Barbiturater

Barbiturater er derivater af barbitursyre. Siden deres oprettelse og implementering i praksis i 1903 har de været udbredt i hele verden som sovepiller og antikonvulsive midler. Ved anæstesiologi udnyttes de længere end alle andre intravenøse anæstetika.

I de senere år har de givet plads til de dominerende hypnotiske midler, som tog flere årtier. I øjeblikket er listen over barbiturater, der anvendes til anæstesi, begrænset til thiopentalnatrium, methohexital og hexobarbital. Thiopentalnatrium fra 1934 til indførelsen af propofol i 1989 var en hypnotisk standard for induktion af anæstesi. Som et middel til præmedicin kan phenobarbital anvendes (se afsnit III), som indgives oralt.

Klassificering af barbiturater ved varighed af handlingen er ikke fuldstændig korrekt, da selv resterende plasmakoncentration og virkninger varer efter flere timer efter anvendelse af LS med ultrashort-virkning. Derudover varierer varigheden af tiltag væsentligt med infusionsmetoden ved administration. Derfor er opdelingen af barbiturater kun begrundet i karakteren af den kemiske substitution af carbonatomer i barbitursyre. Oxibarbiturater (hexobarbital, methohexital, phenobarbital, pentobarbital, secobarbital) bevarer oxygenatomet ved positionen af 2-carbonatomet. I thiobarbiturater (thiopentalnatrium, thiamylal) erstattes dette atom med et svovlatom.

Virkningen og aktiviteten af barbiturater afhænger i høj grad af deres struktur. For eksempel bestemmer graden af forgrening af kæden ved positionerne af 2-nd og 5-th-carbonatomer i barbiturisk ring styrken og varigheden af den hypnotiske virkning. Derfor er thiamylal og secobarbital stærkere end thiopentalnatrium og holder længere. Substitution 2nd carbonatom med et svovlatom (svovling) øger det fedtopløselige og derfor gør stærke barbituratafhængige hypnotika med hurtig indtræden og kortere virkningsvarighed (thiopental natrium). Methylgruppen ved nitrogenatomet bestemmer den korte virkningsperiode for lægemidlet (metohexital), men forårsager en større sandsynlighed for excitationsreaktioner. Tilstedeværelsen af en phenylgruppe i 5-atomets position giver øget antikonvulsiv aktivitet (phenobarbital).

De fleste barbiturater har stereoisomerer på grund af rotation omkring det femte carbonatom. På samme evne til at trænge CNS og lignende farmakokinetik 1-isomerer af natrium thiopental, tiamilala, pentobarbital, og secobarbital næsten 2 gange stærkere end d-isomeren. Methohexital har 4 stereoisomerer. Beta-1-isomeren er 4-5 gange stærkere end isomeren a-1. Men beta-isomeren bestemmer for stor motoraktivitet. Derfor er alle barbiturater tilgængelige i form af racemiske blandinger.

[1], [2], [3]

Barbiturater: et sted i terapi

I øjeblikket anvendes barbiturater hovedsageligt til at fremkalde anæstesi. Normalt indgives hexobarbital og methohexital i form af 1% opløsning og thiopental natrium - 1-2,5% opløsning. Bevidsthedstab ved kliniske og EEG-tegn afspejler ikke dybden af anæstesi og kan ledsages af hyperrefleksi. Derfor bør udførelsen af traumatiske manipulationer, herunder intubation af luftrøret, udføres med yderligere brug af andre lægemidler (opioider). Fordelen med methohexital er en hurtigere bevidstgørelse efter indførelsen, hvilket er vigtigt for ambulant tilstand. Men det oftere end thiopentalnatrium forårsager myoklonus, hikke og andre tegn på ophidselse.

Som en komponent til opretholdelse af anæstesi anvendes barbiturater nu sjældent. Dette bestemmes af tilstedeværelsen af bivirkninger og uhensigtsmæssig farmakokinetik. De kan bruges som monoanæstetik ved kardioversion og elektrokonvulsiv terapi. Med fremkomsten af DB var brugen af barbiturater som et middel til præmedication stærkt begrænset.

I intensivafdelingen (ICU) anvendes barbiturater til at forebygge og arrestere anfald, for at reducere ICP hos neurokirurgiske patienter og mindre ofte som sedativer. Anvendelsen af barbiturater til opnåelse af sedation er ikke berettiget under smertebetingelser. I nogle tilfælde anvendes barbiturater til at arrestere psykomotorisk agitation.

I dyreforsøg vist sig, at høje doser af barbiturater føre til en reduktion i middel blodtryk, MC og PM02 Methohexital har minimal virkning på stofskiftet og vasokonstriktion end thiopental natrium, og også driver mere kortfattet. Ved dannelse af en okklusion af cerebral arterien reducerer barbiturater infarktets område, men drager ikke fordel af slagtilfælde eller hjertestop.

Hos mennesker gav thiopentalnatrium i en dosis på 30-40 mg / kg legemsvægt beskyttelse i hjerteventiloperationer under betingelser af normotermisk kunstig cirkulation (IC). Thiopentalnatrium beskytter de svage, perfuserede områder af hjernen hos patienter med forøget ICP i nærværelse af carotid endarterektomi og aneurysm i thoracale aorta. Men sådanne høje doser barbiturater forårsager udtalt systemisk hypotension, kræver mere inotrop støtte og ledsages af en lang periode med opvågnen.

Barbituraternes evne til at forbedre hjernens overlevelse efter generel iskæmi og hypoxi på grund af kranialt traume eller kredsløbsarrest er ikke bekræftet.

[4], [5], [6], [7], [8],

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Mekanismen for lægemiddelundertrykkelse af CNS til intravenøs anæstesi er ikke fuldstændig klar. Ifølge moderne begreber findes der ingen universel mekanisme til alle generelle anæstetika. Teorien om ionkanaler og neurotransmittere erstattede lipid-, proteinteorierne. Som du ved, sker funktionen af centralnervesystemet i en balance mellem systemer, som aktiverer og hæmmer ledningen af nerveimpulser. Den vigtigste inhibitoriske neurotransmitter i pattedyrs centralnervesystem er GABA. Hovedvirksomheden er dets GABA-receptor, som er et hetero-oligomerisk glycoproteinkompleks, der består af mindst 5 steder, forenet omkring de såkaldte chloridkanaler. Aktivering af GABA-receptoren fører til et forøget indtag af chloridioner i cellen, hyperpolarisering af membranen og et fald i reaktionen af det postsynaptiske neuron til excitatoriske neurotransmittere. Ud over GABA-receptorkomplekset indeholder benzodiazepin, barbiturat, steroid, picrotoxin og andre bindingssteder. In / in anæstetika kan interagere forskelligt med forskellige steder i GABA-receptorkomplekset.

Barbiturater reducerer først dissociationshastigheden for GABA fra den aktiverede receptor og derved forlænger åbningen af ionkanalen. For det andet efterligner de i flere store koncentrationer GABA selv i fraværet, aktiverer kloridkanalerne direkte. I modsætning til databasen er barbiturater ikke så selektive i deres handling, de kan undertrykke aktiviteten af excitatoriske neurotransmittere, inkl. Uden for synapserne. Dette kan forklare deres evne til at forårsage en kirurgisk fase af anæstesi. De hæmmer selektivt impulser i ganglia i det sympatiske nervesystem, som for eksempel ledsages af et fald i blodtrykket.

Virkningen af barbiturater på centralnervesystemet

Barbiturater har en dosisafhængig beroligende, hypnotisk og også en antikonvulsiv virkning.

Afhængig af doseringen forårsager barbiturater sedering, søvn og i tilfælde af overdosis - kirurgisk anestesi og til hvem. I forskellige barbiturater er sværhedsgraden af beroligende-hypnotiske og antikonvulsive virkninger ikke det samme. Ifølge den relative effekt af effekten på centralnervesystemet og vagusnervesystemet er de arrangeret i følgende rækkefølge: metohexital> thiamylal> thiopentalnatrium> hexobarbital. Og i tilsvarende doser er meteohexital ca. 2,5 gange stærkere end natriumthiopental, og dens virkning er 2 gange kortere. Virkningen af de resterende barbiturater er mindre alvorlig.

I subanestetiske doser kan barbiturater forårsage en øget følsomhed over for smerte - hyperalgesi, der ledsages af lacrimation, tachypnea, takykardi, hypertension, agitation. På dette grundlag blev barbiturater endda betragtet som anti-analgetika, som ikke blev bekræftet i fremtiden.

De barbituraters antikonvulsive egenskaber skyldes hovedsagelig postsynaptisk aktivering af GABA, ændringer i membranledningsevne for chlorioner og antagonisme med hensyn til glutaminerg og kolinerge excitationer. Desuden er presynaptisk blokering af indgangen af calciumioner i nerveender og et fald i frigivelsen af senderen mulige. Barbiturater har en anden effekt på konvulsiv aktivitet. Så thiopentalnatrium og phenobarbital er i stand til hurtigt at arrestere anfald, når andre lægemidler er ineffektive. Methohexital kan forårsage anfald, når det anvendes i høje doser og langvarig infusion.

Elektroencefalografiske ændringer induceret af barbiturater, afhængigt af deres dosering og fase adskiller sig fra den lave spænding hurtigt aktivitet efter administration af lave doser, blandet, høj amplitude og lav frekvens 5- og 9-bølger i de forsænkede afbrændere på anæstesi og undertrykkelse flad EEG. Billedet efter bevidsthedstab er som en fysiologisk drøm. Men selv med et sådant billede af EEG kan intens smertestimulering forårsage vækkelse.

Virkningen af barbiturater på fremkaldte potentialer har egenskaber. Der er en dosisafhængig ændring i somatosensorisk fremkaldte potentialer (SSVP) og auditiv evakuerede potentialer (SVP) i hjernen. Men selv når den isoelektriske EEG opnås på baggrund af indførelsen af thiopentalnatrium, er SSEP-komponenterne tilgængelige for registrering. Thiopentalnatrium reducerer amplituden af motorfremkaldte potentialer (MAP) i større grad end metohexital. Det bispectrale indeks (BIS) er et godt kriterium for barbituraternes hypnotiske virkning.

Barbiturater betragtes som lægemidler, der giver beskyttelse til hjernen. Navnlig undertrykker phenobarbital og thiopentalnat de elektrofysiologiske, biokemiske og morfologiske forandringer som følge af iskæmi, forbedring af genopretningen af hjernens pyramidale celler. En sådan beskyttelse kan skyldes et antal direkte neuroprotektive og medierede effekter:

• reduktion af cerebral metabolisme i områder med høj cerebral aktivitet
• undertrykkelse af excitation ved inaktivering af nitrogenoxid (NO), svækkelsen glutamat anfaldsaktivitet (under iskæmi gennem kationiske glutamat receptor kanaler af neuronal K + ud og indbefatter Na + og Ca2 +, hvilket forårsager en ubalance i den neuronale membran potentiale);
• vasokonstriktion af sunde områder i hjernen og omgå blod i de berørte områder
• nedsat intrakranielt tryk;
• øget cerebralt perfusionstryk (CPD);
• stabilisering af liposomale membraner;
• et fald i produktionen af frie radikaler.

Det skal dog huskes, at høje doser barbiturater sammen med deres negative hæmodynamiske virkning øger immunosuppression, hvilket kan begrænse deres kliniske effektivitet. Thiopentalnatrium kan være nyttigt hos neurokirurgiske patienter med forhøjet ICP (reducerer MC og iltforbrug i hjernen - PM02), med okklusion af intrakranielle kar, dvs. Med fokal iskæmi.

Virkningen af barbiturater på det kardiovaskulære system

Kardiovaskulære virkninger af PM er defineret indgivelsesmåden og på / i injektionen afhænger af den anvendte dosis, såvel som på udgangs blodvolumen (CBV), og tilstanden af det kardiovaskulære autonome nervesystem. Hos normovolemiske patienter, efter introduktion af en induktionsdosis, er der et forbigående fald i blodtrykket med 10-20% med en kompenserende stigning i hjertefrekvens på 15-20 / min. Hovedårsagen er perifer venodilation, som er et resultat af depression af det mediala oblongatas vasomotoriske centrum og et fald i sympatisk stimulering fra centralnervesystemet. Dileringskapacitive fartøjer, der reducerer venøs tilbagevenden, medfører en reduktion i hjerteudtag (CB) og blodtryk. Myokardial kontraktilitet reduceres i mindre grad end ved anvendelse af inhalationsanæstetika, men mere end ved anvendelse af andre intravenøse anæstetika. Mulige mekanismer er effekten på over-membranstrømmen af calcium og indfangningen af nitrogenoxid. Baroreflex ændres ubetydeligt, og hjertefrekvensen øges som følge af hypotension mere signifikant, når methohexital anvendes end thiopentalnatrium. En stigning i hjertefrekvensen fører til et øget forbrug af ilt ved myokardiet. OPSS ændrer normalt ikke. I mangel af hypoxæmi og hypercarbia observeres ikke rytmeforstyrrelser. Højere doser har en direkte virkning på myokardiet. Følsomheden af myokardiet til catecholaminer falder. I sjældne tilfælde kan der forekomme hjertestop.

Barbiturater indsnævrer hjernens kar, reducerer MC og ICP. BP falder mindre end intrakranielt tryk, så hjernens perfusion ændres ikke signifikant (CPD opstår normalt selv). Dette er yderst vigtigt for patienter med forhøjet ICP.

Graden af PM02 afhænger også af dosen og afspejler et fald i det neuronale, men ikke metaboliske krav til ilt. Koncentrationer af lactat, pyruvat, phosphocreatin, adenosintrifosfat (ATP), glucose ændres ikke signifikant. En sand reduktion i hjernens metaboliske behov i oxygen opnås kun ved at skabe hypotermi.

Efter introduktionen af barbiturater under induktion falder det intraokulære tryk med ca. 40%. Dette gør deres brug sikkert til alle oftalmiske interventioner. Anvendelse af suxamethonium returnerer intraokulært tryk til basisniveauet eller overstiger endda det.

Barbiturater reducerer den basale metabolisme, fører til tab af varme på grund af vasodilation. Et fald i kropstemperaturen og en krænkelse af termoregulering kan ledsages af en postoperativ tremor.

Effekt af barbiturater på åndedrætssystemet

Virkningerne af lægemidler afhænger af dosis, administrationshastighed og præmedicinsk kvalitet. Som andre anæstetika forårsager barbiturater et fald i respirationscentrets følsomhed over for naturlige stimulanser af dets aktivitet - CO2 og O2. Som et resultat af denne centrale depression falder dybden og hyppigheden af vejrtrækning (BH) til apnø. Normaliseringen af ventilationsparametre forekommer hurtigere end genoprettelsen af respiratorisk centerrespons på hyperkapnia og hypoxæmi. Hoste, hiccough og myoclonus komplicerer lungeventilation.

Den udtalte vagotoniske virkning af barbiturater i en række tilfælde kan forårsage hypersekretion af slim. Laryngospasme og bronchospasme er mulige. Normalt forekommer disse komplikationer, når en luftvej (intubationsrør, larynxmaske) er etableret mod en baggrund af overfladebedøvelse. Det skal bemærkes, at når barbiturater induceres, undertrykkes de larynale reflekser i mindre grad end efter administration af tilsvarende doser propofol. Barbiturater undertrykker beskyttelsesmekanismen for mucociliær rensning af tracheobronchialtræet (TBD).

[9], [10]

Virkninger på mave-tarmkanalen, leveren og nyrerne

Induktion af anæstesi med barbiturater har ingen signifikant indvirkning på leverfunktionens og gastrointestinalkanals funktion hos raske patienter. Barbiturater, der øger aktiviteten af vagusnerven, øger udskillelsen af spyt og slim i fordøjelseskanalen. Heckobarbital undertrykker tarmens motoriske aktivitet. Når der anvendes på tom mave, opstår der kvalme og opkastning sjældent.

Som et resultat af nedsættelse af systemisk arterielt tryk kan barbiturater reducere renal blodgennemstrømning, glomerulær filtrering og tubulær sekretion. Tilstrækkelig infusionsterapi og korrektion af hypotension forhindrer klinisk signifikante virkninger af barbiturater på nyrerne.

[11], [12], [13], [14], [15]

Virkning på det endokrine respons

Thiopentalnatrium reducerer koncentrationen af cortisol i plasma. I modsætning til etomidata forhindrer dette imidlertid ikke adrenokortisk stimulering som følge af operationel stress. Øget følsomhed over for thiopentalnatrium påvises af patienter med myxedem.

[16], [17], [18], [19], [20],

Effekt på neuromuskulær transmission

Barbiturater påvirker ikke det neuromuskulære kryds og ikke forårsager muskelafslapning. I høje doser reducerer de følsomheden af den synaptiske membran i den neuromuskulære synapse til acetylcholinens virkning og reducerer skelettmuskelaturens tone.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerance

Barbiturater kan inducere mikrosomale leverenzymer involveret i deres egen metabolisme. En sådan selvudvikling er en mulig mekanisme til udvikling af tolerance over for dem. Men akut tolerance over for barbiturater overstiger i tiden udviklingen af induktion af enzymer. Tolerance, udtrykt i det maksimale omfang, fører til en seksfoldig stigning i behovet for stoffer. Tolerance til barbiturats beroligende virkning udvikler sig hurtigere og mere udtalt end antikonvulsiv.

Tværtolerance over for beroligende-hypnotiske stoffer er ikke udelukket. Dette bør tages i betragtning i forbindelse med de kendte bymishandlinger af disse lægemidler og forekomsten af polydrug-misbrug.

Farmakokinetik

Som svage syrer absorberes barbiturater meget hurtigt i maven og tyndtarmen. I dette tilfælde absorberes natriumsalte hurtigere end fri syrer såsom barbitol og phenobarbital.

Barbamyl-, hexobarbital-, methohexital- og thiopentalnatrium kan indgives intramuskulært. Barbital administreres også rectalt i form af enemas (fortrinsvis hos børn). Methohexital, thiopentalnatrium og hexobarbital kan også administreres rektalt i form af en 5% opløsning; handlingen er langsommere.

Den vigtigste måde at administrere barbiturater på er IV. Hastigheden og fuldstændigheden af lægemiddelindtrængning gennem blod-hjernebarrieren (GEB) bestemmes af deres fysisk-kemiske egenskaber. LS med en mindre molekylstørrelse, større fedtopløselighed og en mindre grad af forbindelse med plasmaproteiner har større penetreringskraft.

Fedtopløseligheden af barbiturater bestemmes næsten udelukkende af fedtopløseligheden af den ikke-ioniserede (ikke-dissocierede) del af lægemidlet. Graden af dissociation afhænger af deres evne til at danne ioner i det vandige medium og på pH i dette medium. Barbiturater er svage syrer med en dissociationskonstant (pKa) en smule højere end 7. Dette betyder, at ca. Halvdelen af lægemidlet ved fysiologisk blods pH er i den ikke-ioniserede tilstand. Med acidose reduceres svag syres evne til at dissociere, hvilket betyder en stigning i den ikke-ioniserede form af lægemidlet, dvs. Den form, hvor lægemidlet kan trænge igennem BBB og give en bedøvelsesvirkning. Ikke alle ikke-ioniserede lægemidler går ind i CNS. En vis del af det binder til plasmaproteiner, dette kompleks, på grund af dets store størrelse, mister sin evne til at passere gennem vævsbarrierer. Således er et fald i dissociation og en samtidig stigning i binding til plasmaproteiner modproduktive processer.

På grund af tilstedeværelsen af et svovlatom binder thiobarbiturater stærkere til proteiner end oxybarbiturater. Betingelser, der fører til et fald i bindingen af lægemidler til proteiner (med levercirrhose, uremi, hos nyfødte) kan medføre øget følsomhed over for barbiturater.

Fordelingen af barbiturater bestemmes af deres fedtopløselighed og blodgennemstrømning i vævene. Tiobarbituraty og methohexital er let opløselige i fedtstoffer, så deres virkning på centralnervesystemet starter meget hurtigt - i omkring en cirkulationssløjfen underarm-hjerne. Inden for en kort periode opvejes af koncentrationen af lægemiddel i blodet og hjernen, og derefter undergå yderligere intensive omfordeling til andre væv (Vdss - fordelingsvolumen ved steady state), som bestemmer reduktion i koncentrationen af lægemidler i centralnervesystemet og hurtig afslutning af kraft efter en enkelt bolus. Skyldes, at blodforsyningen til hjernen reduceres hypovolæmi ikke er så hårdt som muskel- og fedtvæv, er koncentrationen af barbiturater i det centrale kammer (plasma, hjernen) forøges, hvilket definerer en stor grad af cerebral og kardiovaskulær depression.

Thiopentalnatrium og andre barbiturater akkumuleres godt i fedtvæv, men denne proces udvikles langsomt på grund af dårlig perfusion af fedtvæv. Ved gentagne injektioner eller langvarig infusion er muskel og fedtvæv stort set mættet med stoffer, og deres tilbagevenden til blodet er forsinket. Afbrydelsen af lægemidlet er afhængig af den langsomme absorption af LS af fedtvævet og dets clearance. Dette fører til en signifikant stigning i halveringstiden, dvs. Tid, der kræves for at reducere plasmakoncentrationen af lægemidler med halvdelen. Tilstedeværelsen af store fedtaflejringer bidrager til forlængelsen af barbiturats virkning.

På grund af at barbiturater er svage syrer, øger acidosen deres ikke-ioniserede fraktion, som er mere fedtopløselig end ioniseret, og trænger derfor hurtigere ind i momsen. Således øges acidosen, og alkalose reducerer sværhedsgraden af effekten af barbiturater. Men åndedrætsændringer i blodets pH, i modsætning til metaboliske dem, ledsages ikke af sådanne signifikante ændringer i graden af ionisering og lægemidlets evne til at trænge ind i BBB.

Metabolisme oksibarbituratov kun forekommer i det endoplasmatiske reticulum i hepatocytter og tiobarbituraty metaboliseres til en vis grad uden for leveren (sandsynligvis i nyrerne, centralnervesystemet). Barbiturater undergår oxidation af sidekæderne ved positionen af det femte carbonatom. De dannede alkoholer, syrer og ketoner er som regel inaktive. Oxideringen går langt langsommere end omfordeling i væv.

Ved oxidation af sidekæden ved C5, desulfuriseringsposition C2 og hydrolysering af barbiturisk ring metaboliseres thiopentalnatrium til hydroxythiopental og ustabile carboxylsyrederivater. Ved anvendelse af store doser kan afsvovling fortsætte indtil dannelsen af pentobarbital. Den metaboliske hastighed af thiopentalnatrium efter en enkelt injektion er 12-16% pr. Time.

Methohexital metaboliseres ved demethylering og oxidation. Det nedbrydes hurtigere thiopentalnatrium grund af dens lavere lipidopløselighed og større tilgængelighed til metabolisme. Ved oxidation af sidekæden dannes et inaktivt hydrometohexital. Proteinbinding begge lægemidler ret betydelige men clearance af natriumthiopental mindre fordi mindre hepatisk ekstraktion. Skyldes, at T1 / 2p direkte proportional med distributionsvolumen og omvendt proportional med clearance, forskellen i T1 / 2 (3 mellem thiopentalnatrium og metogeksitalom relateret til hastigheden for eliminering. På trods af den tredobbelte forskel i clearance, en vigtig faktor lukning effekt induktion dosis af hver af de PM er omfordelingsprocessen. Efter 30 min efter indgivelse i hjernen er mindre end 10% af barbiturater. Efter ca. 15 min ækvilibrering forekommer deres koncentrationer i muskel, efter 30 minutter indholdet i fedtvævet med fortsat er stigende og nåede et maksimum efter 2,5 timer. Fuldstændig helbredelse psykomotoriske funktioner bestemmes af hastigheden af stofskiftet og forekommer hurtigere efter administration af methohexital end thiopentalnatrium. Derudover clearance methohexital, thiopental sammenlignet med natrium, er mere afhængig af systemisk og hepatisk blodgennemstrømning. Farmakokinetikken for hexobarbital er tæt på natriumthiopental.

Leverbar clearance af barbiturater kan påvirkes af krænkelse af leverfunktion på grund af sygdomme eller alder, undertrykkelse af aktiviteten af mikrosomale enzymer, men ikke leverblodstrømning. Induktion af mikrosomale enzymer under påvirkning af eksterne faktorer, f.eks. Hos rygere, hos beboere i storbyer, kan medføre øgede behov i barbiturater.

Barbiturater (undtagen phenobarbital) frigives uændret i små mængder (ikke mere end 1%). Vandopløselige glucuronider af metabolitter udskilles hovedsageligt af nyrerne ved glomerulær filtrering. Nyredannelse påvirker således ikke signifikant elimineringen af barbiturater. På trods af, at distributionsvolumen ikke ændrer sig med alderen, sænkes overgangsraten for thiopentalnatrium fra den centrale sektor til perifert hos ældre og ældre (ca. 30%) sammenlignet med yngre voksne. Denne nedsættelse af den tværsektorielle clearance skaber en stor koncentration af stoffer i plasma og hjerne, hvilket giver en mere udtalt bedøvelsesvirkning hos ældre.

Koncentrationen af barbiturat i plasma, der er nødvendigt for at slukke for bevidstheden, ændres ikke med alderen. Hos børn adskiller proteinbindingen og volumenfordelingen af natriumthiopental sig ikke fra voksne, men T1 / 2 er kortere på grund af hurtigere clearance af leveren. Derfor er genoprettelsen af bevidsthed hos spædbørn og børn hurtigere. Under graviditeten øges T1 / 2 på grund af bedre binding til proteiner. T1 / 2 er langstrakt i overvægtige patienter på grund af en større fordeling til overskydende fedtakkumulering.

Kontraindikationer

Barbiturater er kontraindiceret til individuel intolerance, med organiske sygdomme i lever og nyrer, ledsaget af alvorlig insufficiens, med familielignende porfyri (herunder latent). De kan ikke bruges til stød, sammenbrud, alvorlig kredsløbssvigt.

[28], [29]

Afhængighed af barbiturater og tilbagetrækningssyndrom

Langsigtet brug af beroligende-hypnotiske lægemidler kan forårsage fysisk afhængighed. Sværhedsgraden af syndromet vil afhænge af den anvendte dosis og graden af eliminering af et bestemt lægemiddel.

Fysisk afhængighed af barbiturater er tæt forbundet med tolerance for dem.

Tilbagetrækningen af barbiturater ligner alkohol (angst, tremor, muskelspænding, kvalme, opkastning osv.). I dette tilfælde er kramper et ret sent manifestation. Svække tilbagetrækningssymptomer kan være udnævnelsen af kortvirkende barbiturat, clonidin, propranolol. Sværhedsgraden af tilbagetrækningssyndrom afhænger af eliminationshastigheden. Således vil barbiturater med langsom elimination have et forsinket og mildere klinisk billede af tilbagetrækningssyndrom. En skarp seponering af selv små doser phenobarbital i behandlingen af epilepsi kan dog føre til større anfald.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerance og bivirkninger

Barbiturater tolereres generelt godt. Forekomsten af bivirkninger og toksicitet af barbiturater skyldes hovedsagelig deres overdosering og indførelsen af koncentrerede opløsninger. De mest almindelige bivirkninger af barbiturater er den dosisafhængige depression af blodcirkulation og respiration, og den oprindelige excitation af CNS under induktion er en paradoksal effekt. Mindre smerte observeres ved indsprøjtning og anafylaktiske reaktioner forekommer.

Det paradoksale effekt af barbiturater udvikler sig i undertrykkelsen af de inhiberende CNS-virkninger manifesteret excitationslys i form af muskel hypertonicitet, rystelser eller trækninger, samt hoste og hikke. Sværhedsgraden af disse symptomer er højere i methohexital end i thiopentalnatrium, især hvis dosen af den første overstiger 1,5 mg / kg. Excitation fjernes ved at uddybe anæstesi. Desuden minimeres de stimulerende virkninger ved indledende administration af atropin eller opioider og forbedres efter præmedicinering med scopolamin eller phenothiaziner.

Overdosering med barbiturater manifesterer sig som et voksende symptom på bevidsthedsdepression op til koma og ledsages af depression af blodcirkulation og respiration. Barbiturater har ikke specifikke farmakologiske antagonister til overdosisbehandling. Naloxon og dets analoger eliminerer ikke deres virkninger. Som modgift barbiturater anvendte analeptiske lægemidler (bemegrid, etizol), men det blev senere fundet, at sandsynligheden for de uønskede virkninger forårsaget af dem overstiger deres anvendelighed. I særdeleshed stimulerer bemegridet i tillæg til "opvågning" -virkningen og stimulering af respiratorisk center det vasomotoriske center og har konvulsiv aktivitet. Etimizol i mindre grad stimulerer hæmodynamik, har ikke konvulsiv aktivitet, men mangler "vækkende" aktivitet og forbedrer endda effekten af anæstetika.

Allergiske reaktioner ved anvendelse af oxybarbiturater er sjældne og kan udtrykkes i form af kløe og et hurtigt passerende urticaria udslæt på den øvre del af brystet, nakke og ansigt. Efter induktion af thiobarbiturater observeres allergiske reaktioner oftere og manifesteret i form af urticaria, ansigtsødem, bronkospasme og shock. Foruden anafylaktiske er der, omend mindre hyppigt anafylaktoide reaktioner. I modsætning til oxybarbiturater forårsager thiopentalnatrium og især thiamylal en dosisafhængig frigivelse af histamin (inden for 20%), men dette er sjældent klinisk vigtigt. I de fleste tilfælde har patienter en allergisk historie.

Alvorlige allergiske reaktioner på barbiturater er sjældne (1 pr. 30.000 patienter), men ledsages af høj dødelighed. Derfor bør behandlingen være kraftig og indbefatte indførelsen af epinephrin (1 ml ved en fortynding på 1: 10 000), infusion af væsker samt teophyllin til cupping bronchospasme.

Interessant nok rapporterer ca. En tredjedel af voksne patienter af begge køn (især unge voksne) udseendet af løg og hvidløg lugt og smag, når natriumthiopental administreres. Indførelsen af barbiturater i store vener i underarmen er som regel ikke ledsaget af smerte. Men med indsættelse af et håndled eller håndled i små årer er hyppigheden af smertefølsomhed med metohexitalinjektion ca. Det dobbelte af thiopental natriuminjektion. Sandsynligheden for venøs trombose er højere, når der anvendes koncentrerede opløsninger.

Spørgsmålet om utilsigtet indføring af barbiturater i arterien eller under huden er yderst vigtigt. Hvis en 1% opløsning af oxybarbiturater injiceres i arterien eller under huden, kan moderat lokal ubehag forekomme uden uønskede konsekvenser. Men hvis flere koncentrerede opløsninger eller thiobarbiturater injiceres ekstravasalt, kan der opstå smerte, hævelse og rødme i vævene på injektionsstedet og udbredt nekrose. Sværhedsgraden af disse symptomer afhænger af koncentrationen og den samlede mængde indgivne lægemidler. Den fejlagtige intraarterielle administration af koncentrerede opløsninger af thiobarbiturater forårsager en intens arteriel spasme. Dette ledsages øjeblikkeligt af kraftig brændende smerte fra injektionsstedet til fingrene, som kan fortsætte i timer, såvel som blanchering. Ved anæstesi kan der ses observeret spyt cyanose og lemmer. I fremtiden kan der være hyperesthesi, ødem og mobilitetsbegrænsning. Disse manifestationer karakteriserer den kemiske endarteritis med dybden af skade fra endotelet til det muskulære lag.

I de alvorligste tilfælde udvikler trombose, benkembrus, nerveskader. For at standse vaskulær spasme og fortyndet barbiturat injiceres papaverin (40-80 mg i 10-20 ml fysiologisk opløsning) eller 5-10 ml 1% lidocainopløsning i arterien. Reducer spasmen kan også sympatisk blokade (stellat ganglion eller brachial plexus). Tilstedeværelsen af en perifer puls udelukker ikke udviklingen af trombose. Profylakse af trombose kan lettes ved intraarteriel administration af heparin, GCS med efterfølgende systemisk administration.

Ved langvarig administration af barbiturater stimulerer en stigning i levereniveauets mikrosomale enzymer. Dette er tydeligt manifesteret ved udnævnelsen af vedligeholdelsesdoser og er mest udtalt ved anvendelse af phenobarbital. Der er også stimulering af mitochondrie enzymer. Som et resultat af aktiveringen af 5-aminolevulinatsyntase accelereres dannelsen af porfyrin og hæm, som kan forværre forløbet af intermitterende eller familiær porfyri.

Barbiturater, især i store doser, nedsætter funktionen af neutrofiler (kemotaks, phagocytose, etc.). Dette fører til en svækkelse af uspecifik cellulær immunitet og en beskyttende antibakteriel mekanisme.

Data om de kræftfremkaldende, mutagene virkninger af barbiturater er fraværende. Der er ingen skadelig virkning på reproduktiv funktion.

Interaktion

Omfanget af CNS-depression ved anvendelse af barbiturater stiger med kombination anvendelse af andre midler, såsom ethanol, antihistaminlægemidler, MAO-inhibitorer, isoniazid og andre. Samtidig administration med theophyllin reducerer omfanget og varigheden af virkningen af natrium thiopental.

I modsætning hertil ved længerevarende brug barbiturater forårsager induktion af hepatiske mikrosomale enzymer og påvirke kinetikken for lægemidler, der metaboliseres involverer cytochrom P450-systemet. Så de fremskynde metabolismen af halothan, orale antikoagulantia, phenytoin, digoxin, lægemidler indeholdende propylenglycol, kortikosteroider, vitamin K, galdesyrer, men langsom biotransformationen af tricykliske antidepressiva.

Gunstige kombinationer

Barbiturater bruges som regel til at fremkalde anæstesi. Eventuelle andre intravenøse og / eller inhalerede anæstetika kan anvendes til at opretholde anæstesi. Barbiturater, når de anvendes sammen med en DB eller opioider sikrer en gensidig reduktion af kravene til hvert enkelt lægemiddel individuelt. De arbejder også godt med muskelafslappende midler.

[36], [37], [38], [39]

Kombinationer, der kræver særlig opmærksomhed

Kombination med barbiturater øger brugen af andre anæstetika og opioider til induktion graden af blodcirkulationen og sandsynligheden for apnø. Dette bør tages i betragtning ved svækkede, udtømte patienter, ældre patienter med hypovolemi og samtidig hjerte-kar-sygdomme. De hæmodynamiske virkninger af barbiturater forbedres kraftigt af virkningen af propranolol. Røntgenkontrastmidler og sulfonamider, der fortrænger barbiturater fra forbindelsen med plasmaproteiner, øger fraktionen af den frie fraktion af LS, der forstærker deres virkninger.

[40], [41], [42], [43]

Uønskede kombinationer

Deling af barbiturater med lægemidler, der har en lignende effekt på hæmodynamik (for eksempel med propofol) er ikke hensigtsmæssigt. Thiopentalnatrium bør ikke blandes med sure opløsninger af andre lægemidler, da dette kan udfælde (for eksempel med suxamethonium, atropin, ketamin, iodider).

Forsigtig

Som alle andre anæstetika kan barbiturater ikke anvendes af specialuddannede personer og uden tilgængelighed af ventilatorstøtte og lindring af hjerte-kar-ændringer. Ved arbejde med barbiturater skal følgende faktorer overvejes:

• alder af patienter. Patienter med ældre og senile alder er mere følsomme overfor barbiturater på grund af afmatningen af tværsektorielle omfordeling. Derudover har de ældre ofte paradoksale reaktioner af excitation mod baggrunden for brugen af barbiturater. Hos børn kan genopretning fra store eller gentagne doser thiopentalnatrium være hurtigere end hos voksne. Hos spædbørn op til et år er genopretning efter brug af methohexital hurtigere end efter thiopentalnatrium;
• interventionens varighed Ved gentagne injektioner eller langvarig infusion bør den kumulative virkning af alle barbiturater, herunder metohexital, overvejes;
• samtidige hjerte-kar-sygdomme. Barbiturater bør anvendes med forsigtighed til patienter, hvor uønsket stigning i hjertefrekvens eller fald i forbelastningen (fx hypovolæmi, komprimerer pericarditis, hjertetamponade, ventil stenose, kongestiv hjertefejl, myocardial iskæmi, blokade indledende sympatikotonia). Hos patienter med arteriel hypertension er hypotension mere udtalt end i normotonik, uanset basal terapi. Når baroreflex reduceret i patienter, der fik betablokkere eller centralt virkende antihypertensiva virkning vil være mere udtalt. At reducere administrationshastigheden for en induktionsdosis optimerer ikke situationen. Hexobarbital stimulerer vagusnerven derfor når de anvendes hensigtsmæssige profylaktiske M-antikolinergika;
• samtidige sygdomme i åndedrætssystemet. Det menes at thiopentalnatrium og methohexital er sikre for patienter med bronchial astma, selv om de i modsætning til ketamin ikke forårsager bronchodilation. Ikke desto mindre bør barbiturater anvendes med forsigtighed hos patienter med bronchial astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD);
• samtidig leversygdom. Barbiturater metaboliseres hovedsageligt i leveren, så det anbefales ikke til brug med alvorlig dysfunktion. Thiopentalnatrium kan også reducere leverblodstrømmen. Hypoproteinæmi mod en baggrund af leversygdomme fører til en stigning i andelen ubunden fraktion og den forbedrede virkning af lægemidler. Derfor bør barbiturater administreres langsomt i doser reduceret med 25-50% hos patienter med levercirrhose. Hos patienter med leversvigt kan effektens varighed være længere;
• samtidig nyresygdom. Hypoalbuminæmi mod uremi er årsagen til mindre binding til proteiner og større følsomhed overfor lægemidler. Samtidige nyresygdomme påvirker elimineringen af hexametonium;
• bedøvelse i fødsel, indflydelse på fosteret. Thiopental natrium ændrer ikke tonen i den gravide livmoder. Barbiturater trænger ind i placenta-barrieren, og deres virkning på fostret afhænger af den indgivne dosis. I en induktionsdosis på 6 mg / kg i kejsersnit påvirker thiopentalnatrium ikke fosteret. Men i en dosis på 8 mg / kg er der en depression af fosterets vitale aktivitet. En begrænset udbud af barbiturater i føtal hjerne skyldes den hurtige distribution af deres moderens krop, placenta cirkulation, hepatisk clearance af fosteret, samt dyrkning af lægemidler føtalt blod. Anvendelsen af thiopentalnatrium betragtes som sikker for fosteret, hvis det genvindes inden for 10 minutter efter induktion. T1 / 2 thiopentalnatrium hos nyfødte efter administration moderen under kejsersnit varierer fra 11 til 43 timer efterfulgt af anvendelse af natrium thiopental mindre hæmning af CNS funktioner nyfødte end midazolam induktion, men større end ved anvendelse af ketamin .; fordelingsvolumen af natrium thiopental ændringer, der allerede ved 7-13 ugers svangerskab, og på trods af stigningen i SV, behovet for Barbiturater i gravide reduceret med omkring 20%. Brug af barbiturater hos ammende mødre kræver forsigtighed;
• intrakraniel patologi. Barbiturater anvendes i vid udstrækning i neurokirurgi og neuroanestesiologi på grund af deres gavnlige virkning på MK, CPR, PMO, ICP og antikonvulsiv aktivitet. Methohexital bør ikke anvendes til patienter med epilepsi;
• anæstesi på ambulant basis. Efter en enkelt bolusdosis af methohexital opstår der opvågning hurtigere end efter administration af thiopentalnatrium. På trods heraf er genoprettelsen af psykofysiologiske tests og EEG-billeder med methohexital langsommere end med thiopentalnatrium. Dette er grundlaget for at anbefale patienter at afstå fra at køre i 24 timer efter generel anæstesi.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]