Antidepressiv medicin

Antidepressiva er en gruppe af psykotrope lægemidler, der omfatter syntetiske lægemidler med forskellige kemiske strukturer og lægemidler af naturlig oprindelse (for eksempel derivater af perikon).

I løbet af næsten et halvt århundredes kliniske brug af antidepressiva er forskellige metodologiske tilgange blevet anvendt til at systematisere dem.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamisk klassificering

Det er baseret på idéer om virkningerne, der afspejler resultatet af antidepressivas påvirkning af forskellige neurotransmittersystemer. I henhold til den primære virkningsmekanisme er lægemidlerne opdelt i følgende grupper:

1. Præsynaptiske neurotransmitteroptagelseshæmmere.
2. Blokkere af metaboliske veje til nedbrydning af neuroaminer.
3. Serotonin genoptagelsesaktivatorer.
4. Antidepressiva med en receptorvirkningsmekanisme.

Denne opdeling er ret arbitrær, da den kun afspejler antidepressivummets primære farmakologiske virkning. I praktisk arbejde er en samlet vurdering af lægemidlets farmakologiske profil vigtig, herunder både det primære anvendelsespunkt og arten af dets virkning på andre receptorer.

Nedenfor er en beskrivelse af de grupper af antidepressiva, der ikke kun er registreret i Den Russiske Føderation, men også dem, der anvendes i udenlandske klinikker. Beskrivelsen af sidstnævnte er lavet for at informere praktiserende læger om fordele og ulemper ved et bestemt lægemiddel fra det moderne arsenal af antidepressiva.

Blandet klassificering af antidepressiva

Klassifikationen blev oprettet i midten af forrige århundrede og indeholdt bestemmelser om opdeling af lægemidler i to hovedgrupper: irreversible MAO-hæmmere og TA. Den havde en vis klinisk betydning, da det på dette stadie af psykiatrisk udvikling blev vist, at alvorlige endogene depressioner behandles bedre med thiaziddiuretika, og ved neurotiske depressioner er administration af MAO-hæmmere mere effektiv. Således anvendte den samtidig to principper for opdeling af lægemidler, nemlig efter deres kemiske struktur og arten af den terapeutiske effekt. I øjeblikket har den mere historisk betydning, selvom den oprindeligt definerede hovedprincipperne for den efterfølgende differentiering af antidepressiva.

Klassificering af antidepressiva efter kemisk struktur

Klinisk set er det af begrænset information, da det ikke giver nogen idé om hverken effektiviteten eller bivirkningerne af antidepressiv behandling. Det er dog af stor betydning for syntesen af nye midler, idet der tages hensyn til deres stereokemiske egenskaber. Et eksempel er isoleringen af escitalopram, som er inkluderet i citaloprammolekylet sammen med R-enantiomeren. Efter eliminering af R-citalopram blev der opnået en kraftigere effekt af det nye antidepressive middel på genoptagelsen af serotonin, hvilket førte til større klinisk effektivitet og bedre tolerabilitet sammenlignet med dets forgænger. Oprettelsen af dette lægemiddel tillod forskere at tale om "allosterisk modulering", der forstærker den antidepressive effekt, ved at tildele en særlig klasse af antidepressiva - allosteriske serotonin-genoptagelseshæmmere.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Præsynaptiske neurotransmitteroptagelseshæmmere

I øjeblikket er disse antidepressiva de mest anvendte i praksis. Den første hypotese, der forklarer mekanismen bag imipramins antidepressive aktivitet som grundlægger af denne gruppe, fremhævede dens effekt på adrenerge systemer. Den blev videreudviklet i arbejdet af J. Glowinski, J. Axelrod (1964), som viste, at imipramin hæmmer genoptagelsen af noradrenalin i enderne af præsynaptiske nervefibre, hvilket fører til en stigning i mængden af mediator i den synaptiske kløft. Senere blev det opdaget, at imipramin ikke kun hæmmer genoptagelsen af noradrenalin, men også serotonin.

I de samme år blev de første forsøg gjort på at finde en sammenhæng mellem de kliniske virkninger og den farmakologiske profil af de første antidepressiva. Det blev foreslået, at blokaden af serotoningenoptagelse, ledsaget af dens akkumulering, fører til en forbedring af humøret, og at blokaden af noradrenalingenoptagelse korrelerer med en stigning i aktiviteten. Baseret på de indledende hypoteser var det imidlertid vanskeligt at forklare, at den farmakologiske effekt (stigning i niveauet af neurotransmittere) af antidepressiva indtræffer næsten øjeblikkeligt, og den terapeutiske effekt manifesterer sig først efter 2-3 uger. Senere blev det fastslået, at den terapeutiske effekt af antidepressiva ikke så meget er forbundet med fænomenet hæmning af genoptagelsen af neurotransmittere, men med en ændring i synaptiske receptorers følsomhed over for dem. Dette markerede begyndelsen på udviklingen af adaptive hypoteser om den terapeutiske effekt af antidepressiva. Studier har vist, at kronisk brug af de fleste antidepressiva forårsager en række ændringer i postsynaptiske membraner, såsom et fald i tætheden af serotonin 5-HT2 og α2-adrenerge receptorer, en stigning i antallet af GABA-erge receptorer osv. Et af de nye koncepter antyder, at depression er et resultat af forstyrrelser i neurale netværk, og at antidepressivas arbejde er at forbedre informationsprocesser i beskadigede netværk. Grundlaget for skader på disse netværk er en krænkelse af neuroplasticitetsprocesser. Det viste sig således, at langvarig brug af antidepressiva øger udviklingen af nye neuroner i hippocampus og andre dele af hjernens limbiske system. Disse observationer er især vigtige for at forstå årsagen til antidepressivas særlige virkning, når de ordineres uanset lægemiddeltypen: det cellulære respons er forsinket i tid, hvilket forklarer årsagen til det forsinkede respons på antidepressiv behandling.

Efter opdagelsen af imipramin fulgte syntesen af nye lægemidler vejen mod at skabe lægemidler med en lignende kemisk struktur, som stadig traditionelt kaldes tricykliske antidepressiva.

Der er forskelle i terminologien i engelsk- og russisksproget litteratur. I russisk litteratur refererer udtrykket "tricykliske antidepressiva" (TA) således til antidepressiva med kun en tricyklisk struktur, mens TA-gruppen i engelsksproget litteratur omfatter lægemidler med både tricykliske og tetracykliske strukturer. Denne tilgang er til en vis grad kunstig, da lægemidler med tri- og tetracykliske strukturer ikke kun adskiller sig i kemisk struktur, men også i deres virkningsmekanisme. For eksempel har det tetracykliske antidepressiva mianserin en unik virkningsmekanisme, hvorefter det øger frigivelsen af noradrenalin ved at blokere præsynaptiske α2-adrenoreceptorer.

Senere, med akkumuleringen af erfaring med klinisk brug, fandt udviklingen af lægemidler sted under hensyntagen til deres selektivitet, dvs. evnen til selektivt at påvirke bestemte receptorer. Ikke-selektive hæmmere af neurotransmittergenoptagelse.

Klassiske tricykliske antidepressiva opdeles, afhængigt af antallet af methylgrupper på nitrogendelen - sidekæden, i sekundære og tertiære aminer. Tertiære aminer omfatter amitriptylin, imipramin og clomipramin; sekundære aminer omfatter nortriptylin og desipramin. Tertiære aminer anses for at have en større affinitet for serotoninreceptorer, mens sekundære aminer har en større affinitet for noradrenerge receptorer. Clomipramin har den største effekt på genoptagelsen af serotonin fra gruppen af klassiske tricykliske antidepressiva. Alle lægemidler relateret til tertiære aminer har omtrent samme effekt på genoptagelsen af noradrenalin. Nogle forfattere anser det for hensigtsmæssigt at isolere tricykliske antidepressiva med overvejende serotonerg (S-TA) og noradrenerg (N-TA) virkning. Ifølge SN. Ifølge Mosolova (1995) er den kliniske betydning af en sådan opdeling tvivlsom, og dette skyldes ikke kun det faktum, at de noradrenerge og serotonerge systemer er tæt forbundet med hinanden, men også det faktum, at de fleste TA'er ikke er selektive og blokerer den præsynaptiske optagelse af noradrenalin og serotonin næsten ligeligt. Dette bekræftes af det faktum, at tertiære aminer metaboliseres i kroppen til sekundære aminer. De aktive metabolitter af disse lægemidler - desipramin, nortriptylin og desmethylclomipramin, der påvirker noradrenalintransmissionen - deltager i lægemidlets integrerede antidepressive effekt. Således er de fleste traditionelle TA'er lægemidler, der påvirker både genoptagelsen af serotonin og noradrenalin. Alle repræsentanter for denne gruppe af antidepressiva har en meget ubetydelig effekt på genoptagelsen af dopamin. Samtidig er de forbindelser med en bred neurokemisk profil og er i stand til at forårsage mange sekundære farmakodynamiske effekter. De kan ikke blot påvirke optagelsen af monoaminer, men også de centrale og perifere muskariniske kolinerge receptorer, α2-adrenoreceptorer og histaminreceptorer, hvilket er forbundet med de fleste af bivirkningerne ved behandlingen.

Bivirkningerne af klassiske tricykliske antidepressiva er varierede.

Mundtørhed, mydriasis, forhøjet intraokulært tryk, akkommodationsforstyrrelser, takykardi, forstoppelse (op til paralytisk ileus) og urinretention er forbundet med den perifere antikolinerge virkning af TA.

I denne henseende er lægemidlerne kontraindiceret ved glaukom og prostatahyperplasi. Perifere antikolinerge virkninger er dosisafhængige og forsvinder, når lægemiddeldosis reduceres.

Den centrale antikolinerge effekt af disse antidepressiva er forbundet med den mulige udvikling af delirium og anfald ved indtagelse. Disse bivirkninger har også en dosisafhængig effekt. Især risikoen for at udvikle delirium øges med amitriptylinkoncentrationer i blodet, der overstiger 300 ng/ml, og forekommer signifikant oftere, når koncentrationen når 450 ng/ml ved indtagelse af amitriptylin. Antikolinerge virkninger kan også bidrage til udvikling af takykardi.

Den beroligende effekt er forbundet med blokaden af histamin H1-receptorer af disse antidepressiva. Det kan bruges til at behandle søvnforstyrrelser forbundet med depression, men søvnighed i dagtimerne komplicerer ofte behandlingen og får patienter til at have en negativ holdning til at tage medicin. Lægemidler med beroligende effekt er passende at ordinere til patienter med svær angst i de tidlige stadier af behandlingen, men i senere stadier gør overdreven sedation det vanskeligt at vurdere patientens tilstand tilstrækkeligt.

Klassiske TA har udtalt kardiotoksicitet, som manifesterer sig som ledningsforstyrrelser i atrioventrikulærknuden og hjertets ventrikler (kininlignende effekt), arytmier og nedsat myokardiel kontraktilitet.

Ved langvarig brug af klassisk TA er en øget appetit mulig og efterfølgende en stigning i kropsvægten, hvilket øger den allerede høje risiko for at udvikle metabolisk syndrom ved depression.

En alvorlig grund til, at man bør være meget forsigtig, når man ordinerer klassisk terapi, er hyppigheden af fuldbyrdede selvmord i forbindelse med overdosis. Litteraturen har bemærket en direkte sammenhæng mellem brugen af disse lægemidler og det fatale udfald af selvmordsforsøg.

Bivirkninger af behandlingen kræver forsigtighed ved ordination af klassisk TA. Ifølge moderne standarder for depressionsbehandling udviklet af WHO-eksperter er disse lægemidler ikke førstelinjelægemidler, og deres anvendelse anbefales kun på hospitaler af to grunde. For det første på grund af et stort antal forskellige bivirkninger. For det andet er titrering af dosis nødvendig ved ordination af klassisk TA. Før ordination af disse lægemidler bør patienterne gennemgå en undersøgelse for at udelukke klinisk signifikante somatiske lidelser. I betragtning af den udtalte kardiotoksiske effekt er et EKG nødvendigt, før lægemidler i denne gruppe ordineres. Patienter med et QT-interval på over 450 ms repræsenterer en risikogruppe for at udvikle komplikationer fra det kardiovaskulære system, så brugen af disse lægemidler er uønsket; tilstedeværelsen af glaukom eller prostataadenom er også en kontraindikation for ordination af klassisk TA.

SSRI'er er en gruppe lægemidler, der er heterogene i kemisk struktur (mono-, di- og multicykliske forbindelser), men har en fælles virkningsmekanisme. SSRI'ers antidepressive aktivitet er blevet påvist i et stort antal kontrollerede studier. SSRI'er har fundet bred anvendelse, ikke kun i behandlingen af depression, men også i behandlingen af depressive spektrumforstyrrelser (obsessiv-kompulsiv, angst- og fobisk lidelse, social fobi osv.). SSRI'er i moderne global klinisk praksis er førstelinjelægemidler i behandlingen af depression. Denne gruppe omfatter 6 antidepressiva: fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram.

Fluoxetin har den stærkeste hæmmende effekt på 5-HT2c-receptorer af alle SSRI'er. Hæmning af disse receptorer påvirker aktiviteten af noradrenalin- og dopaminsystemerne. Denne effekt bestemmer lægemidlets aktiverende egenskaber, som udtrykkes i større grad end i andre SSRI'er. Fra et klinisk synspunkt kan denne effekt karakteriseres som usikker. På den ene side kan lægemidlets effekt på 5-HT2c-receptorer forårsage søvnløshed, øget angst og udvikling af agitation. På den anden side er denne farmakologiske effekt ønskelig hos patienter med hypersomni, hæmning og apatoanerge depressioner.

Sertralin har, i modsætning til andre antidepressiva i denne gruppe, evnen til at blokere genoptagelsen af dopamin, men er svagere end hæmningen af genoptagelsen af serotonin. Effekten på genoptagelsen af dopamin opstår ved brug af lægemidlet i høje doser. Resultatet af affiniteten for dopaminreceptorer er dets evne til at forårsage ekstrapyramidale symptomer. Sertralin er effektivt til behandling af melankolsk, langvarig depression og psykotisk depression.

Fluvoxamin har en unik klinisk effekt, som kan forklares ved dens sekundære farmakodynamiske egenskaber, nemlig effekten på D1-receptorer, som er forbundet med stimulering af kognitiv aktivitet. Fluvoxamin kan derfor betragtes som et lægemiddel, der foretrækkes i behandlingen af depression hos ældre patienter, ledsaget af alvorlig kognitiv svækkelse. Derudover gør tilstedeværelsen af en positiv effekt på kognitive processer og hukommelse det tilrådeligt at anvende det hos patienter, der er involveret i mentalt arbejde.

Paroxetin er den kraftigste serotonin-genoptagelseshæmmer, og den hæmmer noradrenalin-genoptagelsen kraftigere end andre SSRI'er. Denne effekt er ikke så udtalt ved paroxetin som ved TA (amitriptylin). Sammenlignet med andre SSRI'er har lægemidlet også den højeste affinitet for muskarinreceptorer. Derfor registreres forstoppelse, urinretention og tendens til vægtøgning oftere ved brug af paroxetin. Derudover har det en stærkere beroligende effekt end andre, som kan anvendes til behandling af patienter med svær angst.

Citalopram har den højeste affinitet for histamin H1-receptorer sammenlignet med andre SSRI'er. Lægemidlets affinitet for H1-receptorer er for eksempel mere end 100 gange større end fluvoxamins. Dette hænger sammen med citaloprams evne til at øge trangen til kulhydrater og dermed bidrage til udviklingen af fedme.

Escitalopram er den aktive S-enantiomer af citalopram. Escitalopram har en lidt anderledes virkningsmekanisme end andre serotonerge antidepressiva: det interagerer ikke kun med det primære bindingssted for serotonintransporterproteinet, men også med det sekundære (allosteriske) bindingssted, hvilket fører til en hurtigere, mere kraftfuld og vedvarende blokade af serotoningenoptagelse på grund af den modulerende effekt af allosterisk binding. Samtidig er escitalopram karakteriseret ved en lavere affinitet for histamin H1-receptorer sammenlignet med citalopram.

Bivirkninger af SSRI'er er forbundet med effekten på serotonintransmission. Serotoninreceptorer er bredt til stede i det centrale og perifere nervesystem, såvel som i organer og væv (glatte muskler i bronkierne, mave-tarmkanalen, karvægge osv.). De mest almindelige bivirkninger er mave-tarmlidelser: kvalme, sjældnere opkastning, diarré (på grund af overdreven stimulering af 5-HT3-receptorer af serotonin subtype 3). Disse lidelser forekommer meget ofte (i 25-40% af tilfældene) i de tidlige stadier af behandlingen og er forbigående. For at reducere sandsynligheden for deres forekomst anbefales det at starte behandlingen med lave daglige doser af lægemidler, efterfulgt af en stigning inden den 4.-5. behandlingsdag.

Excitation af serotoninreceptorer kan ledsages af tremor, hyperrefleksi, nedsat bevægelseskoordination, dysartri og hovedpine. Cirka 30 % af patienter, der tager SSRI'er (især paroxetin, sertralin), oplever seksuel dysfunktion, der udtrykkes i svækket erektion, forsinket ejakulation, delvis eller fuldstændig anorgasmi, hvilket ofte fører til afvisning af at fortsætte behandlingen. Disse bivirkninger er også dosisafhængige, og når de opstår, anbefales en reduktion af lægemiddeldosis.

Den farligste komplikation ved behandling med disse antidepressiva er "serotoninsyndrom". Ifølge SN Mosolov et al. (1995) påvirker de første manifestationer af serotoninsyndrom primært kroppens mave-tarm- og nervesystem. I starten er der rumlen, mavekolik, luft i maven, løs afføring, kvalme, sjældnere opkastning og andre dyspeptiske fænomener. Neurologiske symptomer omfatter ekstrapyramidale symptomer (tremor, dysartri, rastløshed, muskelhypertoni), hyperrefleksi og myoklone trækninger, som normalt starter i fødderne og spreder sig i hele kroppen. Bevægelsesforstyrrelser i form af ataksi kan forekomme (opdages ved hjælp af tests). Selvom serotonerge antidepressiva praktisk talt ikke har nogen effekt på det kardiovaskulære system og endda er i stand til at sænke hjertefrekvensen, observeres der ofte takykardi og forhøjet blodtryk med udviklingen af serotoninsyndrom.

Med forværring af den generelle tilstand udvikler mange patienter en manisk-lignende tilstand (ikke at forveksle med mulig affektinversion) med tankeflugt, accelereret sløret tale, søvnforstyrrelser, hyperaktivitet og undertiden med forvirring og symptomer på desorientering. Den sidste fase af serotoninsyndrom minder meget om billedet af NMS: kropstemperaturen stiger kraftigt, kraftig svedtendens, et maskelignende ansigt og en fedtet fornemmelse opstår. Døden indtræffer som følge af akutte hjerte-kar-sygdomme. Et sådant malignt forløb er ekstremt sjældent (isolerede tilfælde er blevet beskrevet med en kombination af SSRI'er med MAO-hæmmere), men karakteristiske gastrointestinale og neurologiske lidelser er ret almindelige ved kombineret behandling med serotonerge lægemidler, og i kombination med MAO-hæmmere, ifølge nogle data, hos næsten halvdelen af patienterne.

Hvis der opstår serotoninsyndrom, skal lægemidlet straks seponeres, og patienten skal ordineres antiserotonin-lægemidler: betablokkere (propranolol), benzodiazepiner osv.

Selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere kaldes også dobbeltvirkende lægemidler. Disse er midler, hvis virkningsmekanisme, ligesom klassisk TA, er forbundet med evnen til at hæmme genoptagelsen af to neurotransmittere, men med hensyn til tolerabilitetsprofil er de tættere på SSRI'er. I løbet af kliniske forsøg har de vist sig at være antidepressiva med udtalt thymoanaleptisk aktivitet.

Venlafaxin har ingen affinitet for M-kolinerge, α-adrenoceptor- eller H1-receptorer. Det har et bredt terapeutisk område. Blokaden af serotonin- og noradrenalin-genoptagelse er dosisafhængig. Ved brug af høje doser af lægemidlet er der risiko for forhøjet blodtryk. Abstinenssyndrom opstår ofte, når venlafaxin seponeres.

Duloxetin mangler, ligesom venlafaxin, signifikant affinitet for M-kolinerge, α-adreno- eller ^-receptorer. Med hensyn til dets effekt på noradrenalintransmission overgår det betydeligt andre lægemidler i denne gruppe. Den kraftige effekt på noradrenalinmetabolismen bestemmer den mindre gunstige tolerabilitetsprofil for venlafaxin sammenlignet med SSRI'er på grund af risikoen for at udvikle takykardianfald og forhøjet blodtryk.

Milnacipran har en kraftigere effekt på noradrenalintransmission end på serotonin. I minimale doser (50 mg/dag) virker milnacipran som en selektiv noradrenalin-genoptagelseshæmmer, men med stigende doser tilføjes en serotonerg effekt. Ligesom andre selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere har milnacipran ingen affinitet for M-kolinerge, α-adreno- eller H1-receptorer osv. Med hensyn til bivirkningsprofil ligner milnacipran SSRI'er, men svimmelhed, øget svedtendens og urinretention registreres oftere.

Neuroamin-metabolisme-blokkere (monoaminoxidasehæmmere)

MAO er et specifikt enzym, der katalyserer den oxidative deaminering af monoaminer og spiller en nøglerolle i metabolismen og inaktiveringen af serotonin, noradrenalin og delvist dopamin. Virkningsmekanismen for MAO-hæmmere består i at blokere dette enzym, hvilket fører til en afmatning i den metaboliske nedbrydning af monoamin-neurotransmittere med en stigning i deres intracellulære indhold og præsynaptiske frigivelse. Den hæmmende effekt er allerede tydelig ved en enkelt anvendelse af lægemidlerne. MAO-hæmmere forårsager også deaminering af beta-phenylethylamin, dopamin og tyramin, som kommer ind i kroppen med mad. Forstyrrelse af tyramindeaminering med ikke-selektive irreversible MAO-hæmmere fører til det såkaldte oste- (eller tyramin-) syndrom, som manifesterer sig i udviklingen af en hypertensiv krise ved indtagelse af fødevarer rige på tyramin (ost, fløde, røget kød, bælgfrugter, øl, kaffe, rødvin, gær, chokolade, okse- og kyllingelever osv.). Ved brug af ikke-selektive irreversible MAO-hæmmere skal disse produkter udelukkes fra kosten.

MAO-hæmmere er opdelt i to grupper:

• ikke-selektive irreversible MAO-hæmmere (nialamid);
• selektive reversible MAO-hæmmere (pirlindol, moclobemid, befol, tetrindol).

Klinisk erfaring, som bekræftede sværhedsgraden og den potentielle fare ved bivirkninger af irreversible MAO-hæmmere (hepatotoksicitet, forstærkning af tyramins pressoreffekter), forbundet med langvarig, stigende med indtagelse eller irreversibel hæmning af enzymatisk aktivitet, krævede, at den udbredte brug af lægemidler i denne serie blev opgivet. I øjeblikket betragtes de kun som andenlinjelægemidler.

Selektive reversible MAO-hæmmere har høj antidepressiv aktivitet, god tolerabilitet og lavere toksicitet. De anses for at være lige så effektive som TA og SSRI, men noget mindre effektive end irreversible MAO-hæmmere. Blandt bivirkningerne ved disse lægemidler er det nødvendigt at bemærke mild mundtørhed, takykardi, dyspepsi; i sjældne tilfælde kan svimmelhed, hovedpine, angst, rastløshed og hudallergiske reaktioner forekomme. Der er en høj risiko for at udvikle serotoninsyndrom, når MAO-hæmmere kombineres med andre antidepressiva, der øger serotoninniveauet - SSRI, TA, specifikke serotonerge antidepressiva. For at forhindre udvikling af alvorlige bivirkninger er det nødvendigt at overholde et interval ved ordination af serotonerge lægemidler, som afhænger af halveringstiden for de anvendte lægemidler, men ikke mindre end 2 uger før og efter ordination af irreversible MAO-hæmmere. Ved brug af MAO-hæmmere efter fluoxetin øges det lægemiddelfrie interval til 4 uger. Ved ordination af serotonerge lægemidler efter den reversible MAO-hæmmer moclobemid kan det reduceres til 3 dage. Kostrestriktioner for tyraminholdige produkter ved brug af reversible MAO-hæmmere er ikke så strenge, men afhænger af lægemidlets dosis. Ved brug af moclobemid i doser over 900 mg/dag bliver risikoen for interaktioner med tyramin således klinisk signifikant.

Pirlindol (Pirazidol) er et antidepressivt middel til hjemmebrug, der blev udviklet for mere end 30 år siden i fællesskab af farmakologer og psykiatere fra Forskningsinstituttet for Psykiatri under Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation. I næsten 20 år blev lægemidlet med succes brugt til behandling af depression, indtil produktionen blev ophørt på grund af den økonomiske situation. Efter en tiårig pause blev produktionen genoptaget i 2002.

Dette lægemiddel er en af de første repræsentanter for selektive reversible MAO-hæmmere. Ifølge sin kemiske struktur tilhører det gruppen af tetracykliske antidepressiva. Pirlindol udviser en original virkningsmekanisme, idet det har evnen til samtidig at hæmme MAO-aktivitet og blokere de metaboliske nedbrydningsveje af monoaminer, hvorved serotonin og adrenalin selektivt deamineres. Ved at virke på denne måde på de i øjeblikket kendte neurokemiske mekanismer for depression, realiserer lægemidlet sine antidepressive egenskaber.

Pirlindol absorberes hurtigt, absorptionen nedsættes ved fødeindtagelse. Biotilgængeligheden er 20-30%. Mere end 95% af lægemidlet binder sig til plasmaproteiner. Den primære metaboliseringsvej er renal. Pirlindols farmakokinetik viser ikke lineær dosisafhængighed. Halveringstiden varierer fra 1,7 til 3,0 timer.

Resultaterne af videnskabelig forskning i de første to årtier efter pirlindols oprettelse viste lægemidlets betydelige unikke karakter. Disse undersøgelser demonstrerede pirlindols utvivlsomme effektivitet i forhold til depressive symptomer, en forholdsvis hurtig indsættende terapeutisk effekt og høj sikkerhed ved anvendelse. Pirlindol overgik ikke førstegenerations antidepressiva i kraften af thymoanaleptisk effekt og var endda ringere end dem i denne, men viste visse fordele på grund af det faktum, at det ikke forårsagede en forværring af psykotiske symptomer, agitation og affektinversion. Pirlindols aktiverende effekt var karakteriseret ved en mild effekt på symptomerne på hæmning og adynami, og førte ikke til øget angst, agitation og spænding. En bred vifte af terapeutiske virkninger af lægemidlet på manifestationer af depression blev enstemmigt anerkendt, i forbindelse med hvilken pirlindol blev kaldt et lægemiddel med universel, afbalanceret virkning. Det mest interessante træk ved pirlindols antidepressive virkning var kombinationen af en aktiverende og samtidig angstdæmpende effekt i fravær af hypersedation, døsighed og øget hæmning, som vides at være karakteristiske for thiaziddiuretika. Den bemærkelsesværdige mangel på en skarp dissociation mellem pirlindols aktiverende og angstdæmpende virkning bestemte den harmoniske terapeutiske effekt på depressionssymptomer. Allerede i begyndelsen af det kliniske studie af lægemidlet blev dets dosisafhængige effekt bemærket. Brugen af lægemidlet i små og mellemstore doser (75-125 mg/dag) viste dets aktiverende effekt tydeligere, og med en stigning i dosis (op til 200 mg/dag og derover) var den angstdæmpende komponent af virkningen mere tydelig.

Pirlindols tilbagevenden til klinisk praksis har bekræftet dets efterspørgsel og evne til at konkurrere med nye antidepressiva på grund af det praktisk talt fravær af antikolinerge bivirkninger, den relativt høje effektivitet og tilgængelighed. Fra et klinikers synspunkt, der står over for valget af et antidepressivt middel i en specifik klinisk situation, er det vigtigt, at pirlindol har sin egen terapeutiske niche, hvis grænser er blevet betydeligt udvidet på grund af det faktum, at milde og moderate depressioner med et atypisk billede og prævalens af angst-hypokondriske lidelser i deres struktur er blevet mere almindelige. Både psykiatere og internister er involveret i behandlingen af disse udbredte lidelser. Ordinationen af pirlindol er fuldt ud berettiget og giver den største effekt i tilfælde af vage, utilstrækkeligt klart definerede eller polymorfe depressive syndromer, samt i ustabile tilstande med udsving i dybde og variation af de strukturelle komponenter i depressionen.

I studier, der er udført til dato, er pirlindols psykofarmakologiske aktivitet blevet vurderet ud fra koncepterne om positiv og negativ effekt, som forstået af AB Smulevich (2003). Det blev vist, at pirlindol i behandlingen af ikke-psykotiske depressioner udviser pålidelig effekt ved depressioner med en overvægt af positiv effekt (vitale, angst- og senesto-hypochondriske symptomer). Depressioner med negativ effekt (apatodynamisk, depersonalisering) reagerede signifikant dårligere på behandling med pirlindol.

Ud over brugen af lægemidlet i den almene psykiatri er det blevet vist, at pirlindol med succes kan anvendes til at lindre affektive lidelser forbundet med en bred vifte af patologier i indre organer, for eksempel i behandlingen af vegetative og somatiserede depressioner. God tolerabilitet af lægemidlet i kombination med mental og somatisk patologi og muligheden for at kombinere det med basisk terapi er blevet påvist. Lægemidlet har ikke kardiotoksicitet, påvirker ikke blodtryk, hjertefrekvens, forårsager ikke ortostatisk hypotension og udviser beskyttende egenskaber ved vævshypoksi på grund af kredsløbsforstyrrelser. Det bemærkes, at pirlindol ikke indgår i klinisk signifikante interaktioner med de vigtigste kardiotrope midler, der anvendes i behandlingen af koronar hjertesygdom.

Behandling med pirlindol er normalt ikke ledsaget af udvikling af klinisk signifikante bivirkninger, eller de er meget sjældne sammenlignet med dem, der observeres ved brug af thiaziddiuretika og irreversible MAO-hæmmere. Ortostatisk hypotension og hjertearytmi observeres normalt ikke. Seksuelle afvigelser, der er typiske for nogle antidepressiva, observeres ikke. Antikolinerge virkninger såsom døsighed og sedation er meget sjældne. Samtidig fører administration af pirlindol normalt ikke til en stigning eller udvikling af søvnløshed og agitation og forårsager sjældent gastrointestinale lidelser. Pirlindol er uforeneligt med andre MAO-hæmmere, herunder lægemidler med lignende aktivitet (furazolidon, procarbazin, selegilin). Når pirlindol anvendes sammen med adrenomimetika og produkter, der indeholder tyramin, er en øget pressoreffekt mulig. Det er ikke tilrådeligt at tage pirlindol og skjoldbruskkirtelhormoner samtidig på grund af risikoen for at udvikle arteriel hypertension. Pirlindol har evnen til at forstærke effekten af smertestillende midler. Samtidig brug af pirlindol med thiaziddiuretika og SSRI'er er uønsket, da symptomer på serotonerg hyperaktivitet kan forekomme, men deres anvendelse er tilladt umiddelbart efter seponering af pirlindol. Det er blevet fastslået, at piracetam forstærker effekten af pirlindol, såvel som andre antidepressiva, hvilket kan være vigtigt i taktikken med antiresistent depressionsbehandling. Når pirlindol kombineres med diazepam, svækkes diazepams beroligende effekt uden at reducere dens angstdæmpende effekt, mens diazepams antikonvulsive egenskaber endda øges. Denne interaktion mellem pirlindol og diazepam kan bruges til at reducere bivirkningerne af benzodiazepinbehandling.

Pirlindol ordineres oralt i tabletter på 25 eller 50 mg. De initiale daglige doser er 50-100 mg, dosis øges gradvist under kontrol af den kliniske effekt og tolerabilitet til 150-300 mg/dag. Til behandling af mild og moderat depression er en daglig dosis på 100-200 mg normalt tilstrækkelig, ved mere alvorlige depressive tilstande kan dosis af lægemidlet øges til 250-300 mg/dag. Den maksimale daglige dosis er 400 mg. Behandlingens effektivitet kan vurderes efter 3-4 ugers administration. Hvis der opnås et positivt resultat, bør forebyggende behandling fortsættes i 4-6 måneder. Lægemidlet seponeres efter en gradvis dosisreduktion over en måned under kontrol af den mentale tilstand for at undgå udvikling af abstinenssyndrom med vegetative symptomer (kvalme, anoreksi, hovedpine, svimmelhed).

Toksikologiske undersøgelser har vist fravær af potentielt farlige toksiske virkninger af pirlindol, selv ved langvarig brug af doser, der overstiger de terapeutiske. Der blev ikke påvist klinisk signifikante mutagene, kræftfremkaldende eller klastogene (induktion af kromosomafvigelser) egenskaber.

De succesfulde tidligere erfaringer med brugen af pirlindol, som er gengivet i moderne studier, bekræfter således behovet for dets anvendelse i behandlingen af en bred vifte af depressioner inden for almen psykiatri og somatisk medicin.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Serotonin genoptagelsesaktivatorer

Denne gruppe omfatter tianeptin (coaxil), som er en TA i sin kemiske struktur, men har en særlig virkningsmekanisme. Som bekendt forårsager alle klinisk effektive antidepressiva en stigning i koncentrationen af neurotransmittere, primært serotonin, i det synaptiske rum ved at hæmme deres genoptagelse, dvs. de har serotonin-positiv aktivitet. Tianeptin stimulerer serotoninoptagelsen og har derfor serotonin-negativ aktivitet. Derudover er der relativt nylig dukket et nyt kig på tianeptins virkningsmekanisme op. Det er blevet foreslået, at det har neurobeskyttende virkninger, der forstærker dette lægemiddels antidepressive aktivitet. Ændringer i neurogenese og neuroplasticitet, for eksempel i hippocampus, kan således spille en betydelig rolle i dette antidepressives effektivitet. Ifølge eksperimentelle data udviser tianeptin farmakologiske egenskaber, der er karakteristiske for antidepressiva. Kliniske undersøgelser, herunder resultaterne af sammenlignende multicenterforsøg, indikerer tianeptins effektivitet i behandlingen af neurotiske og hypopsykotiske depressioner. Det er også kendt, at lægemidlet har anxiolytisk aktivitet. Fordelene ved tianeptin omfatter dets høje sikkerhed. Det forårsager ikke kognitive, psykomotoriske, kardiovaskulære og andre bivirkninger, søvnforstyrrelser, seksuel dysfunktion og påvirker ikke kropsvægten.

Serotonin genoptagelsesaktivatorer

Virkningsmekanisme	Forberedelse
α2-adrenerg receptorantagonist	Mianserin
Noradrenerge og specifikke serotonerge antidepressiva	Mirtazapin
5-HT3-receptorantagonister og melatonin-1-receptoragonist	Agomelatin

Mianserin (et tetracyklisk antidepressivum) har en unik virkningsmekanisme, der er repræsenteret ved en øget frigivelse af noradrenalin på grund af blokaden af præsynaptiske α2-adrenoreceptorer. Disse receptorer, som stimuleres af intrasynaptisk noradrenalin, reducerer i normal tilstand frigivelsen af calciumioner og reducerer derved den calciumafhængige frigivelse af noradrenalin. Ved at blokere præsynaptiske α2-adrenoreceptorer øger Mianserin den intraneuronale koncentration af calcium, hvilket forstærker frigivelsen af noradrenalin. Mianserin har en antidepressiv effekt, ledsaget af angstdæmpende og beroligende virkninger. Karakteristiske bivirkninger af mianserin, såsom ortostatisk hypotension og beroligende effekt, er forbundet med lægemidlets virkning på hjernens α1-adreno- og H1-histaminreceptorer.

Mirtazapin (en tetracyklisk forbindelse) er et noradrenalinspecifikt serotonergt antidepressivum. Virkningsmekanismen for lægemidlet er ret kompleks. Ved at blokere α2-adrenoreceptorer øger det frigivelsen af noradrenalin, hvilket fører til øget noradrenerg neurotransmission. Øget serotonintransmission sker gennem to mekanismer. For det første er dette lægemidlets effekt på α1-adrenoreceptorer, som er placeret på cellekroppene i serotonerge neuroner. Stimulering af disse receptorer fører til en stigning i serotoninfrigivelseshastigheden. En anden virkningsmekanisme for mirtazapin er forbundet med effekten på α2-adrenoreceptorer placeret på terminalerne af serotonerge neuroner. Lægemidlet forhindrer noradrenalins hæmmende effekt på serotonerg transmission af påvirkninger. Moderat affinitet af lægemidlet til histaminreceptorer observeres, hvilket resulterer i døsighed og øget appetit under indtagelse.

Det nyligt udviklede agomelatin virker både som en melatonin-1-receptoragonist og som en 5-HT2c-receptorantagonist. Foreløbige undersøgelser tyder på, at dette lægemiddel har anxiolytisk aktivitet og er i stand til at fremtvinge resynkronisering af døgnrytmen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinisk klassificering af antidepressiva

Identifikationen af indikationer for differentieret ordination af antidepressiva baseret på vurdering af den kliniske struktur skyldes talrige værker fra indenlandske psykiatere.

Klassificeringen af antidepressiva ved hjælp af kliniske data var oprindeligt baseret på to vigtige komponenter af depressiv affekt - angst og hæmning. Således blev amitriptylin betragtet som et lægemiddel med en overvejende beroligende effekt, og melipramin blev klassificeret som et lægemiddel, der aktiverer patienten. Denne tilgang er ikke uden hensigtsmæssighed og er hidtil blevet brugt til at gruppere antidepressiva. Et eksempel er den klassificering, der er foreslået af SN Mosolov (1996), hvor lægemidler er opdelt i tre grupper: dem med en beroligende, aktiverende og afbalanceret effekt. Hensigtsmæssigheden af denne tilgang er at identificere kliniske "mål" for ordination af et bestemt lægemiddel. Ifølge AS Avedisova (2005) er en sådan opdeling dog ret kontroversiel, da den gør det muligt at betragte den samme antidepressive effekt som terapeutisk eller som en bivirkning afhængigt af situationen. Således kan den beroligende og sedative effekt (reduktion af angst, forbedring af søvn) betragtes som terapeutisk hos nogle patienter og som en bivirkning (døsighed, sløvhed, nedsat koncentration) hos andre, og den aktiverende effekt kan betragtes som terapeutisk (øget aktivitet, nedsatte asteniske manifestationer) eller som en bivirkning (irritabilitet, indre spændinger, angst). Derudover skelner denne systematisering ikke mellem de sedative og angstdæmpende virkninger af antidepressiva. I mellemtiden er mange nye generationer af antidepressiva - SSRI'er, selektive serotonin genoptagelsesstimulerende midler - praktisk talt uden sedative egenskaber, men har en udtalt angstdæmpende effekt.

Udvikling og systematisering af antidepressiva ved hjælp af kliniske data er utvivlsomt en vigtig retning inden for klinisk psykiatri. Det faktum, at effektiviteten af næsten alle anvendte antidepressiva (første og efterfølgende generationer) ikke overstiger 70%, hvilket er blevet bekræftet gentagne gange til dato, tiltrækker sig dog opmærksomhed. Dette skyldes sandsynligvis, at depression er en patogenetisk heterogen tilstand.

I de senere år er der udført arbejde med at identificere differentierede indikationer for ordination af antidepressiva under hensyntagen til de patogenetiske træk ved forskellige komponenter i den depressive tilstand. Det er derfor tilrådeligt at starte behandling af ikke-melankolsk depression med SSRI'er. Ved registrering af melankolsk depression er det nødvendigt at anvende lægemidler med en dobbelt virkningsmekanisme eller TA.

Ved psykotisk depression er det nødvendigt at udvide receptoreffekten og ordinere midler, der påvirker dopamintransmissionen, dvs. det er nødvendigt at kombinere antidepressiva med antipsykotika eller anvende antidepressiva, der påvirker dopamintransmissionen. Denne tilgang kræver naturligvis særlige kliniske studier for at verificere dens effektivitet, men den virker lovende til at skabe en klinisk eller endda patogenetisk klassificering.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Abstinenser fra antidepressiva

Pludselig seponering af medicin kan resultere i abstinenssymptomer, som er beskrevet for alle typer antidepressiva, men som er særligt karakteristiske for SSRI'er og MAO-hæmmere. Disse symptomer - agitation, søvnforstyrrelser, øget svedtendens, mave-tarmbesvær og hovedpine - kan vare i op til 2 uger. Sådanne symptomer øger risikoen for tidligt tilbagefald og kan have en negativ indflydelse på den terapeutiske alliance. Pludselig seponering af TA-behandling kan resultere i fremkomsten af kolinergt syndrom hos følsomme patienter, især ældre og patienter med neurologiske symptomer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]