Idiopatisk fibrosing alveolitis: årsager og patogenese

Årsager til idiopatisk fibrosering alveolitis

Årsagerne til idiopatisk fibrosering alveolitis er ikke fuldt ud etableret. Følgende mulige etiologiske faktorer diskuteres i øjeblikket:

• virusinfektion - de såkaldte latente "langsom" vira, primært hepatitis C-viruset og det humane immunbristvirus. Den mulige rolle adenovirus, Epstein-Barr-viruset (Egan, 1995) antages også. Der er et synspunkt om den dobbelte rolle af virus i udviklingen af idiopatisk fibroserende alveolitis - vira er de primære udløser af skader lungevæv og derudover er der en virusreplikation i forvejen beskadigede væv, hvilket naturligvis bidrager til udviklingen af sygdommen. Det er også fastslået, at virusserne interagerer med de gener, der regulerer cellevækst og således stimulerer kollagenproduktion, fibro-oocytdannelse. Virus kan også øge den allerede eksisterende kroniske inflammation;
• miljømæssige og erhvervsmæssige faktorer - der er tegn på kommunikation idiopatisk fibroserende alveolitis med langvarig erhvervsmæssig udsættelse for træstøv og metal, messing, bly, stål, visse typer uorganisk støv - asbest, silikat. Den etiologiske rolle af aggressive etiologiske faktorer er ikke udelukket. Det skal imidlertid understreges, at disse erhvervsmæssige faktorer forårsager pneumokoniose, og med henvisning til idiopatisk fibrosering alveolitis kan man sandsynligvis betragtes som udløsende faktorer;
• Genetisk disposition - rolle denne faktor er bekræftet ved tilstedeværelsen af familiære former af sygdommen. Det antages, at grundlaget for en genetisk disposition for akut interstitiel pneumonitis er arvelig polymorfisme af gener, der koder proteiner involveret i forarbejdning og prezentatsiiantigenov T-lymfocytter. I de seneste år i udviklingen af idiopatisk fibroserende alveolitis stor rolle genetisk defekt - mangel på a1-antitrypsin (det fremmer nedbrydningsprodukterne mezhalveolyarnyh partitioner, interstitiel væv, udvikling af lungeemfysem) og et fald på T-suppressor funktion af T-lymfocytter (som fremmer udviklingen af autoimmune reaktioner).

Patogenese af idiopatisk fibrosering alveolitis

De vigtigste patologiske processer, der forekommer ved idiopatisk fibrosering alveolitis, er diffus inflammation af det interstitielle lungevæv og den efterfølgende udvikling af en intens og udbredt fibrotisk proces.

Pulmonal interstitiel væv - en forbindende matrix alveolevæggene der hovedsagelig består af collagen type I og omgivet af epitel- og endotel basalmembran. Alveolevæggen er fælles for to sammenhængende alveoler, alveolær epitel dækker væggen på begge sider. Mellem de to ark er epitelbeklædningen interstitium, som er arrangeret bundter af kollagen, reticulum og elastiske fibre og celler - histiocytter, lymfocytter, polymorfonukleære leukocytter, fibroblaster og netværket af blod kapillærer. Alveoleepithelet og kapillærendotelet ligge på basalmembranen.

På nuværende tidspunkt er de følgende større patogenetiske faktorer af idiopatisk fibroserende alveolitis kendt.

Udvikling af vedvarende autoimmune processer i lungeinterstitium

Under påvirkning af en ukendt etiologisk faktor på cellemembranen i alveolerne og interstitielt lungevæv forekommer antigenekspression. Følgende kan tjene som autoantigener:

• et protein af lungevæv, der vejer 70-90 kDa. Det er lokaliseret på epitelceller af alveoler, især på alveolocytter af type 2;
• native collagen.

Til autoantigener fremstilles antistoffer. Hos 80% af patienterne med idiopatisk fibrosering alveolitis detekteres autoantistoffer mod proteinet i lungevæv og collagen I, P, III og IV i blodet. Endvidere dannes immunkomplekser i lungerne (autoantigener + autoantistoffer), den immune-inflammatoriske proces udvikler sig i pulmonal interstitium og erhverver vedvarende strømning.

Spredning og aktivering af alveolære makrofager

I øjeblikket betragtes den alveolære makrofag som den centrale celle af inflammation. Alveolære makrofager aktiveres af immunkomplekser og udfører følgende rolle i udviklingen af idiopatisk fibroserende alveolitis;

• deltage aktivt i udviklingen af inflammation i lungen interstitielle væv, der producerer interleukin-1 og kemoattraktant for neutrofiler, forårsager deres akkumulering og stigning i aktiviteten, samt fordeling leukotrien B4 har udtalte pro-inflammatoriske virkninger;
• fremme væksten og proliferationen af fibroblaster og andre mesenkymale celler, udviklingen af fibrose i det interstitielle lungevæv. Alveolære makrofager frigør vækstfaktorer (blodplade, insulinlignende vækstfaktor, transformerende vækstfaktor) såvel som fibronektin. Under påvirkning af vækstfaktorer er der en aktivering og proliferation af fibroblaster, fibronectin har en kemotaktisk virkning på fibroblaster. Aktiverede fibroblaster syntetiserer intensivt kollagenmatrix, elastin, inhibitor af proteolytiske enzymer og forårsager således udviklingen af fibrose;
• Isolér iltradikaler, der har en skadelig effekt på lungeparenchymen.

Aktivering og proliferation af neutrofile leukocytter, eosinofiler, mastceller

Ud over aktivering af alveolære makrofager aktiveres og proliferation af andre celler, der spiller en vigtig rolle i patogenesen af ELISA:

• aktivering af neutrofile leukocytter - neutrofiler akkumuleres i alveolar septa, direkte i alveolerne selv, betragtes de som de vigtigste effektorceller ved idiopatisk fibrosering alveolitis. Neutrofile frigiver en række skadelige faktorer - proteaser (kollagenase, elastase), oxygenradikaler;
• eosinofil aktivering - ledsaget af frigivelse af en række stoffer, som har den virkning, skadelige og proinflammatoriske; (leukotriener, protease, oxygenradikaler, eosinophil kationisk protein, stor basisk protein, og andre.)
• ophobning og aktivering af mastceller - i områderne med fibrose øges antallet af mastceller dramatisk, hvilket angiver deres rolle i fibrosering; Derudover degraderer mastceller digranuliruyut og udskiller et antal mediatorer af inflammation - leukotriener, histamin, proinflammatoriske prostaglandiner mv.

Skader på epiteliale alveolære celler

Adamson et al. (1991) konstaterede, at skade på celler i det alveolære epitel fremmer udviklingen af det underliggende bindevæv og interstitiale fibrose. Dette skyldes det faktum, at sammen med skader alveolocytes gå regenerering og regenerative epitelceller, primært alveolocytes type 2 producere fibrozogennye faktorer: transformerende vækstfaktor, tumornekrosefaktor ..

Inddragelse af lymfocytter i sygdommens udvikling og udvikling

Lymfocytter deltager i patogenese som følger:

• en ubalance i forholdet mellem T-hjælpere og T-suppressorer med et klart fald i aktiviteten af sidstnævnte udvikler sig. Som følge heraf aktiveres T-lymfocytterhjælpere og B-lymfocytter, og der skabes følgelig gunstige betingelser for fremstilling af autoantistoffer og udvikling af autoimmune reaktioner;
• cytotoksiske T-lymfocytter aktiveres signifikant; de dannes af hvile T-celleprecursorer ved virkningen af interleukin-2, produceret af T-hjælperceller og den differentierende faktor af T-celler. Aktiverede cytotoksiske T-lymfocytter interagerer direkte med autoantigener i det interstitielle væv, understøtter den inflammatoriske proces og stimulerer udviklingen af fibrose. Gamma-interferonet produceret af T-lymfocytter aktiverer også makrofager, hvis rolle i udviklingen af ELISA er nævnt ovenfor;
• lymfocyternes rolle i udviklingen af lungefibrose øges. Normalt frigiver lymfocytter en migrerende hæmmende faktor, der hæmmer syntesen af collagen ved 30-40%. Med ELISA reduceres produktionen af denne faktor signifikant eller afbrydes fuldstændigt. Sammen med dette producerer lymfocytter et stort antal lymfokiner, der fremmer proliferationen af fibroblaster og aktiverer alveolære makrofages evne til at syntetisere collagen.

Overtrædelser i systemet "proteolytisk aktivitet - antiproteolyse"

For den idiopatiske fibroserende alveolitis er en høj aktivitet af proteolytiske enzymer karakteristiske. Kilderne til proteaser er primært neutrofiler - de frigiver kollagen, splittelse af kollagen og elastase. Kollagenolytisk aktivitet besidder også celler, der deltager i processen med fibrose - alveolære makrofager, monocytter, fibroblaster, eosinofiler. Intensiv kollagennedbrydning, primært under indflydelse af neutrofil kollagenase, stimulerer den forbedrede resyntese af patologisk kollagen i det pulmonale interstitiale væv. Antiproteoliticheskaya systemet ikke kan inaktivere høje niveauer af proteaser, især collagenase desuden, at inhiberende virkning af a1-antitrypsin primært rettet mod elastase, og i langt mindre grad - ved collagenase.

Som et resultat af en ubalance i protease-antiproteasesystemet skabes betingelser for spaltningen af collagen og i endnu større grad for udviklingen af fibrose i det interstitielle lungevæv.

Aktivering af lipidperoxidation

Aktivering af lipidperoxidation (LPO) er ekstremt karakteristisk for idiopatisk fibrosering alveolitis. Som et resultat af intensiv lipidperoxidation dannelsen af frie oxygenradikaler, peroxider, som er en skadelig virkning på lungevæv, forøget permeabilitet af lysosomale membraner og letter afgangen fra disse proteolytiske enzymer, stimulere udviklingen af fibrose. Sammen med aktiveringen af LPO reduceres aktiviteten af antioxidantsystemet, der hæmmer LPO, signifikant.

Som et resultat af de ovennævnte patogenetiske faktorer udvikles skader og inflammation af epithel- og endotelcellerne i den lunge parenchyme efterfulgt af proliferation af fibroblaster og udvikling af fibrose.

Pathomorphology

Den moderne klassifikation af Katzenstein (1994, 1998) identificerer 4 morfologiske former:

1. Sædvanlig interstitiel lungebetændelse - den mest almindelige form (90% af alle tilfælde af idiopatisk fibroserende alveolitis). I de tidlige stadier af den patologiske proces morfologisk mønster er kendetegnet ved ødem, alvorlig infiltration af de alveolære vægge af lymfocytter, monocytter, plasmaceller, eosinofiler, og fremkomsten af klynger af fibroblaster syntetiserer kollagen. På senere stadier af sygdommen i den beskadigede alveolære detekterede detritus protein, mucin, makrofager, cholesterolkrystaller dannet cystisk udvidede område af pneumatisk foret kasseformet alveoleepithelet substitution forekommer alveolocytes 1 alveolocytes type 2 diabetes. Normal lungeparenkymet erstattes af fibrøst bindevæv. Makroskopisk undersøgelse afslører segl svind af lungevæv og maleriet "stenreder".
2. Desquamative interstitial lungebetændelse - hyppigheden af denne form er 5% blandt alle former for idiopatisk fibrosering alveolitis. Bly patologisk træk ved denne formular er tilstedeværelsen i hulrummet i alveolerne store antal alveolære makrofager, er alveolerne foret med hyperplastiske alveolocytes 2-diabetes. Mezhalveolyarnyh vægge infiltreret af lymfocytter, eosinofiler, fibroblaster, men fibrose udtrykkes mindre intens i forhold til andre former for idiopatisk fibroserende alveolitis. Desquamative interstitial lungebetændelse er karakteriseret ved et godt respons på behandling med glucocorticoider, dødeligheden overstiger ikke 25%.
3. Akut interstitiel pneumoni - denne formular blev først beskrevet af Hamman og Rich i 1935, og det er denne form kaldes ved navn disse forskere (Hammana-Rich syndrom). Morfologiske forandringer i denne form til en vis grad svarer til den sædvanlige interstitiel formular (udtrykt inflammation og pulmonær interstitiel ødem, diffus alveolær skade, spredning alveolocytes type 2, udvikling af interstitiel fibrose). Sygdommen er imidlertid karakteriseret ved et alvorligt fulminant kursus, har en meget dårlig prognose, dødeligheden når 90%.
4. Ikke-specifik interstitiel lungebetændelse / fibrose er beskrevet af Katzenstein og Fiorell i 1994 og tegner sig for 5% af alle former for idiopatisk fibroserende alveolitis. Denne form er kendetegnet ved homogeniteten af det morfologiske mønster, intensiteten af inflammation og fibrose i lungeinterstitium er forholdsvis ensartet, dvs. Er på samme udviklingstrin i modsætning til for eksempel den mest almindelige form for idiopatisk fibroserende alveolitis, sædvanlige interstitiel pneumoni, hvor inflammation er domineret i de tidlige stadier, senere - en intens fibrose. Sandsynligvis på grund af sådanne morfologiske træk, ikke-specifik interstitiel pneumoni kendetegnet subakut, 80% af patienter, der oplever stabilisering eller regression af den patologiske proces, dødelighed er 11-17%.

Generaliserende morfologisk billede idiopatisk fibroserende alveolitis muligt, som foreslået af M. Ilkovich og Novikova LN (1998), ændringer i lungeparenkym i denne lidelse repræsenteret tre indbyrdes forbundne trin (fase): interstitiel (mindre alveolar) ødem interstitiel inflammation (alveolitis) og interstitiel fibrose, den centrale del alveolitis. De mest fremtrædende patologiske ændringer påvist i de perifere (subpleurale) lunger.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]