Beroligende midler

Beroligende midler er en klasse af lægemidler, der oprindeligt kombinerede midler primært beregnet til behandling af angstsymptomer og søvnforstyrrelser. Fraværet af både en antipsykotisk effekt og evnen til at forårsage ekstrapyramidale lidelser inden for det psykofarmakologiske aktivitetsområde dannede grundlag for deres isolering fra andre psykotrope lægemidler. Med hensyn til kemisk struktur er beroligende midler hovedsageligt repræsenteret af derivater af benzodiazepin, glycerol, trioxybenzoesyre; derivater af azapiron og en række andre kemiske forbindelser.

Virkningsmekanisme for benzodiazepinderivater

Virkningsmekanismen for benzodiazepinderivater blev kendt i 1977, da benzodiazepinreceptorer blev opdaget og lokaliseret i centralnervesystemet, som er direkte forbundet med GABA, en af de vigtigste hæmmere af neurotransmittersystemer. Når GABA binder sig til dens receptorer, åbnes kloridionkanaler, og de trænger ind i neuronen, hvilket danner dens modstand mod excitation. GABA er primært aktiv i følgende dele af hjernen: stellatære interneuroner i hjernehalvdelenes cortex, striatale afferente baner i globus pallidus og substantia nigra, og Purkinje-celler i lillehjernen. Benzodiazepin-beroligende midler har en GABAerg effekt, dvs. de stimulerer produktionen af denne neurotransmitter og letter GABAerg transmission på præ- og postsynaptiske niveauer.

Kliniske virkninger af benzodiazepinderivater

De kliniske virkninger af benzodiazepinderivater omfatter 6 hovedvirkninger: beroligende eller angstdæmpende, sedativ, central muskelafslappende, antikonvulsiv eller antikonvulsiv, hypnotisk eller hypnotisk, vegetativ stabiliserende og 2 valgfrie: thymoanaleptisk, antifobisk. Graden af ekspression af forskellige virkninger i spektret af psykotrop aktivitet af forskellige benzodiazepinderivater er ikke den samme, hvilket danner den individuelle profil af et bestemt lægemiddel.

Brug af benzodiazepinderivater anbefales til behandling af maladaptationsfænomener forårsaget af angst. Brug af disse lægemidler anbefales ikke i tilfælde, hvor sværhedsgraden af angst er lav og ikke går ud over den normale reaktion på en stressende situation. Ved behandling af situationsbestemt, akut udviklet angst foretrækkes lavpotente lægemidler med lang halveringstid, hvilket reducerer risikoen for lægemiddelafhængighed og abstinenssymptomer, især diazepam (højst 30 mg/dag). Behandlingsvarigheden bestemmes af eksponeringstiden for den stressfaktor, der bidrog til udviklingen af angst. Ved behandling af angst i forbindelse med somatiske sygdomme anvendes de samme lægemidler.

Den mest udtalte effekt af benzodiazepinderivater i behandlingen af panikanfald observeres, forudsat at de ikke ledsages af vedvarende reaktioner med undgåelse af situationen fra patienternes side. Den hurtige indsættende angstdæmpende effekt muliggør fuldstændig lindring af et panikanfald eller dets forebyggelse, hvis lægemidlet tages umiddelbart før en situationsbestemt begivenhed. I betragtning af den høje hyppighed af tilbagefald ordineres de fleste patienter kombinationsbehandling eller brug af flere lægemidler med sekventiel ændring i løbet af forløbet. På trods af den relativt større sikkerhed ved langtidsvirkende lægemidler kan deres terapeutiske dosis være så høj, at den vil forårsage en overdreven beroligende effekt. I nærvær af symptomer på depression i panikangststrukturen anvendes antidepressiva i kombinationsbehandling, hvor selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere foretrækkes.

Ved behandling af generaliseret angstlidelse, som ifølge forskellige data har en højere grad af komorbiditet med alvorlig depressiv lidelse end med andre angstlidelser, er målsymptomerne sådanne kliniske angstfænomener, der er specifikke for denne nosologi, som muskelspændinger, hyperaktivitet i det autonome nervesystem og øget vågenhed. I de fleste tilfælde af denne patologi anvendes benzodiazepinderivater sammen med SSRI'er og dobbeltvirkende antidepressiva (selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere). Desuden er effektiviteten og sikkerheden højere for langvarige lægemidler med lang halveringstid, både ved monoterapi med benzodiazepinderivater og ved kombineret brug. Tværtimod øges risikoen for lægemiddelafhængighed og tilbagefald af angst i intervallerne mellem doserne, når man bruger potente lægemidler med en kort T1/2 (f.eks. alprazolam). Det tilrådes at bruge 15-30 mg/dag diazepam eller et andet lægemiddel i en ækvivalent dosis. Som regel er langvarig behandling (6 måneder eller mere) effektiv og sikker hos de fleste patienter, selvom dosis af lægemidlet bør reduceres, mens man overvåger den mulige forekomst af angstsymptomer.

Benzodiazepinderivater betragtes ikke som det foretrukne lægemiddel til behandling af simple fobier i alle tilfælde undtagen ved anticipatorisk angst, hvor diazepam (10-30 mg/dag) kan bruges til at modvirke fobiske stimuli. Adfærdsorienteret psykoterapi bør sandsynligvis være grundlaget for behandling af denne patologi.

I behandlingen af obsessiv-kompulsive lidelser er benzodiazepinderivater mindre effektive end SSRI'er og selektive serotonin- og noradrenalin genoptagelseshæmmere i kombination med psykoterapi.

Somatoforme lidelser, der opstår som isoleret dysfunktion af visse organer, er kun genstand for behandling med benzodiazepinderivater, hvis disse stoffers direkte indflydelse på forskellige vegetative og algiske komponenter i den patologiske tilstand tages i betragtning. Desuden er effektiviteten af benzodiazepinderivater signifikant højere ved ledende vegetative symptomer end ved isolerede algiske symptomer.

Trods den udbredte kliniske anvendelse af benzodiazepinderivater i depressive tilstande, er deres egen antidepressive aktivitet lav, selv i tilfælde hvor angst tydeligt er til stede i det kliniske billede (angst-depressive lidelser). Hos sådanne patienter bør benzodiazepinderivater kun anvendes som samtidig behandling for at forstærke aktiviteten af antidepressiva. Med andre ord begynder behandlingen af angstdepression med brug af antidepressiva, og i den periode, der er nødvendig for udviklingen af deres terapeutiske effekt, ordineres der yderligere et forløb med beroligende midler af 1-4 uger. En særlig plads i behandlingen af depressive lidelser indtages af søvnløshed, der er resistent over for antidepressiv behandling. I sådanne tilfælde er længerevarende administration af benzodiazepinderivater (diazepam, phenazepam i gennemsnitlige terapeutiske doser) indiceret.

I tilfælde af hypertymi og overfladisk mani hjælper administration af benzodiazepinderivater med at reducere søvnløshed, irritabilitet, vrede og følelser af fysisk ubehag forbundet med manisk affekt.

I behandlingen af skizofreni anvendes beroligende midler med komplekse psykotrope virkninger som adjuverende midler, der har til formål at lindre psykotisk angst og reducere manifestationerne af neuroleptisk akatisi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetikken af benzodiazepinderivater

De fleste benzodiazepiner absorberes fuldstændigt ved oral indtagelse, med maksimale plasmakoncentrationer af disse forbindelser inden for få timer. Metabolisk omdannelse af benzodiazepinderivater sker i leveren under påvirkning af cytokromerne P450 (CYP) 3A4, 3A7 og CYP 2C19. De fleste lægemidler i denne gruppe (alprazolam, diazepam, medazepam, chlordiazepoxid) danner aktive metabolitter, hvilket øger deres halveringstid betydeligt. Forbindelser, der ikke danner aktive metabolitter (oxazepam, lorazepam), binder sig straks til glucuronsyre og elimineres hurtigt fra kroppen, hvilket forklarer deres betydeligt bedre tolerabilitet og lavere risiko for lægemiddelinteraktioner. Baseret på halveringstidens varighed er benzodiazepinderivater opdelt i langtidsvirkende lægemidler (T1/2 mere end 20 timer): chlordiazepoxid, diazepam og medazepam; hurtigtvirkende (T1/2 mindre end 5 timer); middelvirkende (T1/2 fra 5 til 20 timer); lorazepam, bromazepam, oxazepam osv.

Karakteristika for beroligende midler af benzodiazepinderivater

Tegn	Korttidsvirkende benzodiazepinderivater	Langtidsvirkende benzodiazepinderivater
Potens	Høj	Lav
Administrationshyppighed i løbet af dagen	4 gange om dagen (hver 4.-6. time)	2 eller 1 gang om dagen
Udseendet af angst i intervallerne mellem doserne	Hyppig	Sjælden
Kumulering	Minimal eller ingen	Typisk for de fleste lægemidler
Sedation	Fraværende eller let udtalt	Mild til moderat sværhedsgrad
Fornyelse af angsttilstanden	Ofte	Sjældent
Risiko for at udvikle afhængighed	Høj	Mindre
Timing af abstinenssymptomer	1-3 dage	4-7 dage
Varighed af abstinenssyndrom	2-5 dage	8-15 dage
Sværhedsgraden af abstinenssyndrom	Udtrykt	Mild til moderat sværhedsgrad
Fremkomsten af paradoksal handling	Hyppig	Sjælden
Dannelse af anterograd amnesi	Ofte	Sjældent
Intramuskulær injektion	Hurtig absorption	Langsom absorption
Risiko for komplikationer ved intravenøs administration	Mindre	Høj med jetinjektion
Tilstedeværelse af aktive metabolitter	Ingen eller minimalt	Et stort antal

Klassificering af beroligende midler

Hovedgrupperne af beroligende midler, opdelt efter deres virkningsmekanisme, er vist i tabellen.

Klassificering af beroligende midler efter virkningsmekanisme (Voronina Seredenin SV, 2002)

Virkningsmekanisme	Repræsentanter
Traditionelle angstdæmpende midler
Direkte agonister af GABAA-benzodiazepinreceptorkomplekset	Benzodiazepinderivater: med en overvægt af den faktiske angstdæmpende effekt (chlordiazepoxid, diazepam, phenazepam, oxazepam, lorazepam osv.); med overvejende hypnotisk effekt (nitrazepam, flunitrazepam); med overvejende antikonvulsiv virkning (clonazepam)
Lægemidler med forskellige virkningsmekanismer	Præparater med forskellige strukturer: mebicar, meprobamat, benactizin, benzoclidin osv.
Nye angstdæmpende midler
Partielle agonister af GABA-benzidiazepinreceptoren, stoffer med forskellig affinitet for underenhederne af benzodiazepinreceptoren og GABA-receptoren	Abecarnil, imidazoliridiner (allidem, zollidem), imidazobenzodiazepiner (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Endogene regulatorer (modulatorer) af GABA-benzodiazepinreceptorkomplekset	Fragmenter af endopiner (især DBI - Diazepam-bindende hæmmer), beta-carbolderivater (ambocarb, carbacetam), nikotinamid og dets analoger

[ 10 ], [ 11 ]

Ikke-benzodiazepin-angstdæmpende midler

På trods af at benzodiazepinderivater indtager en førende position med hensyn til studiegrad og anvendelsesbredde, anvendes andre anxiolytika også i medicinsk praksis.

Afobazol (INN: morphoinoethylthioethoxybenzimidazol) er et indenlandsk farmakologisk lægemiddel fra gruppen af angstdæmpende midler, verdens første selektive angstdæmpende lægemiddel i nebendiazepin-serien. Afobazol er uden bivirkningerne ved benzodiazepinderivater: hypnosedativ virkning, muskelafslappende virkning, hukommelsesforstyrrelser osv.

Afobazol har en angstdæmpende effekt med en aktiverende komponent, der ikke ledsages af hypnosedative effekter (afobazols beroligende effekt observeres i doser, der overstiger ED50 for angstdæmpende effekt 40-50 gange). Lægemidlet har ingen muskelafslappende egenskaber, negativ indvirkning på hukommelse og opmærksomhed; der dannes ikke lægemiddelafhængighed, og der udvikles ikke abstinenser. Reduktion eller eliminering af angst (bekymring, dårlige følelser, frygt, irritabilitet), spændinger (skyhed, tårevædethed, rastløshed, manglende evne til at slappe af, søvnløshed, frygt) og dermed somatiske (muskulære, sensoriske, kardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale symptomer), vegetative (mundtørhed, svedtendens, svimmelhed) og kognitive (koncentrationsbesvær, svækket hukommelse) lidelser observeres efter 5-7 dages behandling med afobazol. Den maksimale effekt indtræffer ved udgangen af 4 ugers behandling og varer ved i den postterapeutiske periode i gennemsnit 1-2 uger.

Lægemidlet er indiceret til brug i behandlingen af neurotiske lidelser. Det er især tilrådeligt at ordinere Afobazol til personer med overvejende asteniske personlighedstræk i form af ængstelig mistænksomhed, usikkerhed, øget sårbarhed og følelsesmæssig labilitet, en tendens til følelsesmæssige stressreaktioner.

Afobazol er ikke-toksisk (LD50 hos rotter er 1,1 g, og ED50 er 0,001 g). Halveringstiden for afobazol ved oral indtagelse er 0,82 timer, den gennemsnitlige maksimale koncentration (Cmax) er 0,130 ± 0,073 μg/ml, og den gennemsnitlige lægemiddelretentionstid (MRT) er 1,60 ± 0,86 timer. Afobazol fordeles intensivt i velvaskulariserede organer. Det tages oralt efter måltider. Den optimale enkeltdosis af lægemidlet er 10 mg, den daglige dosis er 30 mg, fordelt på 3 doser i løbet af dagen. Behandlingsvarigheden med lægemidlet er 2-4 uger. Om nødvendigt kan dosis øges til 60 mg/dag.

Benzoclidin hæmmer aktiviteten af kortikale neuroner og den retikulære dannelse af hjernestammen, reducerer excitabiliteten af det vasomotoriske center og forbedrer cerebral cirkulation. Dette lægemiddel bruges til behandling af angstlidelser, herunder angstdepressive tilstande (især milde og dem, der er forbundet med cerebral kredsløbsinsufficiens). Derudover ordineres benzoclidin til ældre patienter med åreforkalkning med cerebrale lidelser, arteriel hypertension og paroxysmal takykardi.

Hydroxyzin er en blokker af centrale M-kolinerge receptorer og H1-receptorer. Den udtalte beroligende og moderate angstdæmpende effekt er forbundet med undertrykkelsen af aktiviteten af visse subkortikale strukturer i centralnervesystemet. Hydroxyzin er karakteriseret ved en forholdsvis hurtig udvikling af angstdæmpende virkning (i løbet af den første uge af behandlingen) og fraværet af en amnestisk effekt. I modsætning til benzodiazepiner forårsager hydroxyzin ved langvarig brug ikke afhængighed og dependens, og der er ikke observeret abstinens- eller rebound-syndromer.

Benactyzine er et derivat af diphenylmethan, hvis angstdæmpende effekt skyldes den reversible blokade af centrale M-kolinerge receptorer. På grund af den udtalte effekt på centrale kolinerge strukturer klassificeres benactyzine som et centralt antikolinergikum. Effekten på centralnervesystemet manifesterer sig klinisk ved en beroligende effekt, undertrykkelse af den konvulsive og toksiske effekt af antikolinesterase og kolinomimetiske stoffer, øget virkning af barbiturater og andre hypnotika, smertestillende midler osv. I øjeblikket anvendes benactyzine praktisk talt ikke som et angstdæmpende middel på grund af tilgængeligheden af effektive beroligende midler, samt på grund af uønskede bivirkninger forbundet med atropinlignende virkning (mundtørhed, takykardi, mydriasis osv.).

Repræsentanter for den tredje generation af anxiolytika er buspiron, oxymethylethylpyridinsuccinat (mexidol) osv. Den anxiolytiske effekt af mexidol er forbundet med dens modulerende effekt på membraner, herunder GABA-receptorkomplekset, og manifesterer sig ved en forbedring af synaptisk transmission.

Buspiron er en partiel agonist af serotoninreceptorer og har en høj affinitet for serotonin 5-HT1a-receptorer. Virkningsmekanismen er ikke fuldt ud forstået. Det er kendt, at buspiron reducerer syntesen og frigivelsen af serotonin, aktiviteten af serotonerge neuroner, inklusive i nucleus raphe dorsalis. Derudover blokerer det selektivt (antagonist) præ- og postsynaptiske D2-dopaminreceptorer (moderat affinitet) og øger excitationshastigheden af dopaminneuroner i mellemhjernen. Nogle data tyder på, at buspiron har en effekt på andre neurotransmittersystemer. Det er effektivt til behandling af blandede angst-depressive tilstande, panikangst osv. Den angstdæmpende effekt udvikler sig gradvist, viser sig efter 7-14 dage og når et maksimum efter 4 uger. I modsætning til benzodiazepiner har buspiron ikke en beroligende effekt, påvirker ikke psykomotoriske funktioner negativt, forårsager ikke tolerance, lægemiddelafhængighed og abstinenssymptomer og forstærker ikke virkningerne af alkohol.

Ud over lægemidler, der tilhører den angstdæmpende gruppe, har lægemidler fra andre farmakologiske grupper en angstdæmpende effekt i varierende grad: nogle TNF-adrenoblokkere (propranolol, oxprenolol, acebutolol, timolol osv.), alfa-adrenomimetika (clonidin). Propranolol er således effektivt til behandling af angsttilstande forbundet med hyperreaktivitet i det sympatiske nervesystem og ledsaget af udtalte somatiske og vegetative symptomer. Clonidin har evnen til at reducere somatovegetative manifestationer i abstinenssyndromet ved opioidafhængighed.

I øjeblikket fortsætter en intensiv søgning efter nye lægemidler med angstdæmpende virkning, der samtidig er sikrere og mere effektive end eksisterende lægemidler. Screening af benzodiazepinderivater har til formål at identificere de mest selektivt virkende lægemidler med den mest udtalte angstdæmpende virkning med et minimum af bivirkninger. Søgningen udføres også blandt stoffer, der påvirker serotonerg transmission, antagonister af excitatoriske aminosyrer (glutamat, aspartat) osv.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Bivirkninger af beroligende midler

I den tidlige fase af behandlingen anses den mest signifikante effekt for at være den beroligende effekt, som forsvinder af sig selv inden for et par uger, efterhånden som den angstdæmpende effekt udvikler sig. Ved brug af standarddoser af lægemidler kan der også forekomme forvirring, ataksi, agitation, opstemthed, forbigående hypotension, svimmelhed og gastrointestinale lidelser på grund af individuel følsomhed.

Mental desinhibition er den mest alvorlige bivirkning af benzodiazepinderivater og er karakteriseret ved fjendtlighed, dysfori og tab af kontrol over egne handlinger. Alkohols ledende rolle i deres udvikling er blevet bevist, når det bruges sammen med benzodiazepinderivater. Forekomsten af disse lidelser er mindre end 1%.

Kognitiv svækkelse observeres hos patienter, der har taget minimale terapeutiske doser af benzodiazepinderivater i lang tid. Kvaliteten af visuelt-rumlige aktiviteter falder, og opmærksomheden forringes. Som regel bemærker patienterne selv ikke dette.

Overdosis af beroligende midler

Der er ingen rapporterede tilfælde af fatal overdosis. Selv ved injektion af store doser sker rekonvalescens ret hurtigt og uden alvorlige konsekvenser. Når det kombineres med store doser af CNS-depressiva fra andre grupper, afhænger sværhedsgraden af forgiftning i højere grad af typen og mængden af det ledsagende stof end af koncentrationen af benzodiazepinderivater i blodet.

Ved ordination af benzodiazepinderivater lægges der særlig vægt på patientens personlighedstræk og adfærdsprofil, hvilket hjælper med at undgå tilfælde af misbrug af disse lægemidler.

Karakteristika for personer, der tager benzodiazepin-beroligende midler til behandling og bruger disse lægemidler til ikke-medicinske formål

Personer, der tager benzodiazepinderivater til terapeutiske formål	Personer, der tager benzodiazepinderivater til toksikomaniske formål
Oftere kvinder i alderen 50 år og ældre	Oftest mænd i alderen 20-35 år
Benzodiazepinderivater tages som foreskrevet og under lægens opsyn for en specifik sygdom.	De tager benzodiazepinderivater som ordineret af en læge eller uden recept, men ikke for en specifik sygdom, men ordinerer uafhængigt lægemidler til sig selv med henblik på kunstig stimulering.
Tages normalt kun i ordineret dosis. Der tages kun benzodiazepinderivater.	Overskridelse af de anbefalede doser. Normalt misbruges adskillige lægemidler, hvor benzodiazepinderivater tages i kombination med alkohol, narkotika osv.
Tolerance udvikles normalt ikke	Tolerance udvikles normalt hurtigt, og patienter har en tendens til at øge dosis for at opnå den ønskede effekt.
De er tynget af den beroligende effekt af benzodiazepinderivater. De tager sjældent diazepam i doser, der overstiger 40 mg/dag (eller andre tilsvarende lægemidler og doser). Risikoen for at udvikle et udtalt abstinenssyndrom er ubetydelig. Indtagelse af lægemidlerne forårsager ikke betydelige somatiske eller sociale problemer. De søger ikke at få recepter ulovligt.	De søger at forstærke den beroligende effekt af benzodiazepinderivater. De tager ofte diazepam i en dosis på 80-120 mg/dag eller mere. De har ofte alvorlige abstinenser. Brug af stoffer fører til helbredsmæssige og sociale problemer. De skaffer ofte medicin og recepter til dem ulovligt.

Abstinenssyndrom

Alle benzodiazepinderivater kan forårsage abstinenser i varierende grad. Denne patologiske tilstand manifesterer sig normalt i form af forskellige mave-tarmlidelser, hyperhidrose, tremor, kramper, takykardi, døsighed, svimmelhed, hovedpine, hyperakusis og irritabilitet.

I nogle tilfælde, ved pludselig seponering af behandlingen, observeres alvorlige symptomer såsom svær og langvarig depression, akut udviklende psykotiske tilstande, hallucinationer, opisthotonus, koreoathetose, myoklonus, deliriske tilstande med katatoniske episoder osv.

Abstinenssyndrom er sjældent, hvis behandlingsforløbet med benzodiazepinderivater ikke overstiger 3-4 uger. Abstinensfænomener omfatter også såkaldte interdosissymptomer eller gennembrudssymptomer - genoptagelse af symptomer mellem doser af benzodiazepinderivater (tilpasset fra data fra American Psychiatric Association, 1990). Ved seponering af behandling med benzodiazepinderivater er det vigtigt at følge følgende grundlæggende anbefalinger.

• Udvikl en klar plan for terapeutisk brug af lægemidlet for at undgå misbrug.
• Det er vigtigt at afveje fordelene og de mulige negative aspekter ved behandlingen korrekt.
• Reducer dosis gradvist, og overvåg nøje for mulige abstinenssymptomer.
• Løs problemet med alternativ behandling (psykoterapi, adfærdsterapi eller medicin).
• Det er nødvendigt at opretholde en samarbejdsånd i forholdet til patienten for at styrke compliance.

Den generelle anbefaling for at reducere den daglige dosis af benzodiazepinderivater for at undgå forekomst af abstinenssyndrom er muligheden for en forholdsvis hurtig reduktion på 50% af patientens dosis; efterfølgende reduktion bør dog udføres langsommere (med 10-20% af den nye dosis hver 4.-5. dag).