Årsager til og patogenese af vedvarende galaktoré-amenoré-syndrom

Genesen af patologisk hyperprolaktinæmi er heterogen. Det antages, at syndromet med persisterende galaktoré-amenoré, forårsaget af primær skade på hypothalamus-hypofysesystemet, er baseret på en overtrædelse af den toniske dopaminerge hæmmende kontrol af prolaktinsekretion.

Konceptet med primær hypothalamisk genese antyder, at et fald i eller fravær af hypothalamus' hæmmende effekt på prolaktinsekretion først fører til hyperplasi af prolaktotrofer og derefter til dannelsen af hypofyseprolaktinomer. Muligheden for persistent hyperplasi eller mikroprolaktinom, der ikke transformerer til et senere stadie af sygdommen (dvs. til makroprolaktinom - en tumor, der strækker sig ud over sella turcica), er tilladt. I øjeblikket er den dominerende hypotese en primær organisk læsion i hypofysen (adenom), der ikke opdages i tidlige stadier ved konventionelle metoder. Dette adenom er monoklonalt og er resultatet af en spontan eller induceret mutation; frigivende hormoner, talrige vækstfaktorer (transformerende vækstfaktor-alfa, fibroblastvækstfaktor osv.) og ubalance mellem regulatoriske påvirkninger kan fungere som promotorer for tumorvækst. I dette tilfælde fører overskydende prolaktin til produktion af overskydende dopamin af neuroner i det tuberoinfundibulære system.

Da vedvarende galaktoré-amenoré-syndrom ofte udvikler sig på baggrund af kronisk intrakraniel hypertension, og mange patienter har tegn på endokraniose, kan rollen af neuroinfektion eller kranietraume, herunder i den perinatale periode, som årsag til hypothalamiske strukturers inferioritet ikke udelukkes.

Emotionelle faktorers rolle i dannelsen af vedvarende galaktoré-amenorésyndrom undersøges. Det er muligt, at negative følelser, især i puberteten, kan forårsage stressrelateret hyperprolaktinæmi og anovulation.

Selvom der er beskrevet isolerede tilfælde af galaktoré hos søstre, er der ingen overbevisende beviser for eksistensen af en arvelig prædisposition.

Ud over vedvarende galaktoré-amenoré-syndrom som en uafhængig sygdom, kan hyperprolaktinæmi udvikles sekundært i forskellige endokrine og ikke-endokrine sygdomme, og hypogonadisme er i dette tilfælde af blandet karakter og er ikke kun forårsaget af hyperprolaktinæmi, men også af en samtidig sygdom. Organiske læsioner i hypothalamus (xanthomatose, sarkoidose, histiocytose X, hormonelt inaktive tumorer osv.) kan være årsagen til nedsat syntese eller frigivelse af dopamin fra tuberoinfundibulære neuroner. Enhver proces, der forstyrrer dopamintransporten langs axoner til portalkar eller afbryder dens transport langs kapillærer, fører til hyperprolaktinæmi. Kompression af hypofysestilken af en tumor, en inflammatorisk proces i dette område, dens transektion osv. er ætiologiske faktorer i udviklingen af hyperprolaktinæmi.

Nogle patienter har et tomt sella-syndrom eller en cyste i dets område. Sameksistens af tomt sella-syndrom og hypofysemikroadenom er mulig.

Sekundære symptomatiske former for hyperprolaktinæmi observeres under tilstande ledsaget af overdreven produktion af kønshormoner (Stein-Leventhal syndrom, medfødt dysfunktion i binyrebarken), primær hypothyroidisme, indtagelse af forskellige lægemidler, reflekspåvirkninger (tilstedeværelsen af intrauterin prævention, forbrændinger og brystskader), kronisk nyre- og leverinsufficiens. Indtil for nylig blev det antaget, at prolaktin udelukkende syntetiseres i hypofysen. Immunhistokemiske forskningsmetoder har imidlertid afsløret tilstedeværelsen af prolaktin i væv af maligne tumorer, tarmslimhinden, endometriet, decidua, granulosaceller, proximale nyretubuli, prostata og binyrerne. Formentlig kan ekstrahypofysisk prolaktin fungere som et cytokin, og dets parakrine og autokrine virkninger er ikke mindre vigtige for at sikre organismens vitale funktioner end de velundersøgte endokrine virkninger.

Det er blevet fastslået, at decidualceller i endometriet producerer prolaktin, som er identisk med hypofysen i sine kemiske, immunologiske og biologiske egenskaber. En sådan lokal syntese af prolaktin bestemmes fra starten af decidualiseringsprocessen, stiger efter implantation af det befrugtede æg, når et højdepunkt ved 20-25 uger af graviditeten og falder umiddelbart før fødslen. Den vigtigste stimulerende faktor for decidualsekretion er progesteron, de klassiske regulatorer af hypofyseprolaktin - dopamin, VIP, thyroliberin - har ikke en reel effekt i dette tilfælde.

Næsten alle molekylære former for prolaktin findes i fostervand, og dets syntese stammer fra decidualvæv. Hypotetisk set forhindrer decidualt prolaktin afstødning af blastocyster under implantation, undertrykker livmoderkontraktilitet under graviditet, fremmer udviklingen af immunsystemet og dannelsen af overfladeaktivt stof hos fosteret og deltager i osmoregulering.

Betydningen af prolaktinproduktion i myometriumceller er fortsat uklar. Af særlig interesse er det faktum, at progesteron har en hæmmende effekt på muskellagscellernes prolaktinsekreterende aktivitet.

Prolaktin findes i modermælk hos mennesker og en række pattedyr. Ophobningen af hormonet i mælkekirtlernes sekret skyldes både dets transport fra kapillærerne omkring alveolecellerne og lokal syntese. På nuværende tidspunkt er der ikke fundet nogen overbevisende sammenhæng mellem niveauet af cirkulerende prolaktin og forekomsten af brystkræft, men tilstedeværelsen af lokal produktion af hormonet tillader os ikke fuldstændigt at udelukke dets rolle i udviklingen eller omvendt hæmningen af udviklingen af disse tumorer.

Tilstedeværelsen af prolaktin bestemmes i cerebrospinalvæsken selv efter hypofysektomi, hvilket indikerer muligheden for prolaktinproduktion af hjernens neuroner. Det antages, at hormonet i hjernen kan udføre mange funktioner, herunder at sikre konstansen af cerebrospinalvæskens sammensætning, mitogen effekt på astrocytter, kontrol over produktionen af forskellige frigivende og hæmmende faktorer, regulering af ændringer i søvn- og vågenhedscyklusser og ændring af spiseadfærd.

Prolaktin produceres af huden og tilhørende eksokrine kirtler; bindevævsfibroblaster er en potentiel kilde til lokal syntese. I dette tilfælde mener forskere, at prolaktin kan regulere saltkoncentrationen i sved og tårer, stimulere proliferationen af epitelceller og forbedre hårvækst.

Det er blevet fastslået, at humane thymocytter og lymfocytter syntetiserer og udskiller prolaktin. Næsten alle immunkompetente celler udtrykker prolaktinreceptorer. Hyperprolaktinæmi ledsager ofte autoimmune sygdomme som systemisk lupus erythematosus, leddegigt, autoimmun thyroiditis, diffus toksisk struma og multipel sklerose. Hormonniveauet overstiger også normen hos de fleste patienter med akut myeloleukæmi. Disse data tyder på, at prolaktin spiller en immunmodulerende rolle.

Hyperprolaktinæmi, sandsynligvis af ekstrahypofysisk oprindelse, er ofte til stede i en række onkologiske sygdomme, herunder kræft i endetarmen, tungen, livmoderhalsen og lungerne.

Kronisk hyperprolaktinæmi forstyrrer den cykliske frigivelse af gonadotropiner, reducerer hyppigheden og amplituden af LH-sekretions"toppe" og hæmmer gonadotropinernes virkning på kønskirtlerne, hvilket fører til dannelsen af hypogonadismesyndrom. Galaktoré er et hyppigt, men ikke obligatorisk symptom.

Patologisk anatomi. Trods talrige data, der indikerer den udbredte forekomst af mikroadenomer i de radiologisk intakte eller minimale, tvetydigt fortolkelige ændringer i sella turcica, anerkender en række forskere muligheden for eksistensen af såkaldte idiopatiske, funktionelle former for hyperprolaktinæmi forårsaget af prolaktotrof hyperplasi på grund af hypothalamisk stimulering. Prolaktotrof hyperplasi uden dannelse af mikroadenomer blev ofte observeret i den fjernede adenohypofyse hos patienter med persisterende galaktoré-amenoré-syndrom. Der er kendte tilfælde af postpartum lymfocytisk infiltration af adenohypofysen, hvilket fører til udvikling af persisterende galaktoré-amenoré-syndrom. Sandsynligvis er forskellige varianter af udviklingen af dette syndrom mulige med hensyn til mekanismen.

Ifølge lysmikroskopi består de fleste prolaktinomer af ensartede ovale eller polygonale celler med en stor oval kerne og en konveks nukleol. Med konventionelle farvningsmetoder, herunder hæmatoxylin og eosin, fremstår prolaktinomer ofte kromofobe. Immunhistokemisk undersøgelse afslører en positiv reaktion på tilstedeværelsen af prolaktin. I nogle tilfælde er tumorceller positive for STH-, ACTH- og LH-antisera (med normale niveauer af disse hormoner i blodserumet). Baseret på elektronmikroskopiske undersøgelser skelnes der mellem to undertyper af prolaktinomer: de mest karakteristiske er sjældent granulære med en granuladiameter på 100 til 300 nm og tæt granulære, der indeholder granuler op til 600 nm i størrelse. Det endoplasmatiske reticulum og Golgi-komplekset er veludviklede. Tilstedeværelsen af calciumindeslutninger - mikrocalciferitter - hjælper ofte med at afklare diagnosen, da disse komponenter er ekstremt sjældne i andre typer adenomer.

Ægte kromofobe adenomer (hormonelt inaktive hypofysetumorer) kan ledsages af vedvarende galaktoré-amenoré-syndrom på grund af hypersekretion af prolaktin fra prolaktotrofer, der omgiver adenomet. Nogle gange observeres hyperprolaktinæmi ved hypothalamus- og hypofysesygdomme, især ved akromegali og Itsenko-Cushings sygdom. I dette tilfælde påvises enten adenomer bestående af to typer celler eller pluripotente adenomer, der er i stand til at udskille flere hormoner. Sjældnere påvises sameksistensen af to eller flere adenomer fra forskellige celletyper, eller kilden til overskydende prolaktinsekretion er vævet omkring adenohypofysen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]