Behandling af slidgigt: Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID)

Det første almindeligt kendte NSAID var salicylsyre, der først blev syntetiseret i 1874; dets effektivitet i behandling af gigtfeber blev hurtigt opdaget. I 1875 blev natriumsalicylat først brugt til behandling af gigtfeber. I midten af 1880'erne blev natriumsalicylat i vid udstrækning brugt som et lægemiddel til behandling af feber af forskellig oprindelse (malaria, tyfus), gigtfeber, leddegigt og gigt. En ung kemiker, Felix Hoffman, der arbejdede i Bayer Companys laboratorium i Tyskland, tilsatte en acetylgruppe til salicylsyre for at forbedre dens organoleptiske egenskaber. For mere end 100 år siden lancerede Bayer således første gang Aspirin på det farmaceutiske marked, og den dag i dag er acetylsalicylsyre stadig et af de bedst sælgende lægemidler i verden (mere end 45 tusind tons om året).

Indomethacin, der dukkede op på det farmaceutiske marked i 1963, var et resultat af en langvarig søgen efter nye antiinflammatoriske midler. Kort efter indomethacin blev lægemidler som ibuprofen, naproxen osv. udviklet.

Mere end et århundrede efter syntesen af acetylsalicylsyre og 40 år siden introduktionen af indomethacin på det farmaceutiske marked er NSAID-gruppen fortsat genstand for interesse og megen kontrovers, primært med hensyn til virkningsmekanismer og bivirkninger.

Den første publikation, der bemærkede acetylsalicylsyres negative effekt på slimhinden i fordøjelseskanalen, udkom i 1938. Gastroskopi af patienter, der tog acetylsalicylsyre, afslørede erosioner og kroniske mavesår. Andre bivirkninger af dette lægemiddel blev beskrevet noget senere. Den succesfulde anvendelse af acetylsalicylsyre hos patienter med gigt bidrog til søgningen efter lægemidler, der ikke var ringere end det i effektivitet, men mere sikre, primært med hensyn til fordøjelseskanalen. Sådanne lægemidler som phenylbutazon, indomethacin og fenamater blev udviklet. Imidlertid forårsagede alle disse lægemidler, der havde febernedsættende, smertestillende og antiinflammatoriske virkninger svarende til acetylsalicylsyre, bivirkninger, der var karakteristiske for det. Når forskellige kemiske grupper af lægemidler har de samme terapeutiske egenskaber og er karakteriseret ved det samme spektrum af bivirkninger, bliver det tydeligt, at deres aktivitet er forbundet med den samme biokemiske proces.

I flere årtier søgte farmakologer og biokemikere efter NSAID'ers virkningsmekanisme. Løsningen på problemet opstod under studier af prostaglandiner, en gruppe biologisk aktive stoffer, der frigives fra alle væv undtagen erytrocytter og dannes under virkningen af enzymet cyclooxygenase (COX) på arachidonsyre mobiliseret fra cellemembraner. JR Vane og medforfattere fra The Royal College of Surgeons bemærkede, at frigivelsen af prostaglandiner fra sensibiliserede marsvine-lungeceller blev forhindret af acetylsalicylsyre. Ved at bruge supernatanten fra homogenatet af beskadigede marsvine-lungeceller som kilde til COX fandt JR Vane og medforfattere (1971) en dosisafhængig hæmning af prostaglandindannelse under virkningen af salicylsyre og acetylsalicylsyre samt indomethacin.

Yderligere undersøgelser med forskellige NSAID'er viste, at de ikke blot hæmmede COX, men at deres aktivitet mod COX korrelerede med antiinflammatorisk aktivitet. Hæmning af COX, og dermed hæmning af prostaglandindannelse, blev betragtet som en samlet virkningsmekanisme for NSAID'er.

NSAID'ers smertestillende og antiinflammatoriske virkning skyldes således hæmningen af aktiviteten af COX, det centrale enzym i metabolismen af arachidonsyre. Den første fase af den inflammatoriske kaskade er frigivelsen af flerumættede fedtsyrer (inklusive arachidonsyre) bundet af en esterbinding til glycerol af fosfolipider i cellemembraner under virkning af fosfolipaser A2 _eller C. Fri arachidonsyre er et substrat for PGN-syntetasekomplekset, som omfatter de aktive centre for COX og peroxidase. COX omdanner arachidonsyre til nrG2 _, som igen omdannes til PGN2 _under virkning af peroxidase. NSAID'er hæmmer således omdannelsen af arachidonsyre til PGS2 _. Derudover er arachidonsyre et substrat for 5- og 12-lipoxygenaser, hvilket katalyserer dens omdannelse til biologisk aktive leukotriener og hydroxy-icosatetraensyrer. PG'er har proinflammatoriske egenskaber, de øger permeabiliteten af karvæggen og frigivelsen af bradykininer.

Akkumuleringen af PG korrelerer med intensiteten af inflammation og hyperalgesi. Det er kendt, at enhver perifer smerte er forbundet med en øget følsomhed af specialiserede neuroner - nociceptorer, som skaber et signal, der genkendes som smerte. PG'er er en kraftig inducer af smertefølsomhed. De er ikke smertemoderatorer i sig selv, de er kun i stand til at øge nociceptorers følsomhed over for forskellige stimuli. PG'er omstiller normale ("stille") nociceptorer til en tilstand, hvor de let exciteres under påvirkning af enhver faktor.

Af særlig interesse er opdagelsen af to COX-isoformer, COX-1 og COX-2, som spiller forskellige roller i reguleringen af PG-syntese. Muligheden for eksistensen af to COX-former blev først diskuteret, efter at JL Masferrer et al. (1990) offentliggjorde resultaterne af en undersøgelse af effekten af et bakterielt polysaccharid på PG-syntese af humane monocytter in vitro. Forfatterne viste, at dexamethason blokerede stigningen i PG-syntese under polysaccharidets påvirkning, men ikke påvirkede dets basale niveau. Derudover blev hæmningen af PG-produktion af dexamethason ledsaget af syntesen af en ny COX. De to COX-isoformer blev opdaget af molekylærbiologer, der studerede den neoplastiske transformation af kyllingeembryonale celler. De fandt, at strukturen af den inducerbare form af COX adskiller sig fra den konstitutive form og er kodet af andre gener.

Funktionel aktivitet af COX-1 og COX-2

Fungere	COX-1	COX-2
Homeostatisk/fysiologisk	Cytobeskyttelse Blodpladeaktivering Nyrefunktion Makrofagdifferentiering	Reproduktion Nyrefunktion Ombygning af knoglevæv Funktion af bugspytkirtlen Vaskulær tonus Vævsreparation
Patologisk	Betændelse	Betændelse Smerte Feber Proliferativ lidelse

COX-1 er et konstitutivt enzym, der konstant er til stede i cellerne i forskellige organer og regulerer syntesen af PG'er, der sikrer normal funktionel celleaktivitet. Niveauet af COX-1-aktivitet forbliver relativt konstant, mens ekspressionen af COX-2 stiger op til 80 gange under inflammation. Der er dog tegn på, at COX-1 også kan spille en rolle i inflammation, og COX-2 spiller en mere kompleks rolle i reguleringen af fysiologiske og patologiske processer i menneskekroppen. I de senere år er COX-2's rolle i udviklingen af ikke kun inflammation, men også andre patofysiologiske processer, primært malign transformation af celler, blevet undersøgt.

Selvom begge COX-isoformer har samme molekylvægt (71 kDa), er kun 60% af deres aminosyrer homologe. De har også forskellige cellulære lokaliseringer: COX-1 findes primært i cytoplasmaet eller det endoplasmatiske reticulum, hvorimod COX-2 er placeret perinucleært og i det endoplasmatiske reticulum.

COX-2 forårsager syntesen af PG'er, som forårsager inflammation, mitogenese, celleproliferation og -destruktion. Kraftige induktorer af COX-2-aktivitet er IL-1, TNF, epidermale og trombocytvækstfaktorer og andre, dvs. netop de biologisk aktive faktorer, der deltager i udviklingen af inflammation.

For nylig er der fremkommet data om COX-2's betydelige rolle i udviklingen af hyperalgesi. Ifølge generaliserede data kan COX-2 mRNA induceres i rygmarven efter udvikling af perifer inflammation. Ifølge Institut for Reumatologi ved Det Russiske Akademi for Medicinske Videnskaber stiger niveauet af PG'er i cerebrospinalvæsken ved perifer inflammation, hvilket er meget følsomt over for COX-2-hæmning. Studier i de senere år har vist, at COX-2 er et naturligt (konstitutivt) enzym, der udtrykkes i rygmarven. Således inducerer COX-2 alle områder af smerteimpulstransmission - lokalt, spinalt og centralt.

Resultaterne af nyere studier "visker" således den klare sondring mellem COX-1 og COX-2 som konstitutive og inducerbare, såvel som fysiologiske og patologiske enzymer. Det er tydeligt, at begge isoformer kan inducere inflammation i nogle væv og understøtte normal cellefunktion i andre.

Ifølge de seneste data er eksistensen af endnu en isoform, COX-3, mulig. Ved at studere virkningerne af COX-hæmmere i laboratorierotter med eksperimentel pleuritis i 48 timer efter injektion af irritanten fandt forfatterne, at selektive COX-2-hæmmere, såvel som ikke-selektive COX-hæmmere (f.eks. indomethacin), udviser antiinflammatorisk aktivitet i begyndelsen af den inflammatoriske respons, hvilket falder sammen med ekspressionen af COX-2-protein. Efter 6 timer ophørte selektive COX-2-hæmmere dog med at virke, mens ikke-selektive fortsatte med at have en effekt. På dette tidspunkt blev der ikke observeret COX-2-proteinekspression. Den mest overraskende kendsgerning var, at efter 48 timer, da den inflammatoriske proces var næsten fuldstændigt ophørt, dukkede COX-2-ekspressionen op igen. Dette COX-2-protein forårsagede ikke syntesen af proinflammatorisk PGE2 _hverken i ex vivo-eksperimentet med eksogen arachidonsyre eller in vivo. Tværtimod blev der på dette tidspunkt observeret produktion in vivo af antiinflammatoriske PG'er (PGO2 _og PGR2 ₎ samt en repræsentant for cyclopentenonfamilien ( _{ShsohyD1214PP2}⁾.

Hæmning af den nye COX-isoform af selektive og ikke-selektive COX-2-hæmmere mellem 24 og 48 timer efter administrationen af stimulus resulterede i, at inflammationen ikke forsvandt (som hos ubehandlede dyr), men vedvarte. Ifølge DA Willoughby et al. (2000) repræsenterer det beskrevne fænomen en tredje COX-isoform, COX-3, som i modsætning til de to første forårsager dannelsen af antiinflammatoriske prostanoider.

NSAID'er har vist sig at hæmme aktiviteten af begge COX-isoformer, men deres antiinflammatoriske aktivitet er forbundet med hæmning af COX-2.

Efter at have studeret den tredimensionelle struktur af COX-1 og COX-2, viste det sig, at isoformerne adskiller sig fra hinanden hovedsageligt i strukturen af bindingszonen med substratet - arachidonsyre. Den aktive zone af COX-2 er større end COX-1's og har en sekundær indre lomme, som spiller en vigtig rolle, da det ved at give et farmakologisk middel en "hale", der komplementerer denne lomme, er muligt at opnå et lægemiddel, hvis dimensioner er for store til den aktive zone af COX-1, men hvis form svarer til den aktive zone af COX-2.

De fleste kendte NSAID'er undertrykker primært aktiviteten af COX-1, hvilket forklarer forekomsten af komplikationer som gastropati, nyredysfunktion, blodpladeaggregering, encefalopati, hepatotoksicitet osv.

NSAID-inducerede bivirkninger kan forekomme, hvor end PG'er produceres, oftest i fordøjelsessystemet, nyrerne, leveren og blodsystemet. Hos ældre mennesker bidrager visse ændringer (nedsat produktion af saltsyre i maven, mobilitet af mave- og tarmvæggene og blodgennemstrømningen i dem, slimhindecellemasse, nedsat renal plasmagennemstrømning, glomerulær filtration, tubulær funktion; nedsat total kropsvæskevolumen, nedsat albuminniveau i blodplasma; nedsat hjertevolumen) til en øget risiko for at udvikle NSAID-bivirkninger. Samtidig administration af lægemidler fra flere grupper (især glukokortikoider) og tilstedeværelsen af samtidige patologier ( sygdomme i det kardiovaskulære system, nyrer, lever, bronkial astma) øger også risikoen for at udvikle NSAID-toksicitet.

Forskning har vist, at gastrointestinale symptomer forekommer hos op til 30 % af NSAID-brugere. Blandt ældre patienter, der tager NSAID'er, var antallet af hospitalsindlæggelser på grund af mavesår fire gange højere end i samme aldersgruppe af patienter, der ikke tager NSAID'er. Ifølge Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) blev der observeret alvorlige gastrointestinale komplikationer hos 733 ud af 1.000 patienter med slidgigt, der tog NSAID'er i 1 år. I USA er der registreret 16.500 dødsfald som følge af NSAID'er blandt patienter med leddegigt og slidgigt, hvilket kan sammenlignes med dødeligheden fra AIDS og overstiger dødeligheden fra Hodgkins lymfom, livmoderhalskræft, myelomatose eller astma betydeligt. En metaanalyse af 16 kontrollerede studier viste, at den relative risiko for alvorlige gastrointestinale bivirkninger (dem, der fører til hospitalsindlæggelse eller død) var 3 gange højere hos personer, der tager NSAID'er, end hos personer, der ikke tager NSAID'er. Ifølge resultaterne af denne metaanalyse var risikofaktorerne for alvorlige bivirkninger alder over 60 år, historie med gastrointestinale sygdomme (gastritis, mavesår) og samtidig brug af GCS; den højeste risiko for udvikling af gastrointestinale bivirkninger blev observeret i de første tre måneder af behandlingen.

Bivirkninger af NSAID'er

Bivirkninger fra fordøjelseskanalen omfatter funktionelle forstyrrelser, øsofagitis, spiserørsstrikturer, gastritis, slimhindeerosioner, sår, perforation, gastrointestinal blødning og død. Ud over de velkendte virkninger af NSAID'er på maveslimhinden og tolvfingertarmens slimhinde er der stigende tegn på bivirkninger på slimhinden i både tyndtarmen og tyktarmen. NSAID-inducerede enteropatier er blevet beskrevet, som var ledsaget af dannelse af strikturer i tyndtarmen og tyktarmen, sår, perforation og atrofi af slimhindetorne. SE Gabriel et al. (1991) beskrev nedsat tarmvægspermeabilitet hos patienter, der tog NSAID'er.

Ifølge endoskopiske undersøgelser kan NSAID'er forårsage erosioner og blødninger i det submukøse lag i enhver del af fordøjelseskanalen, men oftest i maven i den præpyloriske sektion og antrum. I de fleste tilfælde er erosive og ulcerøse komplikationer ved NSAID-behandling asymptomatiske.

For nylig har en række undersøgelser fastslået, at mekanismen for dannelsen af NSAID-inducerede sår ikke kan forklares udelukkende ved COX-1-hæmning. Af stor betydning er den direkte skadelige effekt af NSAID'er på cellerne i maveslimhinden med skade på mitokondrier og forstyrrelse af oxidativ fosforylering, hvilket igen forstyrrer energiprocesserne i cellen. Det er muligt, at dannelsen af sår kræver tilstedeværelsen af to faktorer - COX-1-hæmning og forstyrrelse af oxidativ fosforylering. Derfor tolereres flurbiprofen og nabumeton - lægemidler, der ikke forstyrrer oxidativ fosforylering - sandsynligvis bedre af patienter sammenlignet med andre ikke-selektive NSAID'er.

Ved kontinuerlig brug af NSAID'er afhænger udviklingen af bivirkninger af dosering og behandlingsvarighed. Indtagelse af NSAID'er i 3 måneder forårsager bivirkninger fra fordøjelseskanalen hos 1-2% af patienterne, i løbet af et år - hos 2-5%.

I øjeblikket diskuteres Helicobacter pyloris mulige rolle i udviklingen af NSAID-inducerede bivirkninger fra fordøjelsessystemet. Det vides, at 95 % af patienter med mavesår i tolvfingertarmen er inficeret med Helicobacter pylori, mens NSAID-inducerede bivirkninger i de fleste tilfælde udvikles i maveslimhinden, hvor infektionsraten er 60-80 %. Derudover er mekanismen for skade på slimhinden i fordøjelseskanalen forårsaget af Helicobacter pylori ikke forbundet med syntesen af PG. Ikke desto mindre er der tegn på, at NSAID'er spiller en rolle i recidiv af mavesår, så patienter med en historie med mavesår er i risiko for at udvikle bivirkninger under NSAID-behandling. Det er i øjeblikket ukendt, om udryddelse af Helicobacter/ry/ori reducerer risikoen for at udvikle bivirkninger fra fordøjelsessystemet hos patienter, der får NSAID'er.

NSAID'er kan forårsage negative nyrevirkninger, herunder akut nyresvigt/prærenal azotæmi, renal vasokonstriktion, allergisk interstitiel nefritis, nefrotisk syndrom, hyperkalæmisk/hyporeninæmisk hypoaldosteronisme, natrium- og væskeretention, diuretisk resistens og hyponatriæmi. Epidemiologiske data tyder dog på en lav risiko for nyredysfunktion med NSAID'er.

Risikofaktorer for udvikling af bivirkninger på nyrerne hos patienter, der tager NSAID'er.

• Tilstedeværelsen af nyrepatologi
• Diabetes mellitus
• Arteriel hypertension
• Kongestiv hjertesvigt
• Cirrose
• Nedsat blodvolumen i blodet (indtagelse af diuretika, svedtendens)

NSAID'ers nefrotoksicitet opnås ved to mekanismer - hæmning af PG-syntese og idiosynkrasi over for NSAID'er. Under normale perfusionsforhold producerer nyrerne ikke PG, så der er ingen bivirkninger ved brug af NSAID'er. Et fald i nyreperfusionen (ved kronisk nyresvigt og hjertesvigt, dehydrering, leversygdomme, i alderdommen) ledsages af produktionen af PGE2 _og PP2 _. Disse PG'er inducerer lokal vasodilatation for at opretholde normal glomerulær blodgennemstrømning og stimulerer også diurese, natriurese og reninfrigivelse. Hvis en sådan patient tager NSAID'er, falder hans nyreblodgennemstrømning og glomerulære filtration, udskillelsen af antidiuretisk hormon øges, natriumchlorid og vand tilbageholdes, og reninfrigivelsen undertrykkes. Der opstår en tilstand af hyporeninæmisk hypoaldosteronisme, og akut nyresvigt kan udvikle sig. NSAID-hæmning af COX kan også føre til hyperkaliæmi, især hos patienter med samtidige sygdomme, primært diabetes mellitus, og til en udjævning af virkningerne af diuretisk og antihypertensiv behandling.

Allergisk interstitiel nefritis er en manifestation af idiosynkrasi over for NSAID'er, ledsaget af feber, hududslæt og eosinofili, opstår 1-2 uger efter påbegyndelse af NSAID-behandling og aftager ved seponering. Andre manifestationer af idiosynkrasi over for NSAID'er omfatter lipoid nefrose og papillær nekrose.

Selvom hepatotoksicitet er en sjælden manifestation af NSAID-intolerance, varierer hyppigheden af denne bivirkning ved brug af forskellige lægemidler i denne gruppe. Leverskade ved indtagelse af acetylsalicylsyre afhænger således af dosis af lægemidlet og sygdommen - ved systemisk lupus erythematosus og juvenil leddegigt udvikles hepatotoksicitet oftere end ved andre sygdomme. Hepatopati forårsaget af indtagelse af acetylsalicylsyre er ofte asymptomatisk, fører sjældent til udvikling af kronisk leversvigt og meget sjældent - til døden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Typer af NSAID-induceret leverskade

Hepatocellulær	Kolestatisk	Blandet
Acetylsalicylsyre Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Nabumeton	Sulindak Piroxicam Naproxen

Derudover er der data om leverskader forårsaget af nimesulid.

De fleste patienter, der tager lægemidler i denne klasse, tilhører gruppen af ældre, der har brug for konstant forebyggelse af akutte kardiovaskulære hændelser. Baseret på en analyse af 181.441 sygehistorier konkluderede WA Ray et al. (2002), at på trods af den kombinerede blokade af COX-1 og COX-2 har ikke-selektive NSAID'er en kardiobeskyttende effekt (i modsætning til lavdosis acetylsalicylsyre), så de kan om nødvendigt ordineres sammen med acetylsalicylsyre. Ibuprofen blokerer således den hæmmende effekt af lave doser acetylsalicylsyre på frigivelsen af tromboxan og blodpladeaggregering, og det langsommere virkende diclofenac har lignende forsinkede effekter og er derfor bedre kombineret med acetylsalicylsyre. Samtidig blev det fundet, at coxibs og paracetamol ikke konkurrerer med lavdosis acetylsalicylsyre med hensyn til disaggregeringsfunktion. Acetylsalicylsyre kan dog forværre tolerabiliteten af NSAID'er, som vist i CLASS-studiet. Når man vælger et NSAID til en patient, der får lavdosis acetylsalicylsyre, er det derfor nødvendigt at tage hensyn til arten af deres interaktion.

NSAID'er, der forårsager leverbivirkninger

Meget sjældent	Ibuprofen
	Indomethacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroxicam
Sjældent	Diclofenac
	Phenylbutazon
	Sulindak

I de senere år er problemet med interaktion mellem NSAID'er og antihypertensive lægemidler, samt brugen af NSAID'er ved arteriel hypertension, blevet relevant. Det er kendt, at NSAID'er på grund af undertrykkelsen af COX-1, som er nødvendig for at opretholde mange fysiologiske funktioner, herunder nyrecirkulation, kan neutralisere effekten af mange antihypertensive midler, især ACE-hæmmere og beta-adrenerge receptorblokkere. Derudover er effekten af specifikke COX-2-hæmmere på det kardiovaskulære system ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt. I et randomiseret sammenlignende studie af celecoxib (200 mg/dag) og rofecoxib (25 mg/dag) hos mere end 800 patienter med slidgigt, der modtog antihypertensive behandling for essentiel arteriel hypertension, fandt Welton et al. (2001), at systolisk blodtryk steg hos 17% af patienterne, der tog rofecoxib, og 11% af dem, der tog celecoxib, og diastolisk blodtryk steg hos henholdsvis 2,3% og 1,5%. Efter 6 ugers behandling steg det systoliske blodtryk med gennemsnitligt 2,5 mm Hg hos patienter, der fik rofecoxib, sammenlignet med baseline, og faldt endda med 0,5 mm Hg i celecoxib-gruppen. Forfatterne konkluderede, at coxiber og antihypertensive lægemidler er kompatible, men celecoxib blev bedre tolereret - ødemsyndrom og blodtryksdestabilisering udviklede sig sjældnere. Næsten halvdelen af patienterne i begge grupper fik diuretika, ACE-hæmmere, calciumantagonister og beta-adrenerge receptorblokkere som monoterapi ud over antihypertensive lægemidler, de resterende patienter i hver gruppe (henholdsvis 48,5 og 44,9 % - celecoxib og rofecoxib) fik kombinationsbehandling, og mere end en tredjedel (37,9 og 37,1 %) i hver gruppe - lavdosis acetylsalicylsyre. Resultaterne af denne undersøgelse indikerer således kompatibiliteten af specifikke COX-2-hæmmere celecoxib og rofecoxib med forskellige antihypertensive lægemidler eller kombinationer heraf, samt en kombination med acetylsalicylsyre i tilfælde af risiko for trombose.

Ud over den PG-medierede virkning har NSAID'er andre virkninger, der ikke er forbundet med PG og COX. Blandt dem er en direkte effekt på forskellige processer i celler og cellemembraner. NSAID'er hæmmer således aktiveringen og kemotaksi af neutrofile granulocytter og reducerer produktionen af frie iltradikaler i dem. Da de er lipofile stoffer, er NSAID'er indlejret i lipid-dobbeltlaget i cellemembraner og forhindrer derved interaktion mellem proteiner og hæmmer signaltransmission. Nogle NSAID'er hæmmer in vitro fagocytters indtrængen i inflammationszonen.

Udover hæmning af PG-syntese findes der data om andre mekanismer for NSAID'ers analgetiske aktivitet. Disse omfatter: central opioidlignende antinociceptiv virkning: blokade af NMDA-receptorer (øget syntese af kynurensyre), ændring i konformation af alfa-underenheder af G-protein, undertrykkelse af afferente smertesignaler (neurokininer, glutaminsyre), stigning i indholdet af 5-hydroxytryptamin. Eksistensen af PG-uafhængige mekanismer er indirekte dokumenteret af data om dissociationen mellem de antiinflammatoriske (COX-afhængige) og analgetiske (antinociceptive) virkninger af NSAID'er.

Klassificering af NSAID'er

En række NSAID'er påvirker syntesen af proteoglykaner af chondrocytter in vitro. JT Dinger og M. Parker (1997) foreslog en klassificering af NSAID'er baseret på deres in vitro-virkning på syntesen af bruskmatrixkomponenter ved slidgigt:

Hæmmende:

• indomethacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

Neutral:

• piroxicam,
• nabumeton,

Stimulerende midler:

• tenidap,
• aceclofenac.

Det er dog tvivlsomt, om resultaterne af sådanne undersøgelser kan overføres til den menneskelige krop. GJ Carrol et al. (1992) udførte månedlig aspiration af ledvæske fra knæleddene hos 20 patienter med slidgigt, der tog piroxicam, og fandt et lille fald i koncentrationen af keratansulfat. Selvom de opnåede resultater kan indikere et fald i proteoglykankatabolisme, som forfatterne understreger, er andre fortolkninger mulige.

Salicylater hæmmer fosfolipase C-aktivitet i makrofager. Nogle NSAID'er hæmmer in vitro produktionen af rheumatoid faktor, forhindrer adhæsionen af neutrofile granulocytter til endotelceller og reducerer ekspressionen af L-selektiner, hvorved de hæmmer migrationen af granulocytter til inflammationszonen.

En anden vigtig biologisk effekt af NSAID'er, som ikke er relateret til PG, er indflydelsen på metabolismen af nitrogenoxid. NSAID'er hæmmer således NF-kB-afhængig transkription, hvilket fører til blokering af inducerbar NO-syntase. Sidstnævnte, induceret af proinflammatoriske cytokiner, producerer en stor mængde NO, hvilket fører til øgede tegn på inflammation - hyperæmi, øget vaskulær permeabilitet osv. Acetylsalicylsyre i terapeutiske doser hæmmer ekspressionen af inducerbar NO-syntase og den efterfølgende produktion af NO.

Afhængigt af COX-blokeringens natur opdeles NSAID'er således i selektive og ikke-selektive COX-hæmmere. Selektive COX-2-hæmmere har et mindre spektrum af bivirkninger og tolereres bedre. Den relative selektivitet af NSAID'er for hver isomer er defineret som COX-2/COX-1-forholdet og beregnes ud fra lægemidlets 1C _50- indeks for begge isoformer, hvilket udtrykker den koncentration af lægemidlet, der hæmmer PG-syntesen med 50%. En selektivitetskoefficient under 1 indikerer relativ selektivitet over for COX-2, mens en koefficient over 1 indikerer relativ selektivitet over for COX-1.

Klassificering af NSAID'er baseret på deres evne til selektivt at blokere COX-1- eller COX-2-aktivitet

Selektive COX-1-hæmmere	COX-1- og COX-2-hæmmere	Selektive COX-2-hæmmere	Meget selektive COX-2-hæmmere
Acetylsalicylsyre i lave doser	De fleste NSAID'er	Meloxicam Nabumeton Etodolac Nimesulid	Celecoxib Rofecoxib Flosulid

Forskellige eksperimentelle modeller anvendes til at bestemme COX-selektiviteten af NSAID'er. Det skal bemærkes, at direkte sammenligning af resultaterne af NSAID-selektivitetsstudier opnået i forskellige laboratorier er umulig, da IC50 værdierne og COX-2/COX-1-forholdet varierer meget, selv når den samme teknik anvendes. En sådan variation kan afhænge af den anvendte celletype som model, typen af enzympræparation, inkubationstiden med NSAID'er, metoden til COX-2-induktion, proteinindholdet i næringsmediet osv. For eksempel udviser nabumeton COX-2-selektive egenskaber i en model, der bruger museenzymet i mikrosomale membraner, men dets COX-2-selektivitet er utilstrækkelig til at demonstrere det i modeller af det humane enzym i cellulære eller mikrosomale membraner eller i humane blodceller ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

For mere præcist at kunne vurdere selektiviteten af NSAID'er er det derfor nødvendigt, at resultaterne bekræftes i flere modeller. Studier med humane blodceller har vist sig at være de mest indikative. Selvom den absolutte værdi kan variere, er størrelsesordenen af COX-2/COX-1-forholdet generelt den samme, når forbindelser testes ved hjælp af flere metoder.

Ikke-selektive COX-hæmmere har ikke mistet deres relevans på grund af deres høje antiinflammatoriske aktivitet og udtalte smertestillende effekt, men deres anvendelse er forbundet med en højere sandsynlighed for at udvikle bivirkninger.

Der findes adskillige dusin NSAID'er, der ligner hinanden i kemiske og farmakologiske egenskaber og virkningsmekanisme.

Der er til dato ingen klare beviser for, at et NSAID er bedre end et andet med hensyn til effektivitet. Selv hvis et multicenterstudie afslører fordelene ved et lægemiddel i denne gruppe, bekræftes dette ofte ikke i rutinemæssig klinisk praksis. Det er dog muligt at evaluere og sammenligne tolerabiliteten af NSAID'er. Sikkerhed er det vigtigste træk, hvorved lægemidler i denne gruppe adskiller sig.

Multicenterstudiet LINK-studiet viste, at tabet af ledbrusk dobbelt så meget ved langvarig brug af indomethacin som ved placebo. Hepatotoksicitet observeres oftere med diclofenac. Aseptisk meningitis er en sjælden, men alvorlig bivirkning ved ibuprofen og sulindac. Blærebetændelse er en komplikation, der observeres under behandling med tiaprofensyre; alveolitis kan induceres af naproxen, mens indomethacin forårsager døsighed. Ændringer i blodtællingen samt forskellige hududslæt kan lejlighedsvis forekomme ved brug af alle NSAID'er. Ifølge N. Bateman (1994) er ibuprofen og diclofenac blandt ikke-selektive NSAID'er de sikreste, og piroxicam og azapropazon er de mest toksiske. D. Henry et al. (1996) fastslog imidlertid, at tolerabiliteten af ibuprofen i høje doser ikke adskilte sig fra tolerabiliteten af naproxen og indomethacin. Samtidig tjente effektiviteten og sikkerheden af propionsyrederivater som grundlag for frigivelsen af håndkøbsdoseringsformer af disse lægemidler (ibuprofen, ketoprofen og naproxen), som i vid udstrækning anvendes til at lindre smerter fra forskellige ætiologier.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klassificering af NSAID'er efter kemisk struktur

I. Syrederivater
Arylcarboxylsyrer
A. Salicylsyrederivater (salicylater)	B. Antranilsyrederivater (fenamater)
Acetylsalicylsyre	Flufenaminsyre
Diflunisal	Mefenaminsyre
Trisalicylat	Meclofenaminsyre
Benorilat	Nifluminsyre
Natriumsalicylat	Tolfenaminsyre
Arylalkansyrer
A. Derivater af aryleddikesyre	B. Derivater af heteroaryleddikesyre
Diclofenac	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepirac
Alclofenac	Kloperac
Fentiazac	Ketorolac
B. Indol/indoleddikesyrederivater	G. Derivater af arylropionsyre
Indomethacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Tiaprofensyre
	Pirprofen
Enolsyrer
A. Pyrazolonderivater (pyrazolidinedioner)	B. Oxycams
Phenylbutazon	Piroxicam
Oxyphenbutazon	Sudoxicam
Azapropazon	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Ikke-sure derivater
Fluorproquazon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridin	Bufeksamak
Colchicin	Epirizol
Nabumeton	Nimesulid
III. Kombinationslægemidler
Diclofenac + Misoprostol
Phenylbutazon + dexamethason osv.

Da alvorlige gastrointestinale bivirkninger forårsaget af NSAID'er er dosisafhængige, bør COX-ikke-selektive NSAID'er ordineres til patienter med slidgigt for at lindre smerter i en lav, dvs. "smertestillende" dosis, som kan øges til en "antiinflammatorisk" dosis, hvis den første dosis ikke virker. Til risikopatienter bør COX-ikke-selektive NSAID'er, selv i lave doser, ordineres i kombination med gastroprotektorer.

I det 6-måneders placebokontrollerede kliniske forsøg MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) resulterede tilsætning af den syntetiske PG-analog misoprostol (800 mcg/dag) til NSAID'er i et 40% fald i forekomsten af alvorlige gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med placebo. Samtidig, på trods af det store antal undersøgte patienter (ca. 9.000 tusind), nåede reduktionen i risikoen for bivirkninger med misoprostol knap nok statistisk signifikans (p=0,049). Desuden var administration af misoprostol forbundet med andre dosisafhængige bivirkninger, især diarré. Misoprostol i en dosis på 400 mcg/dag blev bedre tolereret end ved en dosis på 800 mcg/dag, men ifølge fibrogastroskopidata forårsagede det en mindre gastrobeskyttende effekt.

Som et alternativ til misoprostol er det rimeligt at anvende H2-receptorantagonister ₍ f.eks. famotidin) eller protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol). Begge grupper af lægemidler har vist effekt i behandling og forebyggelse af NSAID-inducerede sår i studier med fibrogastroskopi. Ved sædvanlige terapeutiske doser var H2 antagonister dog mindre effektive end misoprostol, hvorimod omeprazol ikke var ringere end det i behandlingen af NSAID-inducerede sår, blev bedre tolereret og havde en lavere recidivrate.

Meloxicam er en selektiv COX-2-hæmmer. Meloxicams sikkerhed in vivo og dets effekt hos patienter med slidgigt er blevet rapporteret i adskillige publikationer.

Hovedformålet med det multicenter, prospektive, dobbeltblindede, randomiserede MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) studie var at undersøge tolerabiliteten af meloxicam (lægemidlet Movalis, produceret af Boehringer Ingelheim, er registreret og anvendes i Ukraine) i store, relativt ikke-randomiserede patientgrupper og at supplere dataene opnået i andre studier under mere begrænsede forhold (Hawkey C. et al., 1998). Diclofenac, et lægemiddel med et relativt lavt niveau af toksicitet for mave-tarmkanalen, blev valgt som sammenligningslægemiddel. Baseret på resultaterne af studier foretaget af M. Distel et al. (1996) og J. Hosie et al. (1996) blev en meloxicam-dosis på 7,5 mg/dag anbefalet til brug i et kort forløb under forværring af slidgigtsymptomer. Studiet omfattede 10.051 patienter med slidgigt, som blev opdelt i tre grupper afhængigt af den modtagne behandling (meloxicam - 7,5 mg/dag, diclofenac-doseringsform med modificeret frigivelse - 100 mg/dag eller placebo i 28 dage). I gruppen af patienter, der fik meloxicam, blev der registreret signifikant færre bivirkninger fra fordøjelsessystemet end hos patienter behandlet med diclofenac (fig. 99). Alvorlige bivirkninger (ulcerogen effekt, perforation af sår, gastrointestinal blødning) blev observeret hos 5 patienter i meloxicam-gruppen og hos 7 patienter i diclofenac-gruppen (p> 0,05). Endoskopisk blev der fundet sårkomplikationer hos 4 patienter, der fik diclofenac, mens der ikke blev fundet nogen i meloxicam-gruppen. I meloxicam-gruppen var den samlede indlæggelsesvarighed på grund af udvikling af bivirkninger 5 dage, mens den i diclofenac-gruppen var 121 dage. Blandt dem, der afslog behandling på grund af dette, tog 254 patienter (5,48%) meloxicam, og 373 patienter (7,96%) tog diclofenac (p<0,001). Bivirkninger fra mave-tarmkanalen var årsagen til, at patienterne nægtede at fortsætte behandlingen i 3,02% af tilfældene i meloxicam-gruppen og i 6,14% af tilfældene i diclofenac-gruppen (p<0,001). Imidlertid afslog et signifikant større antal patienter, der fik meloxicam, yderligere behandling på grund af utilstrækkelig effektivitet (80 ud af 4635 i meloxicam-gruppen og 49 ud af 4688 i diclofenac-gruppen, p<0,01). I gruppen af patienter, der tog diclofenac, blev der også observeret en mere udtalt positiv dynamik i VAS-smertescoren end i meloxicam-gruppen. Studiets resultater indikerer således, at tolerabilitetsprofilen for meloxicam er signifikant bedre sammenlignet med andre NSAID'er, herunder diclofenac, hvilket kan skyldes COX-2-selektivitet, såvel som andre årsager (f.eks. dosis).

En metaanalyse af resultaterne af 10 randomiserede sammenlignende studier af meloxicams effekt og/eller tolerabilitet i doser på 7,5 mg/dag og 15 mg/dag samt reference-NSAID'er (piroxicam - 20 mg/dag, diclofenac - 100 mg/dag, naproxen - 750 mg/dag) viste, at førstnævnte forårsagede signifikant færre bivirkninger sammenlignet med reference-NSAID'erne (relativt forhold - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Især patienter, der tog meloxicam, var mindre tilbøjelige til at opleve ulcerogene virkninger, sårperforation og gastrointestinal blødning (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), de var mindre tilbøjelige til at afvise yderligere behandling på grund af udvikling af bivirkninger (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67), og de var også mindre tilbøjelige til at klage over dyspepsi (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid er et NSAID, der kemisk adskiller sig fra andre repræsentanter for denne klasse ved fraværet af sure egenskaber. Nimesulid er en repræsentant for en relativt ny gruppe af sulfonanilidderivater (Bennett A., 1996). Interessant nok blev nimesulid oprindeligt karakteriseret som en svag COX-hæmmer, hvilket blev fundet i forskellige in vitro-studier. Det blev antaget, at "ikke-prostaglandin"-mekanismen er vigtigere for nimesulid. Ifølge JR Vane og RM Boning (1996) er selektivitetskoefficienten for nimesulid, bestemt in vitro ved hjælp af et intakt cellesystem, 0,1.

Lægemidlets farmakokinetik er ikke kun forbundet med dets selektivitet for COX-2, men også med dets kemiske strukturs særegenhed (i modsætning til andre NSAID'er har nimesulid svage sure egenskaber) og halveringstid (nimesulid - 1,5-5 timer, piroxicam - ca. 2 dage).

Blokering af enzymet fosfodiesterase IV forårsager også andre positive virkninger af nimesulid:

• hæmning af produktionen af frie iltradikaler,
• blokering af metalloproteaser (stromelysin (proteoglycanase) og kollagenase)
• antihistamin effekt.

Resultaterne af adskillige undersøgelser indikerer den høje effekt og sikkerhed af nimesulid hos patienter med slidgigt. I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie undersøgte P. Blardi et al. (1991) effekten af nimesulid hos 40 patienter med "slidgigt i forskellige lokalisationer" og fandt fordelen ved nimesulid i at reducere sværhedsgraden af ledsmerter og morgenstivhed. I et andet studie med et lignende design fandt RL Dreiser et al. (1991) en signifikant fordel ved nimesulid sammenlignet med placebo i behandlingen af 60 patienter med slidgigt i knæleddene i 2 uger ifølge VAS-smerte og AFI Leken, mens forekomsten af bivirkninger i patientgruppen, der fik lægemidlet, ikke oversteg forekomsten i placebogruppen.

Tabellen opsummerer resultaterne af kontrollerede studier, der sammenligner nimesulids effekt og sikkerhed med reference-NSAID'er. Behandlingsvarigheden i disse studier varierede fra 3 uger til 6 måneder, og nimesulid og sammenligningslægemidler blev ordineret i terapeutiske doser, med undtagelse af studiet udført af V. Fossaluzza et al. (1989), hvor den daglige dosis naproxen (500 mg) var klart utilstrækkelig.

Celecoxib er den første repræsentant for coxib-gruppen - specifikke COX-2-hæmmere. Lægemidlet opfylder alle kriterierne for et COX-2-specifikt NSAID - det hæmmer COX-2 in vitro og in vivo, udviser antiinflammatorisk og smertestillende aktivitet hos mennesker. Den dosis af lægemidlet, der kræves for at undertrykke PG-syntese i maven og forstyrre blodpladeaggregeringen in vivo, er mange gange højere end den terapeutiske dosis. For at hæmme COX-1-aktivitet skal koncentrationen af celecoxib være 375 gange højere end den, der kræves for at undertrykke COX-2-aktivitet.

En af de første store sammenlignende undersøgelser af celecoxibs effektivitet (Celebrex, et lægemiddel, der markedsføres i fællesskab af Pfizen og Pharmacia Corp., er registreret i Ukraine) var en undersøgelse foretaget af L. Simon et al. (1999), hvor 1.149 patienter med slidgigt blev opdelt i flere grupper: celecoxib 100, 200 og 400 mg to gange dagligt (henholdsvis 240, 235 og 218 patienter), naproxen 500 mg to gange dagligt (225 patienter) og placebo (213 patienter). Effektiviteten af begge lægemidler var signifikant højere end placebo. Forekomsten af gastrointestinale slimhindesår påvist ved endoskopi i placebogruppen var 4%, hvilket ikke var anderledes end hos patienter, der fik celecoxib (ved en dosis på 100 mg to gange dagligt - 6%; ved en dosis på 200 mg to gange dagligt - 4%; ved en dosis på 400 mg to gange dagligt - 6%; p> 0,05 i alle tilfælde). Forekomsten af gastrointestinale læsioner hos patienter, der fik naproxen, var signifikant højere - 26 % (p < 0,001 sammenlignet med placebo og alle doser af celecoxib).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) er et multicenter (386 centre), kontrolleret, dobbeltblindet, randomiseret studie af celecoxib-tolerabilitet hos 8059 patienter med slidgigt og leddegigt. Studielægemidlet blev ordineret i en dosis på 400 mg 2 eller 4 gange dagligt, dvs. i en dosis 2 eller 4 gange højere end den, der er godkendt af FDA til patienter med leddegigt og slidgigt, mens sammenligningslægemidlerne blev ordineret i terapeutiske doser: ibuprofen i en dosis på 800 mg 3 gange dagligt og diclofenac i en dosis på 75 mg 2 gange dagligt. Derudover blev acetylsalicylsyre tilladt i en dosis under 325 mg/dag til forebyggelse af akutte kardiovaskulære hændelser. Resultaterne af studiet indikerer, at hyppigheden af bivirkninger fra den øvre mave-tarmkanal ved brug af celecoxib i en dosis 2-4 gange højere end den maksimale terapeutiske dosis i 6 måneder er lavere end ved indtagelse af sammenligningslægemidler (ibuprofen og diclofenac) i standard terapeutiske doser. Hos patienter, der tog NSAID'er, blev symptomatiske sår i den øvre mave-tarmkanal og deres komplikationer (perforation, stenose, blødning) observeret signifikant oftere end ved behandling med celecoxib - i celecoxib-gruppen var hyppigheden af disse bivirkninger 2,08%, i sammenligningslægemiddelgruppen - 3,54% (p = 0,02). En mere detaljeret statistisk analyse viste ingen pålidelige forskelle i hyppigheden af komplikationer af mavesår og tolvfingertarmsår mellem de undersøgte grupper (henholdsvis 0,76 og 1,45%, p = 0,09). Ifølge forfatterne skyldtes dette indtagelsen af acetylsalicylsyre hos nogle patienter (>20%) - blandt denne patientkategori var hyppigheden af komplikationer af mavesår i celecoxib- og sammenligningslægemiddelgrupperne henholdsvis 2,01 og 2,12% (p = 0,92), hyppigheden af symptomatiske sår og deres komplikationer var henholdsvis 4,7 og 6% (p = 0,49). Samtidig blev der hos patienter, der ikke tog acetylsalicylsyre, fundet en statistisk signifikant forskel i hyppigheden af komplikationer af mavesår mellem Celebrex- (0,44%) og NSAID-grupperne (1,27%, p = 0,04), samt hyppigheden af symptomatiske mavesår og deres komplikationer (henholdsvis 1,4 og 2,91%, p = 0,02). Hyppigheden af bivirkninger fra det kardiovaskulære system i celecoxib- og NSAID-grupperne var dog den samme uanset indtaget af acetylsalicylsyre. Ifølge CLASS-studiet er celecoxib i doser over den terapeutiske dosis således karakteriseret ved en lavere forekomst af symptomatiske øvre gastrointestinale sår sammenlignet med NSAID'er ved standarddoser. Samtidig behandling med lavdosis aspirin resulterede i forværring af celecoxib-tolerabiliteten hos patienter med slidgigt og leddegigt.

Da celecoxib ikke hæmmer blodplade-COX-1 og derfor, i modsætning til ikke-selektive NSAID'er, ikke påvirker blodpladeaggregeringen, er spørgsmålet om en mulig stigning i forekomsten af kardiovaskulære hændelser på grund af hyperkoagulation (myokardieinfarkt, slagtilfælde), som tidligere er beskrevet hos patienter, der tager en anden specifik COX-2-hæmmer, rofecoxib, blevet diskuteret bredt for nylig. En analyse af en database med mere end 13.000 patienter behandlet med celecoxib og resultaterne af CLASS-studiet hos patienter med artrose og leddegigt viste dog ikke en stigning i forekomsten af disse komplikationer.

Formålet med et andet dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie var at sammenligne effekten og tolerabiliteten af celecoxib 200 mg/dag og diclofenac 150 mg/dag hos 600 patienter med knæartrose. Dynamikken i de primære effektkriterier (VAS og WOMAC) i løbet af 6 ugers behandling med celecoxib og diclofenac var mere udtalt end i placebogruppen. Samtidig blev der ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel i effekten mellem dem, der fik Celebrex og diclofenac. Bivirkninger blev observeret hos 51% af patienterne (i placebogruppen - i 50%, i celecoxibgruppen - i 50%, og i diclofenacgruppen - i 54% af tilfældene).

Forekomsten af perifert ødem, flatulens og muskelsmerter blev observeret hyppigere i celecoxib- og diclofenac-grupperne end i placebogruppen: Andre bivirkninger var lige hyppige hos patienter, der tog celecoxib og placebo. Hos patienter, der tog diclofenac, blev bivirkninger fra fordøjelsessystemet registreret hyppigere end i celecoxib- og placebogrupperne (henholdsvis 25, 19 og 18%), herunder dyspepsi, diarré, mavesmerter, kvalme og forstoppelse. Derudover blev der i diclofenac-gruppen observeret en statistisk signifikant stigning i niveauet af levertransaminaser, serumkreatinin og et fald i hæmoglobinkoncentrationen sammenlignet med placebo. Sådanne fænomener blev ikke observeret i celecoxib-gruppen. Det kan konkluderes, at celecoxibs effekt ved en dosis på 200 mg/dag til at reducere symptomerne på knæartrose svarer til diclofenacs effekt ved en dosis på 150 mg/dag, men celecoxib er bedre end sidstnævnte med hensyn til sikkerhed og tolerabilitet.

Resultaterne af nyere undersøgelser, der indikerer COX-2's rolle i normal nyreudvikling under embryogenese og vedligeholdelse af elektrolytbalancen, kræver en mere dybdegående undersøgelse af celecoxibs nefrologiske og kardiovaskulære bivirkninger. Derudover er der opnået data om et fald i den hypotensive effekt af angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere forårsaget af en anden specifik COX-2-hæmmer, rofecoxib, samt en dosisafhængig stigning i arterielt tryk og udvikling af perifert ødem. Derfor er data fra A. Whelton et al. (2000), som analyserede resultaterne af 50 kliniske forsøg med mere end 13.000 patienter, hvoraf ca. 5.000 tog celecoxib i mindst 2 år, af særlig interesse.

De mest almindelige bivirkninger var perifert ødem (hos 2,1%), arteriel hypertension (hos 0,8%), men deres udvikling afhang ikke af dosis og behandlingsvarighed. Generelt adskilte hyppigheden af perifert ødem hos patienter, der fik celecoxib, sig ikke fra hyppigheden hos dem, der fik placebo, og var lavere end ved indtagelse af ikke-selektive NSAID'er. Udviklingen af ødem førte ikke til en stigning i kropsvægt eller en stigning i blodtrykket, hverken i gruppen som helhed eller hos patienter med risikofaktorer for denne komplikation, for eksempel hos personer, der fik diuretisk behandling. Der blev ikke observeret negative lægemiddelinteraktioner mellem celecoxib og beta-adrenerge receptorblokkere, calciumkanalblokkere, ACE-hæmmere og diuretika. Alle disse data giver overbevisende beviser for, at celecoxib ikke kun har en gunstig gastrointestinal sikkerhedsprofil, men også tolereres godt af patienter med høj risiko for NSAID-induceret nyreskade og hjerte-kar-sygdom. Udviklingen af nefrologiske og kardiovaskulære bivirkninger er således ikke en specifik egenskab ved COX-2-hæmmere og er sandsynligvis forbundet med idiosynkrasi over for rofecoxib eller dets metabolitter.

Foreløbige analyser viste farmakoøkonomiske fordele ved celecoxib sammenlignet med ikke-selektive NSAID'er hos patienter med risiko for at udvikle NSAID-inducerede alvorlige gastrointestinale komplikationer, idet der tages højde for omkostningerne ved forebyggelse heraf (brug af misoprostol eller omeprazol). For eksempel er forekomsten af disse komplikationer hos patienter med leddegigt uden risiko for at udvikle NSAID-gastropati 0,4%. Hvis vi antager, at celecoxib reducerer forekomsten af denne komplikation med 50%, vil forebyggelse af én komplikation kun blive observeret hos 1 ud af hver 500 patienter. Samtidig kan behandling med celecoxib hos ældre patienter med en 5% risiko for NSAID-inducerede komplikationer forhindre deres udvikling hos så mange som 1 ud af 40 patienter. Dette tjente som grundlag for at inkludere COX-2-hæmmere (og primært celecoxib) i standardbehandlingen for artrose i USA (ACR, 2000).

Formålet med vores undersøgelse var at optimere behandlingskvaliteten baseret på inkluderingen af COX-2-hæmmeren celecoxib i den medicinske behandling af artrose og at undersøge dens indvirkning på patienternes livskvalitet.

Femten patienter med artrose i alderen 49-65 år blev undersøgt; den gennemsnitlige sygdomsvarighed var 5,0 + 2,3 år. Tilstedeværelsen af knæledsskade var et obligatorisk inklusionskriterium. Røntgenundersøgelse af stadium II blev diagnosticeret hos 10 patienter med artrose og stadium III hos 5 patienter. Udvaskningsperioden for NSAID'er var mindst 7 dage før studiestart. Patienter med artrose fik celecoxib i en dosis på 200 mg/dag i 3 måneder.

For at bestemme effektiviteten af behandlingen hos patienter med slidgigt blev Lequesne-indekset, smerte ifølge VAS og behandlingens succes ifølge patient og læge vurderet. Alle patienter med slidgigt gennemgik en ultralydsundersøgelse af knæleddene før og efter behandlingsforløbet ved hjælp af SONOLINE Omnia (Siemens)-enheden med en 7,5L70 lineær sensor (frekvens 7,5 MHz) i "ortho"-tilstand i længde- og tværplanet. Under ultralydsscanningen blev der udført en lag-for-lag-vurdering af ledkapslens og dens synovialmembrans tilstand samt synovialvæske, hyalinbrusk, knogleepifyser og periartikulært væv.

Livskvaliteten blev vurderet ved hjælp af SF-36-spørgeskemaet.

Hos patienter med artrose faldt smertesværhedsgraden ifølge VAS med 54 % under behandling med celecoxib, og Lequesne-indekset med 51 %. Patienterne vurderede effektiviteten af behandlingen med celecoxib som meget god og god (henholdsvis 9 og 6 personer).

Ifølge analysen af SF-36-skalaerne udtrykkes sygdommens påvirkning på patienternes følelsesmæssige tilstand, fysiske funktioner og mentale sundhed i ubetydelig grad. Der blev bemærket et stort antal positive reaktioner på behandlingen.

Behandlingens tolerabilitet blev vurderet som god og meget god af både lægen og patienterne. Kvalme blev observeret hos 1 patient, smerter i den epigastriske region og højre hypokondrium blev observeret hos 2 patienter, og synsstyrken var reduceret hos 1 patient (ingen objektive ændringer blev observeret under øjenlægens undersøgelse).

Alle bivirkninger forsvandt af sig selv og krævede ikke seponering eller reduktion af lægemidlets dosis.

Hos 85 % af patienter med slidgigt muliggjorde den foreslåede behandlingsregime fuldstændig smertelindring, og tidligere observeret synovitis (ifølge klinisk undersøgelse og ultralyd) blev ikke påvist hos nogen af patienterne.

Under påvirkning af kompleks terapi forbedrede patienterne de fleste indikatorer for livskvalitet betydeligt, især daglig aktivitet og følelsesmæssig tilstand.

En anden repræsentant for coxib-gruppen er rofecoxib. En række kliniske studier har fastslået rofecoxibs effekt hos patienter med slidgigt (i en dosis på 12,5 mg/dag og 25 mg/dag), leddegigt (25 mg/dag) og lændesmerter (25 mg/dag). Ifølge et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret sammenlignende studie af celecoxib i en dosis på 200 mg/dag (63 patienter med knæartrose) og rofecoxib i en dosis på 25 mg/dag (59 patienter med knæartrose) blev der efter 6 ugers behandling ikke fundet statistisk signifikante forskelle i den positive dynamik i de vigtigste effektkriterier med celecoxib og rofecoxib (p> 0,55), mens ændringerne i indikatorerne var signifikant højere end i placebogruppen (p<0,05). Den samlede forekomst af bivirkninger var ens i celecoxib- og rofecoxib-grupperne, men førstnævnte havde signifikant færre gastrointestinale bivirkninger, hvilket indikerer, at celecoxib blev bedre tolereret end rofecoxib ved de undersøgte doser.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]