Årsager til øget bilirubin i blodet

Bilirubin i blodet er forhøjet i følgende situationer:

• Øget intensitet af erytrocythæmolyse.
• Skade på leverparenkym med forstyrrelse af dets bilirubinudskillende funktion.
• Overtrædelse af udstrømningen af galde fra galdegangene ind i tarmene.
• Forstyrrelser i aktiviteten af det enzym, der sikrer biosyntesen af bilirubin glucuronider.
• Nedsat hepatisk udskillelse af konjugeret (direkte) bilirubin i galden.

Øget intensitet af hæmolyse observeres ved hæmolytiske anæmier. Hæmolyse kan også forstærkes ved vitamin B12 mangelanæmier, malaria, massive vævsblødninger, lungeinfarkter og crush-syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi). Som følge af øget hæmolyse dannes frit bilirubin intensivt fra hæmoglobin i retikuloendotelceller. Samtidig er leveren ikke i stand til at danne en så stor mængde bilirubin-glucuronider, hvilket fører til en stigning i frit bilirubin (indirekte) i blod og væv. Men selv ved betydelig hæmolyse er ukonjugeret hyperbilirubinæmi normalt ubetydelig (mindre end 68,4 μmol/l) på grund af leverens høje kapacitet til at konjugere bilirubin. Ud over øget bilirubin ledsages hæmolytisk gulsot af øget udskillelse af urobilinogen i urin og afføring, da det dannes i store mængder i tarmene.

Den mest almindelige form for ukonjugeret hyperbilirubinæmi er fysiologisk gulsot hos nyfødte. Årsagerne til denne gulsot omfatter accelereret hæmolyse af røde blodlegemer og umodenhed i leverens absorptions-, konjugations- (reduceret aktivitet af uridindiphosphatglucuronyltransferase) og sekretion af bilirubin. Da bilirubin, der akkumuleres i blodet, er i en ukonjugeret (fri) tilstand, er det i stand til at overvinde blod-hjerne-barrieren, når dets koncentration i blodet overstiger niveauet af albuminmætning (34,2-42,75 μmol/l). Dette kan føre til hyperbilirubinæmisk encefalopati. I den første dag efter fødslen stiger koncentrationen af bilirubin ofte til 135 μmol/l, hos for tidligt fødte børn kan den nå 262 μmol/l. Til behandling af sådan gulsot er stimulering af bilirubin-konjugationssystemet med phenobarbital effektiv.

Ukonjugeret hyperbilirubinæmi omfatter gulsot forårsaget af virkningen af lægemidler, der øger nedbrydningen (hæmolyse) af røde blodlegemer, for eksempel acetylsalicylsyre, tetracyklin osv., såvel som dem, der metaboliseres med deltagelse af uridindiphosphatglucuronyltransferase.

Ved parenkymatøs gulsot ødelægges hepatocytter, udskillelsen af direkte (konjugeret) bilirubin i galdekapillærerne forringes, og det trænger direkte ind i blodet, hvor dets indhold stiger betydeligt. Derudover falder levercellernes evne til at syntetisere bilirubin-glucuronider, hvilket resulterer i, at mængden af indirekte bilirubin også stiger. En stigning i koncentrationen af direkte bilirubin i blodet fører til dets forekomst i urinen på grund af filtrering gennem membranen i nyrernes glomeruli. Indirekte bilirubin, på trods af stigningen i koncentrationen i blodet, trænger ikke ind i urinen. Skader på hepatocytter ledsages af en krænkelse af deres evne til at nedbryde mesobilinogen (urobilinogen), der absorberes fra tyndtarmen til di- og tripyrroler. En stigning i indholdet af urobilinogen i urinen kan observeres selv i den præikteriske periode. På højdepunktet af viral hepatitis er et fald og endda forsvinden af urobilinogen i urinen mulig. Dette forklares ved, at stigende stagnation af galde i leverceller fører til et fald i udskillelsen af bilirubin og dermed til et fald i dannelsen af urobilinogen i galdevejene. Senere, når levercellernes funktion begynder at genoprettes, udskilles galde i store mængder, og urobilinogen optræder igen i store mængder, hvilket i denne situation betragtes som et gunstigt prognostisk tegn. Stercobilinogen kommer ind i den systemiske cirkulation og udskilles af nyrerne med urinen i form af urobilin.

Hovedårsagerne til parenkymatøs gulsot omfatter akut og kronisk hepatitis, levercirrose, giftige stoffer (kloroform, kulstoftetrachlorid, paracetamol), massiv spredning af kræft i leveren, alveolær echinococcus og flere leverabscesser.

Ved viral hepatitis korrelerer graden af bilirubinæmi til en vis grad med sygdommens sværhedsgrad. Ved hepatitis B overstiger bilirubinindholdet således ikke 90 μmol/l (5 mg%), i en mild form af sygdommen ligger det inden for 90-170 μmol/l (5-10 mg%), i en alvorlig form overstiger det 170 μmol/l (over 10 mg%). Med udviklingen af leverkoma kan bilirubin stige til 300 μmol/l eller mere. Det skal bemærkes, at graden af stigning i bilirubin i blodet ikke altid afhænger af sværhedsgraden af den patologiske proces, men kan skyldes udviklingshastigheden af viral hepatitis og leversvigt.

Ukonjugerede typer af hyperbilirubinæmi omfatter en række sjældne syndromer.

• Crigler-Najjar syndrom type I (medfødt ikke-hæmolytisk gulsot) er forbundet med en forstyrrelse af bilirubinkonjugering. Syndromet er baseret på en arvelig mangel på enzymet uridindiphosphatglucuronyltransferase. Blodserumundersøgelse viser en høj koncentration af total bilirubin (over 42,75 μmol/l) på grund af indirekte (fri) bilirubin. Sygdommen ender normalt fatalt i de første 15 måneder, kun i meget sjældne tilfælde kan den manifestere sig i ungdomsårene. Phenobarbital er ineffektiv, og plasmaferese giver kun en midlertidig effekt. Fototerapi kan reducere koncentrationen af bilirubin i blodserum med næsten 50%. Den primære behandlingsmetode er levertransplantation, som bør udføres i en ung alder, især hvis fototerapi er umulig. Efter organtransplantation normaliseres bilirubinmetabolismen, hyperbilirubinæmi forsvinder, og prognosen forbedres.
• Crigler-Najjar syndrom type II er en sjælden arvelig lidelse forårsaget af en mindre alvorlig defekt i bilirubin-konjugationssystemet. Den er karakteriseret ved et mere godartet forløb sammenlignet med type I. Koncentrationen af bilirubin i blodserum overstiger ikke 42,75 μmol/l, al akkumulerende bilirubin er indirekte. Differentiering mellem type I og II af Crigler-Najjar syndrom er mulig ved at vurdere effektiviteten af phenobarbitalbehandling ved at bestemme bilirubinfraktionerne i blodserum og indholdet af galdepigmenter i galden. Ved type II (i modsætning til type I) falder koncentrationerne af total og ukonjugeret bilirubin i blodserum, og indholdet af mono- og diglucuronider i galden stiger. Det skal bemærkes, at Crigler-Najjar syndrom type II ikke altid forløber godartet, og i nogle tilfælde kan koncentrationen af total bilirubin i blodserum være højere end 450 μmol/L, hvilket kræver fototerapi i kombination med administration af phenobarbital.
• Gilberts sygdom er en sygdom forårsaget af nedsat absorption af bilirubin fra hepatocytter. Hos sådanne patienter er aktiviteten af uridindiphosphatglucuronyltransferaser reduceret. Gilberts sygdom manifesterer sig ved en periodisk stigning i koncentrationen af total bilirubin i blodet, sjældent over 50 μmol/l (17-85 μmol/l); disse stigninger er ofte forbundet med fysisk og følelsesmæssig stress og forskellige sygdomme. Samtidig er der ingen ændringer i andre indikatorer for leverfunktion, der er ingen kliniske tegn på leverpatologi. Særlige diagnostiske tests er af stor betydning i diagnosen af dette syndrom: en fastetest (en stigning i bilirubinniveauer under faste), en phenobarbitaltest (indtagelse af phenobarbital, som inducerer konjugerende enzymer i leveren, forårsager et fald i koncentrationen af bilirubin i blodet), med nikotinsyre (intravenøs administration af nikotinsyre, som reducerer den osmotiske resistens af røde blodlegemer og derved stimulerer hæmolyse, fører til en stigning i koncentrationen af bilirubin). I klinisk praksis er mild hyperbilirubinæmi forårsaget af Gilberts syndrom i de senere år blevet påvist ret ofte - hos 2-5% af de undersøgte personer.
• Dubin-Johnsons syndrom, kronisk idiopatisk gulsot, tilhører den parenkymatøse type gulsot (konjugeret hyperbilirubinæmi). Dette autosomalt recessive syndrom er baseret på en forstyrrelse i leverens udskillelse af konjugeret (direkte) bilirubin i galden (en defekt i det ATP-afhængige transportsystem i canaliculi). Sygdommen kan udvikle sig hos børn og voksne. Koncentrationen af total og direkte bilirubin i blodserum er forhøjet i lang tid. Aktiviteten af alkalisk fosfatase og indholdet af galdesyrer forbliver inden for normale grænser. Ved Dubin-Johnsons syndrom er udskillelsen af andre konjugerede stoffer (østrogener og indikatorstoffer) også nedsat. Dette er grundlaget for diagnosen af dette syndrom ved hjælp af farvestoffet sulfobromophthalein (bromsulfaleintest). Forstyrrelse af sekretionen af konjugeret sulfobromophthalein fører til dets tilbagevenden til blodplasmaet, hvor en sekundær stigning i dets koncentration observeres (120 minutter efter testens start er koncentrationen af sulfobromophthalein i serum højere end efter 45 minutter).
• Rotorsyndrom er en form for kronisk familiær hyperbilirubinæmi med en stigning i den ukonjugerede fraktion af bilirubin. Syndromet er baseret på en kombineret forstyrrelse af mekanismerne for glukuronidering og transport af bundet bilirubin gennem cellemembranen. Ved udførelse af en bromsulfaleintest forekommer der, i modsætning til Dubin-Johnsons syndrom, ikke en sekundær stigning i koncentrationen af farvestoffet i blodet.

Ved obstruktiv gulsot (konjugeret hyperbilirubinæmi) er galdeudskillelsen forringet på grund af blokering af den fælles galdegang af en sten eller tumor, som en komplikation af hepatitis, ved primær levercirrose, når man tager medicin, der forårsager kolestase. Øget tryk i galdekapillærerne fører til øget permeabilitet eller forstyrrelse af deres integritet og indtrængen af bilirubin i blodet. Da koncentrationen af bilirubin i galden er 100 gange højere end i blodet, og bilirubin er konjugeret, stiger koncentrationen af direkte (konjugeret) bilirubin i blodet kraftigt. Indirekte bilirubin er let forhøjet. Mekanisk gulsot fører normalt til en stigning i bilirubin i blodet (op til 800-1000 μmol/l). Indholdet af stercobilinogen i afføringen falder kraftigt, og fuldstændig obstruktion af galdegangen ledsages af en fuldstændig mangel på galdepigmenter i afføringen. Hvis koncentrationen af konjugeret (direkte) bilirubin overstiger den renale tærskelværdi (13-30 μmol/l), udskilles det i urinen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]