Barbiturater

Barbiturater er derivater af barbitursyre. Siden deres oprindelse og introduktion i praksis i 1903, har de været bredt anvendt over hele verden som hypnotika og antikonvulsiva. I anæstesiologipraksis har de været anvendt længere end andre intravenøse anæstetika.

I de senere år har de veget pladsen for den dominerende hypnotiske position, de havde i flere årtier. I øjeblikket er listen over barbiturater, der anvendes til anæstesi, begrænset til natriumthiopental, methohexital og hexobarbital. Natriumthiopental var standardhypnotikummet til induktion af anæstesi fra 1934 indtil introduktionen af propofol i 1989. Phenobarbital (se afsnit III), som administreres oralt, kan anvendes som præmedicinering.

Klassificering af barbiturater efter virkningsvarighed er ikke helt korrekt, da selv efter brug af ultrakorttidsvirkende lægemidler varer deres resterende plasmakoncentration og virkning i flere timer. Derudover ændrer virkningsvarigheden sig betydeligt ved infusionsadministration. Derfor er det berettiget at klassificere barbiturater udelukkende efter arten af kemisk substitution af kulstofatomer i barbitursyre. Oxybarbiturater (hexobarbital, methohexital, phenobarbital, pentobarbital, secobarbital) bevarer et oxygenatom i positionen af det 2. kulstofatom. I thiobarbiturater (natriumthiopental, thiamylal) er dette atom erstattet af et svovlatom.

Barbituraters effekt og aktivitet afhænger i høj grad af deres struktur. For eksempel bestemmer graden af kædeforgrening i position 2 og 5 af kulstofatomerne i barbituratringen styrken og varigheden af den hypnotiske effekt. Derfor er thiamylal og secobarbital stærkere end natriumthiopental og virker længere. Udskiftning af det andet kulstofatom med et svovlatom (sulfurisering) øger fedtopløseligheden og gør derfor barbiturater til et stærkt hypnotikum med en hurtig indsættende virkning og kortere virkningsvarighed (natriumthiopental). Methylgruppen ved nitrogenatomet bestemmer lægemidlets korte virkningsvarighed (methohexital), men forårsager en højere sandsynlighed for excitatoriske reaktioner. Tilstedeværelsen af en phenylgruppe i position 5 af atomet giver øget antikonvulsiv aktivitet (phenobarbital).

De fleste barbiturater har stereoisomerer på grund af rotation omkring det 5. kulstofatom. Med samme evne til at trænge ind i centralnervesystemet og lignende farmakokinetik er 1-isomerer af natriumthiopental, thiamylal, pentobarbital og secobarbital næsten 2 gange stærkere end d-isomerer. Methohexital har 4 stereoisomerer. Beta-1-isomeren er 4-5 gange stærkere end a-1-isomeren. Men beta-isomeren bestemmer overdreven motorisk aktivitet. Derfor produceres alle barbiturater som racemiske blandinger.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturater: plads i terapi

I øjeblikket anvendes barbiturater primært til at inducere anæstesi. Hexobarbital og methohexital administreres normalt som en 1% opløsning, og natriumthiopental administreres som en 1-2,5% opløsning. Bevidsthedstab baseret på kliniske tegn og EEG-tegn afspejler ikke anæstesidybden og kan være ledsaget af hyperrefleksi. Derfor bør traumatiske manipulationer, herunder trakeal intubation, udføres med yderligere brug af andre lægemidler (opioider). Fordelen ved methohexital er en hurtigere genopretning af bevidstheden efter administration, hvilket er vigtigt for ambulante indstillinger. Men det forårsager myoklonus, hikke og andre tegn på ophidselse oftere end natriumthiopental.

Barbiturater anvendes nu sjældent som en komponent til opretholdelse af anæstesi. Dette skyldes tilstedeværelsen af bivirkninger og uegnet farmakokinetik. De kan anvendes som monoanæstetikum i forbindelse med kardioversion og elektrokonvulsiv terapi. Med fremkomsten af BD er brugen af barbiturater som præmedicinering blevet stærkt begrænset.

På intensiv afdeling (ICU) anvendes barbiturater til at forebygge og lindre anfald, til at reducere intrakranielt tryk hos neurokirurgiske patienter og sjældnere som beroligende midler. Brugen af barbiturater til at opnå sedation er ikke berettiget i smertetilstande. I nogle tilfælde anvendes barbiturater til at lindre psykomotorisk agitation.

Dyreforsøg har vist, at høje doser barbiturater fører til et fald i gennemsnitligt arterielt tryk, MC og PM02. Methohexital har en mindre effekt på metabolisme og vasokonstriktion end natriumthiopental og virker også mere kortvarigt. Når barbiturater skaber cerebral arterieokklusion, reducerer de infarktzonen, men er ikke gavnlige ved slagtilfælde eller hjertestop.

Hos mennesker ydede natriumthiopental i en dosis på 30-40 mg/kg kropsvægt beskyttelse under hjerteklapkirurgi under normotermisk kunstig cirkulation (AC). Natriumthiopental beskytter dårligt perfunderede områder af hjernen hos patienter med øget ICP på grund af carotis endarterektomi og thorakal aortaaneurisme. Imidlertid forårsager sådanne høje doser af barbiturater alvorlig systemisk hypotension, kræver større inotropisk støtte og ledsages af en forlænget opvågningsperiode.

Barbituraters evne til at forbedre hjernens overlevelse efter generel iskæmi og hypoxi på grund af kranietraume eller kredsløbsstop er ikke blevet bekræftet.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Mekanismen bag CNS-depression ved intravenøs anæstetika er ikke helt klar. Ifølge moderne koncepter findes der ingen universel mekanisme for alle generelle anæstetika. Lipid- og proteinteorierne er blevet erstattet af teorien om ionkanaler og neurotransmittere. Som bekendt foregår centralnervesystemets funktion under betingelser med en balance mellem systemer, der aktiverer og hæmmer ledningen af nerveimpulser. GABA anses for at være den vigtigste hæmmende neurotransmitter i pattedyrs centralnervesystem. Dens primære virkningssted er GABA-receptoren, som er et heteroligomert glycoproteinkompleks bestående af mindst 5 steder kombineret omkring de såkaldte kloridkanaler. Aktivering af GABA-receptoren fører til øget tilstrømning af kloridioner ind i cellen, membranhyperpolarisering og et fald i den postsynaptiske neurons respons på excitatoriske neurotransmittere. Ud over GABA-receptoren indeholder komplekset benzodiazepin, barbiturat, steroid, picrotoxin og andre bindingssteder. IV-anæstetika kan interagere forskelligt med forskellige steder i GABAA-receptorkomplekset.

Barbiturater reducerer for det første hastigheden af GABA-dissociation fra den aktiverede receptor, hvorved åbningen af ionkanalen forlænges. For det andet aktiverer de i noget højere koncentrationer, idet de imiterer GABA selv i dens fravær, kloridkanaler direkte. I modsætning til BD er barbiturater ikke så selektive i deres virkning, at de kan undertrykke aktiviteten af excitatoriske neurotransmittere, også uden for synapserne. Dette kan forklare deres evne til at forårsage den kirurgiske fase af anæstesi. De undertrykker selektivt ledningen af impulser i ganglierne i det sympatiske nervesystem, hvilket for eksempel ledsages af et fald i blodtrykket.

Virkninger af barbiturater på centralnervesystemet

Barbiturater har dosisafhængige beroligende, hypnotiske og antikonvulsive virkninger.

Afhængigt af doseringen forårsager barbiturater sedation, søvnløshed og i tilfælde af overdosis den kirurgiske fase med anæstesi og koma. Intensiteten af de sedative-hypnotiske og antikonvulsive virkninger varierer mellem forskellige barbiturater. I henhold til den relative styrke af effekten på centralnervesystemet og vagusnervesystemet er de arrangeret i følgende rækkefølge: methohexital > thiamylal > natriumthiopental > hexobarbital. Desuden er methohexital i ækvivalente doser cirka 2,5 gange stærkere end natriumthiopental, og dens effekt er 2 gange kortere. Effekten af andre barbiturater er mindre stærk.

I subanæstetiske doser kan barbiturater forårsage øget smertefølsomhed - hyperalgesi, som ledsages af tåreflåd, takypnø, takykardi, hypertension og agitation. På dette grundlag blev barbiturater endda betragtet som antianalgetika, hvilket ikke senere blev bekræftet.

Barbituraters antikonvulsive egenskaber forklares hovedsageligt ved postsynaptisk aktivering af GABA, ændringer i membranens ledningsevne for kloridioner og antagonisme af glutaminerge og kolinerge excitationer. Derudover er præsynaptisk blokering af calciumioners indtrængen i nerveender og et fald i transmitterfrigivelse mulig. Barbiturater har forskellige virkninger på konvulsiv aktivitet. Således er natriumthiopental og phenobarbital i stand til hurtigt at stoppe kramper, når andre lægemidler er ineffektive. Methohexital kan forårsage kramper, når det anvendes i høje doser og ved langvarig infusion.

Elektroencefalografiske forandringer forårsaget af barbiturater afhænger af deres dosis og varierer i fase: fra hurtig lavspændingsaktivitet efter introduktion af små doser, blandede, højamplitude og lavfrekvente 5- og 9-bølger under uddybende anæstesi til udbrud af undertrykkelse og flad EEG. Billedet efter bevidsthedstab ligner fysiologisk søvn. Men selv med et sådant EEG-billede kan intens smertestimulering forårsage opvågning.

Effekten af barbiturater på evokerede potentialer har sine egne særpræg. Dosisafhængige ændringer i somatosensoriske evokerede potentialer (SSEP) og auditive evokerede potentialer (AEP) i hjernen observeres. Men selv når en isoelektrisk EEG opnås på baggrund af administration af natriumthiopental, er komponenterne i SSEP tilgængelige til optagelse. Natriumthiopental reducerer amplituden af motoriske evokerede potentialer (MEP) i større grad end methohexital. Det bispektrale indeks (BIS) er et godt kriterium for den hypnotiske effekt af barbiturater.

Barbiturater betragtes som hjernebeskyttende lægemidler. Især phenobarbital og natriumthiopental undertrykker de elektrofysiologiske, biokemiske og morfologiske ændringer, der opstår som følge af iskæmi, hvilket forbedrer genoprettelsen af pyramideformede celler i hjernen. Denne beskyttelse kan skyldes en række direkte neurobeskyttende og indirekte effekter:

• nedsat cerebral metabolisme i områder med høj hjerneaktivitet;
• undertrykkelse af excitation ved inaktivering af nitrogenoxid (NO), svækkelse af glutamats konvulsive aktivitet (under iskæmi forlader K+ neuroner gennem glutamatkationreceptorkanaler, og Na+ og Ca2+ trænger ind, hvilket forårsager en ubalance i neuronal membranpotentiale);
• vasokonstriktion af sunde områder af hjernen og shunt af blod til de berørte områder;
• reduktion af intrakranielt tryk;
• øget cerebralt perfusionstryk (CPP);
• stabilisering af liposomale membraner;
• reducerer produktionen af frie radikaler.

Det skal dog huskes, at høje doser af barbiturater, sammen med deres negative hæmodynamiske effekt, forstærker immunsuppressionen, hvilket kan begrænse deres kliniske effektivitet. Natriumthiopental kan være nyttigt hos neurokirurgiske patienter med øget ICP (reducerer MBF og iltforbrug i hjernen - PM02), med okklusion af intrakranielle kar, dvs. fokal iskæmi.

Effekten af barbiturater på det kardiovaskulære system

De kardiovaskulære virkninger af lægemidler bestemmes af administrationsvejen og afhænger ved intravenøs injektion af den anvendte dosis, såvel som af det initiale cirkulerende blodvolumen (CBV) og tilstanden af det kardiovaskulære og autonome nervesystem. Hos normovolæmiske patienter er der efter administration af en induktionsdosis et forbigående fald i blodtrykket på 10-20% med en kompenserende stigning i hjertefrekvensen på 15-20/min. Hovedårsagen er perifer venodilatation, som er et resultat af depression af det vasomotoriske center i medulla oblongata og et fald i sympatisk stimulering fra centralnervesystemet. Udvidelse af kapacitanskar og et fald i venøs tilbageløb forårsager et fald i hjertets minutvolumen (CO) og blodtryk. Myokardiets kontraktilitet falder i mindre grad end ved brug af inhalationsanæstetika, men mere end ved brug af andre intravenøse anæstetika. Mulige mekanismer omfatter effekten på den transmembrane calciumstrøm og nitrogenoxidoptagelse. Barorefleksen ændrer sig en smule, og hjertefrekvensen øges som følge af hypotension mere signifikant med methohexital end med natriumthiopental. Stigningen i hjertefrekvens fører til øget myokardiets iltforbrug. OPSS er normalt uændret. I fravær af hypoxæmi og hyperkarbi observeres der ikke rytmeforstyrrelser. Højere doser har en direkte effekt på myokardiet. Myokardiets følsomhed over for katekolaminer falder. I sjældne tilfælde kan hjertestop forekomme.

Barbiturater trækker hjernekarrene sammen, hvilket reducerer CBF og ICP. Blodtrykket falder i mindre grad end det intrakranielle tryk, så cerebral perfusion ændrer sig ikke signifikant (CPP stiger normalt endda). Dette er ekstremt vigtigt for patienter med forhøjet ICP.

Graden af PM02 er også dosisafhængig og afspejler et fald i neuronal, men ikke metabolisk, iltbehov. Koncentrationerne af laktat, pyruvat, fosfokreatin, adenosintrifosfat (ATP) og glukose ændrer sig ikke signifikant. Et reelt fald i hjernens metaboliske iltbehov opnås kun ved at skabe hypotermi.

Efter introduktion af barbiturater under induktion falder det intraokulære tryk med cirka 40%. Dette gør deres anvendelse sikker i alle oftalmologiske indgreb. Brugen af suxamethonium bringer det intraokulære tryk tilbage til det oprindelige niveau eller overstiger det endda.

Barbiturater reducerer basalstofskiftet, hvilket forårsager varmetab på grund af vasodilatation. Et fald i kropstemperaturen og en forstyrrelse i termoreguleringen kan ledsages af postoperative kulderystelser.

Effekter af barbiturater på åndedrætssystemet

Virkningerne af lægemidler afhænger af dosis, administrationshastighed og præmedicineringens kvalitet. Ligesom andre anæstetika forårsager barbiturater et fald i respirationscentrets følsomhed over for naturlige stimulanser af dets aktivitet - CO2 og O2. Som følge af denne centrale depression falder vejrtrækningsdybden og -frekvensen (RR) op til apnø. Normalisering af ventilationsparametre sker hurtigere end genoprettelsen af respirationscentrets reaktion på hyperkapni og hypoxæmi. Hoste, hikke og myoklonus komplicerer pulmonal ventilation.

Den udtalte vagotoniske effekt af barbiturater kan i nogle tilfælde være årsagen til hypersekretion af slim. Laryngospasme og bronkospasme er mulige. Disse komplikationer opstår normalt ved installation af en luftvej (intubationsrør, larynxmaske) på baggrund af overfladisk anæstesi. Det skal bemærkes, at ved induktion med barbiturater undertrykkes larynxreflekserne i mindre grad end efter introduktion af tilsvarende doser propofol. Barbiturater undertrykker den beskyttende mekanisme for mukociliær clearance af det trakeobronkiale træ (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Virkninger på mave-tarmkanalen, leveren og nyrerne

Induktion af anæstesi med barbiturater påvirker ikke leveren og mave-tarmkanalen hos raske patienter signifikant. Barbiturater, der øger vagusnervens aktivitet, øger udskillelsen af spyt og slim i mave-tarmkanalen. Hexobarbital undertrykker tarmens motoriske aktivitet. Ved brug på tom mave er kvalme og opkastning sjældne.

Ved at sænke det systemiske blodtryk kan barbiturater reducere renal blodgennemstrømning, glomerulær filtration og tubulær sekretion. Tilstrækkelig infusionsbehandling og korrektion af hypotension forhindrer klinisk signifikante virkninger af barbiturater på nyrerne.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Effekt på endokrin respons

Natriumthiopental reducerer plasmakoncentrationen af kortisol. I modsætning til etomidat forhindrer det dog ikke adrenokortikal stimulation som følge af kirurgisk stress. Patienter med myxødem viser øget følsomhed over for natriumthiopental.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effekt på neuromuskulær transmission

Barbiturater påvirker ikke den neuromuskulære forbindelse og forårsager ikke muskelafslapning. I høje doser reducerer de følsomheden af den postsynaptiske membran i den neuromuskulære synapse over for acetylcholins virkning og reducerer tonus i skeletmusklerne.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerance

Barbiturater kan inducere levermikrosomale enzymer, der er involveret i deres egen metabolisme. En sådan selvinduktion er en mulig mekanisme til at udvikle tolerance over for dem. Akut tolerance over for barbiturater er dog hurtigere end enzyminduktion. Tolerance udtrykt i maksimal grad fører til en seksdobling af behovet for lægemidler. Tolerance over for barbituraters beroligende effekt udvikles hurtigere og er mere udtalt end over for den antikonvulsive effekt.

Krydstolerance over for sedative-hypnotiske lægemidler kan ikke udelukkes. Dette bør tages i betragtning i forbindelse med det kendte misbrug af disse lægemidler i byområder og forekomsten af blandingsafhængighed.

Farmakokinetik

Som svage syrer absorberes barbiturater meget hurtigt i maven og tyndtarmen. Natriumsaltene absorberes hurtigere end frie syrer såsom barbital og phenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital og natriumthiopental kan administreres intramuskulært. Barbital kan også administreres rektalt som lavementer (foretrækkes til børn). Methohexital, natriumthiopental og hexobarbital kan også administreres rektalt som en 5% opløsning; virkningen indsættes langsommere.

Den primære administrationsvej for barbiturater er intravenøs. Hastigheden og fuldstændigheden af lægemidlets penetration gennem blod-hjerne-barrieren (BBB) bestemmes af dets fysisk-kemiske egenskaber. Lægemidler med en mindre molekylstørrelse, større lipidopløselighed og en lavere grad af binding til plasmaproteiner har større penetrationsevne.

Barbituraters lipidopløselighed bestemmes næsten udelukkende af lipidopløseligheden af den ikke-ioniserede (ikke-dissocierede) del af lægemidlet. Dissociationsgraden afhænger af deres evne til at danne ioner i et vandigt medium og af pH-værdien i dette medium. Barbiturater er svage syrer med en dissociationskonstant (pKa) lidt højere end 7. Det betyder, at ved fysiologiske pH-værdier i blodet er cirka halvdelen af lægemidlet i en ikke-ioniseret tilstand. Ved acidose falder svage syrers evne til at dissociere, hvilket betyder, at den ikke-ioniserede form af lægemidlet øges, dvs. den form, hvor lægemidlet er i stand til at trænge ind i blodhjerne-brystet og udøve en bedøvende effekt. Imidlertid trænger ikke alt det ikke-ioniserede lægemiddel ind i centralnervesystemet. En vis del af det binder sig til plasmaproteiner; dette kompleks mister på grund af sin store størrelse evnen til at passere gennem vævsbarrierer. Således modvirker et fald i dissociation og en samtidig stigning i binding til plasmaproteiner processer.

På grund af tilstedeværelsen af et svovlatom binder thiobarbiturater sig stærkere til proteiner end oxybarbiturater. Tilstande, der fører til nedsat binding af lægemidler til proteiner (levercirrose, uræmi, hos nyfødte), kan forårsage øget følsomhed over for barbiturater.

Fordelingen af barbiturater bestemmes af deres fedtopløselighed og blodgennemstrømning i væv. Thiobarbiturater og methohexital er letopløselige i fedtstoffer, så deres effekt på centralnervesystemet begynder meget hurtigt - omtrent i én underarm-hjerne-cirkulationscyklus. På kort tid afbalanceres koncentrationen af lægemidler i blodet og hjernen, hvorefter deres yderligere intensive omfordeling til andre væv sker (Vdss - fordelingsvolumen i ligevægtstilstanden), hvilket bestemmer et fald i koncentrationen af lægemidler i centralnervesystemet og et hurtigt ophør af effekten efter en enkelt bolus. På grund af det faktum, at blodtilførslen til hjernen ved hypovolæmi reduceres ikke så meget som til muskler og fedtvæv, øges koncentrationen af barbiturater i det centrale kammer (blodplasma, hjerne), hvilket bestemmer en større grad af cerebral og kardiovaskulær depression.

Thiopentalnatrium og andre barbiturater ophobes godt i fedtvæv, men denne proces udvikler sig langsomt på grund af dårlig perfusion af fedtvæv. Ved gentagen administration eller langvarig infusion mættes muskel- og fedtvæv i vid udstrækning med lægemidlet, og deres tilbagevenden til blodet forsinkes. Slutningen af lægemidlets virkning bliver afhængig af den langsomme proces med lægemidlets absorption af fedtvævet og af dets clearance. Dette fører til en betydelig stigning i halveringstiden, dvs. den tid, der kræves for at reducere lægemidlets plasmakoncentration med det halve. Tilstedeværelsen af store fedtaflejringer bidrager til at forlænge virkningen af barbiturater.

Da barbiturater er svage syrer, vil acidose øge deres ikke-ioniserede fraktion, som er mere lipidopløselig end den ioniserede fraktion, og derfor trænger ind i blod-hjerne-barrieren hurtigere. Således øger acidose, og alkalose mindsker, effekten af barbiturater. Imidlertid er respiratoriske ændringer i blodets pH, i modsætning til metaboliske ændringer, ikke ledsaget af så signifikante ændringer i ioniseringsgraden og lægemidlers evne til at trænge ind i blod-hjerne-barrieren.

Oxybarbiturater metaboliseres kun i hepatocytternes endoplasmatiske retikulum, mens thiobarbiturater i et vist omfang metaboliseres uden for leveren (sandsynligvis i nyrerne og centralnervesystemet). Barbiturater oxideres ved det 5. kulstofatom ved oxidation af sidekæderne. De resulterende alkoholer, syrer og ketoner er normalt inaktive. Oxidation sker meget langsommere end vævsomfordeling.

Ved oxidation af sidekæden ved C5, afsvovling af C2-positionen og hydrolytisk åbning af barbituratringen metaboliseres natriumthiopental til hydroxythiopental og ustabile carboxylsyrederivater. Ved høje doser kan afsvovling forekomme til dannelse af pentobarbital. Metabolismehastigheden for natriumthiopental efter en enkelt administration er 12-16% i timen.

Methohexital metaboliseres ved demethylering og oxidation. Det nedbrydes hurtigere end natriumthiopental på grund af dets lavere lipidopløselighed og større tilgængelighed for metabolisme. Oxidation af sidekæden producerer inaktivt hydromethohexital. Proteinbinding af begge lægemidler er ret signifikant, men clearance af natriumthiopental er lavere på grund af en lavere grad af hepatisk ekstraktion. Da T1/2p er direkte proportional med fordelingsvolumenet og omvendt proportional med clearance, er forskellen i T1/2(3 mellem natriumthiopental og methohexital forbundet med deres eliminationshastighed. Trods den tredobbelte forskel i clearance er den primære faktor i ophøret af effekten af induktionsdosis for hvert af lægemidlerne omfordelingsprocessen. Mindre end 10% af disse barbiturater forbliver i hjernen 30 minutter efter administration. Cirka 15 minutter senere er deres koncentrationer i musklerne udlignet, og efter 30 minutter fortsætter deres indhold i fedtvæv med at stige og når et maksimum efter 2,5 timer. Fuldstændig genopretning af psykomotoriske funktioner bestemmes af stofskiftehastigheden og sker hurtigere efter administration af methohexital end natriumthiopental. Derudover afhænger den hepatiske clearance af methohexital, sammenlignet med natriumthiopental, mere af systemisk og hepatisk blodgennemstrømning. Hexobarbitals farmakokinetik er tæt på den for natriumthiopental.

Leverclearance af barbiturater kan påvirkes af leverdysfunktion på grund af sygdom eller alder, hæmning af mikrosomal enzymaktivitet, men ikke af leverens blodgennemstrømning. Induktion af mikrosomale enzymer af eksterne faktorer, såsom rygere og byboere, kan resultere i øget behov for barbiturater.

Barbiturater (undtagen phenobarbital) udskilles uændret i små mængder (højst 1%). Vandopløselige glukuronider af metabolitter udskilles hovedsageligt af nyrerne via glomerulær filtration. Nedsat nyrefunktion påvirker således ikke eliminationen af barbiturater signifikant. Selvom fordelingsvolumenet ikke ændrer sig med alderen, er overgangshastigheden for natriumthiopental fra den centrale til den perifere sektor langsommere hos ældre og gamle mennesker (ca. 30%) sammenlignet med yngre voksne. Denne afmatning i intersektoral clearance skaber en højere koncentration af lægemidlet i plasma og hjerne, hvilket giver en mere udtalt bedøvende effekt hos ældre mennesker.

Den plasmakoncentration af barbiturat, der kræves for at fremkalde bevidstløshed, ændrer sig ikke med alderen. Hos børn adskiller proteinbindingen og fordelingsvolumenet af natriumthiopental sig ikke fra voksne, men T1/2 er kortere på grund af hurtigere hepatisk clearance. Derfor sker genopretning af bevidsthed hos spædbørn og børn hurtigere. Under graviditet stiger T1/2 på grund af bedre proteinbinding. T1/2 forlænges hos overvægtige patienter på grund af større distribution i overskydende fedtdepoter.

Kontraindikationer

Barbiturater er kontraindiceret i tilfælde af individuel intolerance, organiske lever- og nyresygdomme ledsaget af alvorlig insufficiens og familiær porfyri (inklusive latent porfyri). De kan ikke anvendes i tilfælde af shock, kollaps eller alvorlig kredsløbssvigt.

[ 28 ], [ 29 ]

Barbituratafhængighed og abstinenssyndrom

Langvarig brug af beroligende-hypnotiske lægemidler kan forårsage fysisk afhængighed. Syndromets sværhedsgrad afhænger af den anvendte dosis og eliminationshastigheden af det specifikke lægemiddel.

Fysisk afhængighed af barbiturater er tæt forbundet med tolerance over for dem.

Barbituratabstinenser minder om alkoholabstinenser (angst, tremor, muskeltrækninger, kvalme, opkastning osv.). I dette tilfælde er kramper en ret sen manifestation. Abstinenssymptomer kan lindres ved at ordinere et korttidsvirkende barbiturat, clonidin, propranolol. Sværhedsgraden af abstinenserne afhænger af eliminationshastigheden. Barbiturater med langsom elimination vil således have et forsinket og mildere klinisk billede af abstinenserne. Pludselig ophør af selv små doser phenobarbital i behandlingen af epilepsi kan dog føre til større anfald.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tolerabilitet og bivirkninger

Barbiturater tolereres generelt godt. Forekomsten af bivirkninger og toksicitet af barbiturater er hovedsageligt forbundet med overdosis og administration af koncentrerede opløsninger. De mest almindelige bivirkninger af barbiturater er dosisafhængig depression af blodcirkulation og respiration, samt initial excitation af centralnervesystemet under induktion - en paradoksal effekt. Mindre almindelige er smerter ved administration og anafylaktiske reaktioner.

Den paradoksale effekt af barbiturater udvikles, når centralnervesystemets hæmmende virkninger undertrykkes, og manifesterer sig ved mild excitation i form af muskelhypertonicitet, tremor eller trækninger, samt hoste og hikke. Sværhedsgraden af disse symptomer er højere med methohexital end med natriumthiopental, især hvis dosis af førstnævnte overstiger 1,5 mg/kg. Excitationen elimineres ved uddybende anæstesi. Derudover minimeres de exciterende virkninger ved forudgående administration af atropin eller opioider og forstærkes efter præmedicinering med scopolamin eller phenothiaziner.

En overdosis af barbiturater manifesterer sig ved stigende symptomer på bevidsthedssvækkelse op til koma og ledsages af depression af blodcirkulation og respiration. Barbiturater har ikke specifikke farmakologiske antagonister til behandling af overdosis. Naloxon og dets analoger eliminerer ikke deres virkninger. Analeptiske lægemidler (bemegrid, etimizol) blev brugt som modgift mod barbiturater, men det blev efterfølgende fastslået, at sandsynligheden for de bivirkninger, de forårsager, overstiger deres nytteværdi. Ud over den "opvågnende" effekt og stimulering af respirationscentret stimulerer bemegrid især det vasomotoriske center og har konvulsiv aktivitet. Etimizol stimulerer hæmodynamikken i mindre grad, har ikke konvulsiv aktivitet, men mangler "opvågnende" aktivitet og forstærker endda effekten af anæstetika.

Allergiske reaktioner på oxybarbiturater er sjældne og kan omfatte kløe og et forbigående urtikarielt udslæt på den øvre del af brystet, på halsen og i ansigtet. Efter induktion med thiobarbiturater er allergiske reaktioner mere almindelige og omfatter urticaria, ansigtsødem, bronkospasme og shock. Ud over anafylaktiske reaktioner forekommer anafylaktoide reaktioner, dog sjældnere. I modsætning til oxybarbiturater forårsager natriumthiopental og især thiamylal en dosisafhængig frigivelse af histamin (op til 20%), men dette er sjældent af klinisk betydning. I de fleste tilfælde har patienter en historie med allergier.

Alvorlige allergiske reaktioner på barbiturater er sjældne (1 ud af 30.000 patienter), men er forbundet med høj dødelighed. Derfor bør behandlingen være kraftig og omfatte adrenalin (1 ml i en fortynding på 1:10.000), væskeinfusion og theophyllin for at lindre bronkospasme.

Interessant nok rapporterer omkring en tredjedel af voksne patienter af begge køn (især yngre) en løg- eller hvidløgslignende lugt og smag, når de injicerer natriumthiopental. Barbiturater er generelt smertefri, når de injiceres i store vener i underarmen. Når de injiceres i små vener på bagsiden af hånden eller håndleddet, er forekomsten af smerter med methohexital dog cirka dobbelt så stor som med natriumthiopental. Risikoen for venøs trombose er højere med koncentrerede opløsninger.

Af yderste vigtighed er spørgsmålet om utilsigtet intraarteriel eller subkutan injektion af barbiturater. Hvis en 1% opløsning af oxybarbiturater injiceres intraarterielt eller subkutant, kan der observeres moderat lokalt ubehag uden uønskede konsekvenser. Hvis mere koncentrerede opløsninger eller thiobarbiturater injiceres ekstravasalt, kan der imidlertid forekomme smerter, hævelse og rødme i vævet på injektionsstedet og udbredt nekrose. Sværhedsgraden af disse symptomer afhænger af koncentrationen og den samlede mængde af det injicerede lægemiddel. Fejlagtig intraarteriel injektion af koncentrerede thiobarbituratopløsninger forårsager intens arteriel spasme. Dette ledsages straks af intens brændende smerte fra injektionsstedet til fingrene, som kan vare i timevis, samt blegning. Under anæstesi kan der observeres pletvis cyanose og mørkfarvning af lemmet. Hyperæstesi, hævelse og begrænset mobilitet kan observeres senere. Ovenstående manifestationer karakteriserer kemisk endarteritis med skadedybde fra endotelet til muskellaget.

I de mest alvorlige tilfælde udvikles trombose, koldbrand i ekstremiteten og nerveskader. For at stoppe vaskulære spasmer og fortynde barbituratet injiceres papaverin (40-80 mg i 10-20 ml fysiologisk opløsning) eller 5-10 ml 1% lidokainopløsning i arterien. Sympatisk blokade (af stellatganglion eller plexus brachialis) kan også reducere spasmer. Tilstedeværelsen af en perifer puls udelukker ikke udvikling af trombose. Intraarteriel administration af heparin og GCS efterfulgt af deres systemiske administration kan bidrage til at forhindre trombose.

Ved langvarig administration stimulerer barbiturater en stigning i niveauet af levermikrosomale enzymer. Dette er tydeligt ved ordination af vedligeholdelsesdoser og er mest udtalt ved brug af phenobarbital. Mitokondrieenzymer stimuleres også. Som følge af aktivering af 5-aminolevulinatsyntetase accelereres dannelsen af porphyrin og hæm, hvilket kan forværre forløbet af intermitterende eller familiær porfyri.

Barbiturater, især i store doser, hæmmer neutrofilernes funktion (kemotaksi, fagocytose osv.). Dette fører til en svækkelse af den ikke-specifikke cellulære immunitet og den beskyttende antibakterielle mekanisme.

Der er ingen data om barbituraters kræftfremkaldende eller mutagene virkninger. Der er ikke fastslået nogen negative virkninger på reproduktionsfunktionen.

Vekselvirkning

Graden af CNS-depression ved brug af barbiturater stiger ved kombineret brug af andre depressiva, såsom ethanol, antihistaminer, MAO-hæmmere, isoniazid osv. Samtidig administration med theophyllin reducerer dybden og varigheden af virkningen af natriumthiopental.

Tværtimod forårsager barbiturater ved langvarig brug induktion af levermikrosomale enzymer og påvirker kinetikken af lægemidler, der metaboliseres ved deltagelse af cytokrom P450-systemet. Således accelererer de metabolismen af halothan, orale antikoagulantia, phenytoin, digoxin, lægemidler indeholdende propylenglycol, kortikosteroider, vitamin K og galdesyrer, men bremser biotransformationen af tricykliske antidepressiva.

Gunstige kombinationer

Barbiturater bruges generelt til at inducere anæstesi. Andre intravenøse og/eller inhalationsbedøvelsesmidler kan bruges til at opretholde anæstesien. Barbiturater giver, når de anvendes sammen med BD eller opioider, en gensidig reduktion i behovet for hvert lægemiddel separat. De kombineres også godt med muskelafslappende midler.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kombinationer, der kræver særlig opmærksomhed

Kombineret brug af andre anæstetika og opioider med barbiturater til induktion øger graden af kredsløbsdepression og sandsynligheden for apnø. Dette bør tages i betragtning hos svækkede, udmattede patienter, ældre patienter, med hypovolæmi og samtidige hjerte-kar-sygdomme. De hæmodynamiske virkninger af barbiturater forstærkes signifikant af propranolols virkning. Radiokontrastmidler og sulfonamider, der fortrænger barbiturater fra deres binding til plasmaproteiner, øger andelen af den frie fraktion af lægemidler og forstærker deres virkninger.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Uønskede kombinationer

Kombineret brug af barbiturater med lægemidler, der har en lignende effekt på hæmodynamikken (f.eks. propofol), er uhensigtsmæssig. Natriumthiopental bør ikke blandes med sure opløsninger af andre lægemidler, da dette kan resultere i udfældning (f.eks. med suxamethonium, atropin, ketamin, iodider).

Forsigtighedsregler

Ligesom alle andre anæstetika bør barbiturater ikke anvendes af utrænede personer og personer uden evnen til at yde ventilationsstøtte og håndtere kardiovaskulære ændringer. Ved arbejde med barbiturater skal følgende faktorer tages i betragtning:

• patienternes alder. Ældre og senile patienter er mere følsomme over for barbiturater på grund af langsommere intersektoral omfordeling. Derudover forekommer paradoksale excitatoriske reaktioner på baggrund af brug af barbiturater oftere hos ældre. Hos børn kan restitutionen efter store eller gentagne doser natriumthiopental være hurtigere end hos voksne. Hos spædbørn under et år er restitutionen efter brug af methohexital hurtigere end efter natriumthiopental;
• interventionens varighed. Ved gentagen administration eller forlænget infusion bør den kumulative effekt af alle barbiturater, inklusive methohexital, tages i betragtning;
• samtidige hjerte-kar-sygdomme. Barbiturater bør anvendes med forsigtighed til patienter, hvor en stigning i hjertefrekvens eller et fald i preload er uønsket (f.eks. ved hypovolæmi, konstriktiv perikarditis, hjertetamponade, klapstenose, kongestiv hjertesvigt, myokardieiskæmi, blokader, initial sympatikotoni). Hos patienter med arteriel hypertension er hypotension mere udtalt end hos normotensive patienter, uanset den grundlæggende behandling. Ved reduceret barorefleks på baggrund af indtagelse af betablokkere eller centralt virkende antihypertensive lægemidler vil effekten være mere udtalt. Reduktion af administrationshastigheden af induktionsdosis optimerer ikke situationen. Hexobarbital stimulerer vagusnerven, derfor tilrådes profylaktisk administration af M-antikolinergika ved brug.
• samtidige luftvejssygdomme. Natriumthiopental og methohexital anses for at være sikre for patienter med bronkial astma, selvom de i modsætning til ketamin ikke forårsager bronkodilatation. Barbiturater bør dog anvendes med forsigtighed til patienter med bronkial astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL);
• samtidige leversygdomme. Barbiturater metaboliseres hovedsageligt i leveren, så de anbefales ikke til brug i tilfælde af alvorlig leverdysfunktion. Natriumthiopental kan også reducere leverblodgennemstrømningen. Hypoproteinæmi på baggrund af leversygdomme fører til en stigning i andelen af ubundet fraktion og en øget effekt af lægemidlet. Derfor bør barbiturater administreres langsommere hos patienter med levercirrose, i doser reduceret med 25-50%. Hos patienter med leversvigt kan effektens varighed være længere;
• Samtidige nyresygdomme. Hypoalbuminæmi på baggrund af uræmi er årsagen til lavere proteinbinding og større følsomhed over for lægemidler. Samtidige nyresygdomme påvirker eliminationen af hexamethonium;
• Smertelindring under fødslen, effekt på fosteret. Natriumthiopental ændrer ikke tonus i den gravide livmoder. Barbiturater trænger ind i placentabarrieren, og deres effekt på fosteret afhænger af den administrerede dosis. Ved en induktionsdosis på 6 mg/kg under kejsersnit har natriumthiopental ikke en skadelig effekt på fosteret. Men ved en dosis på 8 mg/kg undertrykkes fosteraktiviteten. Begrænset optagelse af barbiturater i fosterets hjerne forklares af deres hurtige distribution i moderens krop, placentacirkulationen, fosterets hepatiske clearance samt fortynding af lægemidler i fosterets blod. Brugen af natriumthiopental betragtes som sikker for fosteret, hvis det fjernes inden for 10 minutter efter induktion. T1/2 af natriumthiopental hos nyfødte efter administration til moderen under kejsersnit varierer fra 11 til 43 timer. Brugen af natriumthiopental ledsages af mindre depression af centralnervesystemets funktion hos nyfødte end induktion af midazolam, men mere end ved brug af ketamin; Distributionsvolumenet af natriumthiopental ændrer sig allerede i 7.-13. graviditetsuge, og på trods af stigningen i SV falder behovet for barbiturat hos gravide kvinder med cirka 20%. Brug af barbiturater hos ammende mødre kræver forsigtighed;
• intrakraniel patologi. Barbiturater anvendes i vid udstrækning i neurokirurgi og neuroanæstesiologi på grund af deres gavnlige virkninger på MC, CPP, PMOa, ICP og antikonvulsiv aktivitet. Methohexital bør ikke anvendes til patienter med epilepsi;
• ambulant anæstesi. Efter en enkelt bolusdosis methohexital sker opvågningen hurtigere end efter administration af natriumthiopental. På trods af dette er genopretningen af psykofysiologiske tests og EEG-mønsteret med methohexital langsommere end med natriumthiopental. Dette er grundlaget for at anbefale, at patienter afstår fra at køre bil i 24 timer efter generel anæstesi.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]