Åreforkalkning - årsager og risikofaktorer

Kendetegnende for åreforkalkning er en åreforkalkningsplak, der indeholder lipider (intracellulært og ekstracellulært kolesterol og fosfolipider), inflammatoriske celler (såsom makrofager, T-celler), glatte muskelceller, bindevæv (såsom kollagen, glycosaminoglycaner, elastiske fibre), tromber og calciumaflejringer. Alle stadier af åreforkalkning, fra plakdannelse og vækst til komplikationer, betragtes som en inflammatorisk reaktion på skade. Endotelskade menes at spille en primær rolle.

Åreforkalkning påvirker fortrinsvis visse områder af arterierne. Ikke-laminær eller turbulent blodgennemstrømning (f.eks. ved forgreningspunkter i arterietræet) fører til endoteldysfunktion og hæmmer endotelproduktionen af nitrogenoxid, en potent vasodilator og antiinflammatorisk faktor. En sådan blodgennemstrømning stimulerer også endotelceller til at producere adhæsionsmolekyler, som tiltrækker og binder inflammatoriske celler. Risikofaktorer for åreforkalkning (f.eks. dyslipidæmi, diabetes mellitus, rygning, hypertension), oxidative stressfaktorer (f.eks. superoxidradikaler), angiotensin II og systemisk infektion hæmmer også frigivelsen af nitrogenoxid og stimulerer produktionen af adhæsionsmolekyler, proinflammatoriske cytokiner, hæmotaktiske proteiner og vasokonstriktorer; de præcise mekanismer er ukendte. Som følge heraf binder monocytter og T-celler sig til endotelet, migrerer til det subendoteliale rum og initierer og fortsætter den lokale vaskulære inflammatoriske respons. Monocytter i det subendoteliale rum transformeres til makrofager. Blodlipider, især lipoproteiner med lav densitet (LDL) og lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL), binder sig også til endotelceller og oxideres i det subendoteliale rum. Oxiderede lipider og transformerede makrofager transformeres til lipidfyldte skumceller, hvilket er en typisk tidlig aterosklerotisk forandring (såkaldte fedtstriber). Nedbrydning af røde blodlegemers membraner, som opstår som følge af bristning af vasa vasorum og blødning i plakken, kan være en vigtig yderligere kilde til lipider i plakken.

Makrofager udskiller proinflammatoriske cytokiner, der inducerer migration af glatte muskelceller fra mediet, som derefter tiltrækker og stimulerer makrofagvækst. Forskellige faktorer stimulerer proliferation af glatte muskelceller og øger dannelsen af en tæt ekstracellulær matrix. Resultatet er en subendotelial fibrøs plak med en fibrøs kappe bestående af intimale glatte muskelceller omgivet af bindevæv og intracellulære og ekstracellulære lipider. En proces, der ligner knogledannelse, fører til forkalkning i plakken.

Aterosklerotiske plakker kan være stabile eller ustabile. Stabile plakker går i tilbagegang, forbliver stabile eller vokser langsomt over flere årtier, indtil de forårsager stenose eller bliver en obstruktion. Ustabile plakker har en tendens til at erodere, brække eller briste direkte, hvilket forårsager akut trombose, okklusion og infarkt meget tidligere end stenose. De fleste kliniske hændelser skyldes ustabile plakker, der ikke producerer signifikante ændringer ved angiografi; derfor kan stabilisering af aterosklerotiske plakker være en måde at reducere sygelighed og dødelighed på.

Den fibrøse hættes elasticitet og dens modstandsdygtighed over for skader afhænger af balancen mellem kollagendannelse og -nedbrydning. Plakruptur opstår som følge af udskillelsen af metalloproteaser, cathepsiner og kollagenaser fra aktiverede makrofager i plakken. Disse enzymer lyserer den fibrøse hætte, især i kanterne, hvilket forårsager udtynding af kapslen og i sidste ende ruptur. T-celler i plakken bidrager ved at udskille cytokiner. Sidstnævnte hæmmer syntesen og aflejringen af kollagen i glatte muskelceller, hvilket normalt styrker plakken.

Efter plakruptur kommer dens indhold ind i det cirkulerende blod og starter trombedannelsen; makrofager stimulerer også trombedannelsen ved at producere vævsfaktor, som fremmer trombindannelse in vivo. Efterfølgende kan begivenhederne udvikle sig i henhold til et af fem scenarier:

• organisering af en trombe og dens inkorporering i en plak, hvilket fører til en ændring i overfladestrukturen og hurtig vækst;
• hurtig vækst af en trombe til fuldstændig okklusion af et blodkar, hvilket fører til akut iskæmi i det tilsvarende organ;
• udvikling af emboli af en trombe eller dens dele;
• fyldning af plaketten med blod, dens stigning i størrelse med hurtig okklusion af karret;
• udvikling af emboli fra plakindhold (ud over trombotiske masser), hvilket fører til okklusion af mere distale kar.

Plakstabilitet afhænger af mange faktorer, herunder dens sammensætning (forholdet mellem lipider, inflammatoriske celler, glatte muskelceller, bindevæv og trombe), vægbelastning (kappeudstrækning), størrelse, kerneplacering og plakposition i forhold til lineær blodgennemstrømning. Intraplakblødning kan spille en vigtig rolle i at omdanne en stabil plak til en ustabil. I koronararterierne har ustabile plakker et højt makrofagindhold, en stor lipidkerne og en tynd fibrøs kappe; de indsnævrer karrets lumen med mindre end 50% og har tendens til at briste pludseligt. Ustabile plakker i halspulsårerne har samme sammensætning, men forårsager normalt problemer ved at udvikle alvorlig stenose og okklusion uden ruptur. Aterosklerotiske plakker med lav risiko har en tykkere kappe og indeholder færre lipider; de indsnævrer ofte karrets lumen med mere end 50% og fører til udvikling af stabil angina.

Ud over selve plakkens anatomiske træk afhænger de kliniske konsekvenser af dens ruptur af balancen mellem blodets prokoagulerende og antikoagulerende aktivitet samt sandsynligheden for at udvikle arytmi.

Den infektiøse hypotese om åreforkalkning er blevet foreslået for at forklare den serologiske sammenhæng mellem infektioner (f.eks. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) og koronararteriesygdom. De foreslåede mekanismer omfatter indirekte virkninger af kronisk inflammation i blodbanen, dannelse af krydsantistoffer og karvæggens inflammatoriske respons på infektiøse patogener.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Risikofaktorer for åreforkalkning

Der er mange risikofaktorer. Visse faktorer optræder ofte samtidig, som f.eks. ved metabolisk syndrom, der bliver mere og mere almindeligt. Dette syndrom omfatter fedme, aterogen dyslipidæmi, hypertension, insulinresistens, en prædisposition for trombose og generelle inflammatoriske reaktioner. Insulinresistens er ikke et synonym for metabolisk syndrom, men en mulig nøgleforbindelse i dets ætiologi.

Risikofaktorer for åreforkalkning

Ikke-modificerbar

• Alder.
• Familiehistorie med tidlig åreforkalkning*.
• Mandligt køn.

Bevist at være modificerbar

• Påvist dyslipidæmi (højt total kolesterol, LDL, lavt HDL).
• Diabetes mellitus.
• Rygning.
• Arteriel hypertension.

Modificerbar, under undersøgelse.

• Infektion forårsaget af Chlamydia pneumoniae.
• Høje niveauer af C-reaktivt protein.
• Høj koncentration af LDL.
• Højt HDL-indhold (LP satte "alfa"-tegnet).
• Hyperhomocysteinæmi.
• Hyperinsulinæmi.
• Hypertriglyceridæmi.
• Polymorfi af 5-lipoxygenase gener.
• Fedme.
• Protrombotiske tilstande (f.eks. hyperfibrinogenæmi, høje niveauer af plasminogenaktivatorhæmmere).
• Nyresvigt.
• Stillesiddende livsstil

Tidlig åreforkalkning er sygdommen hos førstegradsslægtninge før 55-årsalderen for mænd og før 65-årsalderen for kvinder. Det er uklart, i hvilket omfang disse faktorer bidrager uafhængigt af andre, ofte associerede risikofaktorer (f.eks. diabetes mellitus, dyslipidæmi).

Dyslipidæmi (højt total kolesterol, LDL-kolesterol eller lavt HDL), hypertension og diabetes mellitus bidrager til progressionen af aterosklerose ved at øge endoteldysfunktion og inflammation i det vaskulære endotel.

Ved dyslipidæmi øges den subendoteliale mængde og oxidation af LDL. Oxiderede lipider stimulerer syntesen af adhæsionsmolekyler og inflammatoriske cytokiner og kan have antigene egenskaber, hvilket initierer et T-medieret immunrespons og inflammation i arterievæggen. HDL beskytter mod udviklingen af åreforkalkning ved omvendt kolesteroltransport; de kan også beskytte ved at transportere enzymer fra antioxidantsystemet, der kan neutralisere oxiderede lipider. Hypertriglyceridæmis rolle i aterogenese er kompleks, og om den har en uafhængig betydning uafhængigt af andre dyslipidemier er uklart.

Arteriel hypertension kan føre til vaskulær inflammation via en mekanisme forbundet med angiotensin II. Sidstnævnte stimulerer endotelceller, vaskulære glatte muskelceller og makrofager til at producere proaterogene mediatorer, herunder proinflammatoriske cytokiner, superoxidanioner, protrombotiske faktorer, vækstfaktorer og oxiderede lektinlignende LDL-receptorer.

Diabetes mellitus fører til dannelsen af glykolyseprodukter, som øger syntesen af proinflammatoriske cytokiner i endotelceller. Oxidativ stress og iltradikaler, der dannes i diabetes mellitus, beskadiger direkte endotelet og fremmer aterogenese.

Cigaretrøg indeholder nikotin og andre kemikalier, der er giftige for det vaskulære endotel. Rygning, herunder passiv rygning, øger blodpladereaktiviteten (muligvis fremmer blodpladetrombose) og plasmafibrinogen og hæmatokrit (øger blodets viskositet). Rygning øger LDL og mindsker HDL; det forårsager også vasokonstriktion, hvilket er særligt farligt i arterier, der allerede er forsnævrede af åreforkalkning. HDL stiger til cirka 6 til 8 mg/dl inden for 1 måned efter rygestop.

Hyperhomocysteinæmi øger risikoen for åreforkalkning, dog ikke i samme grad som ovenstående risikofaktorer. Det kan skyldes folatmangel eller en genetisk metabolisk defekt. Den patofysiologiske mekanisme er ukendt, men kan involvere direkte endotelskade, stimulering af monocyt- og T-celleproduktion, LDL-optagelse af makrofager og proliferation af glatte muskelceller.

Lipoprotein (a) er en modificeret version af LDL, der har en cysteinrig region homolog med plasminogen. Høje niveauer kan prædisponere for aterotrombose, men mekanismen er uklar.

De høje LDL-niveauer, der er karakteristiske for diabetes, er stærkt aterogene. Mekanismen kan involvere øget modtagelighed for oxidation og uspecifik endotelskade.

Høje CRP-niveauer forudsiger ikke pålideligt graden af åreforkalkning, men kan indikere sandsynligheden for iskæmi. De kan indikere en øget risiko for plakruptur, vedvarende ulceration eller trombose eller øget lymfocyt- og makrofagaktivitet. CRP kan være involveret i åreforkalkning gennem en række mekanismer, herunder nedsat nitrogenoxidsyntese og øgede effekter på angiotensin type 1-receptorer, kemoattraktantproteiner og adhæsionsmolekyler.

Infektion med C. pneumoniae eller andre patogener (f.eks. vira, herunder HIV eller Helicobacter pylori) kan beskadige endotelet ved direkte virkning, endotoksin eller stimulering af systemisk eller subendotelial inflammation.

Nyresvigt fremmer udviklingen af åreforkalkning på flere måder, herunder forværring af hypertension og insulinresistens, nedsat apolipoprotein A-1 og øget lipoprotein(a), homocystein, fibrinogen og CRP.

Protrombotiske tilstande øger sandsynligheden for aterotrombose.

5-lipoxygenase-polymorfier (deletion eller tilføjelse af alleler) kan forstærke åreforkalkning ved at øge leukotriensyntesen i plaques, hvilket fører til vaskulær reaktion og migration af makrofager og monocytter, og dermed øger subendotelial inflammation og dysfunktion.