. I dermis i blisterområdet bemærkes små perivaskulære infiltrater af lymfocytisk natur med en blanding af histiocytter og eosinofile granulocytter. Fraværet af elastiske fibre i papillærlaget og nogle områder af det retikulære lag af dermis er karakteristisk. Elektronmikroskopisk undersøgelse afslører i blisterområdet og i den uændrede hud nær blisteren i begge former for dominant bulløs epidermolyse sparsomhed og ændringer i strukturen af forankringsfibrillerne, hvilket udtrykkes i deres udtynding, forkortelse og tab af tværgående striber (rudimentære former). Ved Pasinis hvide papuloid-epidermolyse blev lignende forandringer fundet i klinisk sund hud, i områder hvor der aldrig var opstået blærer, og ved Cockayne-Touraines dystrofiske bulløse epidermolyse var forankringsfibrillerne normale eller tyndere i disse områder, deres antal afveg ikke fra normen eller var reduceret. Deres fravær blev dog beskrevet i ét tilfælde. I begge former blev der ikke påvist kollagenolysefænomener i dermis.

Recessive former for dystrofisk bulløs epidermolyse er blandt de mest alvorlige genodermatoser. De er karakteriseret ved omfattende dannelse af blærer efterfulgt af forekomsten af dybe, dårligt helende erosioner og ardannelse i deres sted.

Dystrofisk bulløs epidermolyse af Hallopeau-Siemens er den mest alvorlige form i denne gruppe. Det kliniske billede manifesterer sig fra fødslen og er karakteriseret ved generaliserede udslæt af blærer, ofte med hæmoragisk indhold, som kan være placeret på enhver del af huden, men oftest i området omkring hænder og fødder, albue og knæled. Blærer opstår ved den mindste mekaniske skade, og når de heler, dannes der milier og omfattende ar. Arforandringer kan observeres i den tidlige barndom på slimhinderne i fordøjelses- og urogenitalkanalen. I kampen mod ardannelse dannes kontrakturer, fusion af fingre, lemlæstelse af de terminale phalanges med deres fuldstændige fiksering. Efter deres kirurgiske korrektion forekommer der ofte tilbagefald. Læsioner i mundslimhinden ledsages af udvikling af mikrostoma, forkortelse af tungens frenulum, fusion af slimhinden i tungen og kinderne. Spiserørslæsioner kompliceres af strikturer og stenoser, hvilket forårsager obstruktion. En meget alvorlig komplikation er udviklingen af kræfttumorer på ar, nogle gange flere. Knoglelæsioner (akroosteolyse, osteoporose, dystrofi af knoglerne i hænder og fødder) og forsinket bruskutvikling observeres også. Tandabnormaliteter, anonyki, skaldethed, øjenlæsioner (keratitis, konjunktivitis, synblepharon, ectropion), væksthæmning, anæmi og hudinfektioner observeres ofte.

Patomorfologi. De vigtigste morfologiske tegn på recessiv dystrofisk epidermolysis bullosa er ændringer i forankringsfibrillerne og kollagenfibrene i den øvre dermis. Basalmembranen forbliver intakt og danner blisterens tag. Fraværet af forankringsfibriller i læsionen og i eksternt uændret hud blev bemærket af RA Briggaman og CE Wheeler (1975), deres rudimentaritet i upåvirket hud - I. Hashimoto et al. (1976). Kollagenfibre i blisterområdet har uklare konturer eller er fraværende (kollagenolyse). Fokal opløsning af kollagen forekommer under blisterdannelsen. Samtidig øges fagocytisk aktivitet i dermis, og fagocytose af individuelle kollagenfibre med stor diameter, som er en del af bundter blandt fibre med normal diameter, bemærkes.

Histogenese. Der er to synspunkter på histogenesen af ændringer i recessiv buløs epidermolyse: ifølge den ene er processen baseret på en primær defekt i forankringsfibrillerne, den anden - udviklingen af kollagenolyse er primær. Den første antagelse understøttes af tilstedeværelsen af patologi i forankringsfibrillerne i eksternt uændret hud, hvor der ikke er nogen kollagenolyse. Den anden understøttes af data om forekomsten af foci af kollagenolyse med intakte forankringsfibriller i den indledende fase af blæredannelse under friktion, samt data om deres bevarelse i et hudeksplantat dyrket med et ekstrakt af dermis fra en patient med recessiv buløs epidermolyse. R. Pearsons (1962) antagelse om tilstedeværelsen af kollagenose i denne form for buløs epidermolyse blev bekræftet ved påvisning af øget kollagenaseaktivitet og derefter af data om overdreven produktion af biokemisk og immunologisk ændret kollagenase af fibroblaster. Nogle forfattere mener, at stigningen i kollagenaseaktivitet er sekundær. Det skal bemærkes, at dannelsen af blærer ved recessiv buløs epidermolyse ikke kun er forbundet med kollagenolyseprocesser, men også med virkningen af andre enzymer. Indholdet af patientens blister inducerer således dannelsen af subepidermale blærer i den normale hud hos en rask person. Tilsyneladende indeholder blæren stoffer, der fører til adskillelse af epidermis fra dermis. Aktiviteten af kollagenase og neutral protease øges i huden og blistervæsken. Blæredannelse induceres også af fibroblastisk faktor, der udskilles af modificerede fibroblaster.

Den inverse form for recessiv dystrofisk bulløs epidermolyse Hedde-Dyle er den næstmest almindelige. Blærer begynder at dannes i spædbarnsalderen. I modsætning til den tidligere form er folderne i nakken, underlivet og ryggen overvejende påvirket, atrofiske ar dannes, og tilstanden forbedres med alderen. Ardannelse af blærer i mundhulen fører til begrænset mobilitet af tungen, og i spiserøret - til strikturer. Der er ingen ændringer i fingerneglene (tåneglene er normalt dystrofiske), tandskader, milier eller fingerfusion. Hornhindeerosioner og tilbagevendende traumatisk keratitis udvikler sig ofte, hvilket kan være den eneste eller primære manifestation af sygdommen i den tidlige barndom. Øjenskader er mindre alvorlige end ved dystrofisk bulløs epidermolyse Hallopeau-Siemens. Den inverse form ligner i klinisk billede den grænsetilfælde, der er letal, bulløs epidermolyse af Herlitz, men resultaterne af elektronmikroskopisk undersøgelse svarer til dem, der observeres ved recessiv bulløs epidermolyse af Hallopeau-Siemens.

Ud over ovenstående former er der beskrevet en mindre alvorlig generaliseret form, hvor de kliniske manifestationer ligner dem ved Hallopeau-Siemens-formen, men er mindre udtalte, og en lokaliseret form, hvor udslættet er begrænset til de områder med størst traume (hænder, fødder, knæ og albuer). Elektronmikroskopi afslørede et fald i antallet af forankringsfibriller og en ændring i deres struktur i læsionerne, såvel som på forskellige steder med uændret hud, hvilket ligner det elektronmikroskopiske billede ved dystrofisk hvid papuloid bulløs epidermolyse hos Pasini.

Således er alle former for dystrofisk epidermolysis bullosa histogenetisk beslægtede.

Erhvervet epidermolysis bullosa er en autoimmun sygdom i hud og slimhinder, som er karakteriseret ved dannelse af blærer og fører til øget sårbarhed i huden.

Erhvervet epidermolysis bullosa udvikler sig normalt hos voksne. Bulløse læsioner opstår pludseligt på sund hud eller kan være forårsaget af mindre traumer. Læsionerne er smertefulde og fører til ardannelse. Håndflader og fodsåler påvirkes ofte, hvilket fører til invaliditet. Nogle gange kan slimhinderne i øjne, mund eller kønsorganer påvirkes, og larynx og spiserør påvirkes også. En hudbiopsi er nødvendig for diagnose. Læsionerne reagerer dårligt på glukokortikoider. Moderate former af sygdommen kan behandles med colchicin, men mere alvorlige former kræver cyclosporin eller immunglobulin.

[ 1 ], [ 2 ]