Årsager og patogenese af galactosæmi

Galactosemia type I

Autosomal recessiv sygdom forbundet med mutationer i galactose-1-phosphat-uridyltransferase- genet (GALT). GALT- genet er kortlagt til 9p13. Til dato er mere end 180 forskellige mutationer, mest repræsenteret af missense-mutationer, blevet beskrevet. De mest almindelige mutationer er Q188R og K285N mutationer, sammen udgør de mere end 70% af alle mutante alleler i europæiske populationer og forårsager udviklingen af den klassiske form for galactosæmi. GALT- genet beskriver også et stort antal både intra- intron- og intra- excentriske nukleotidsubstitutioner, hvis tilstedeværelse alene eller i forskellige kombinationer med mutante alleler kan påvirke enzymets resterende aktivitet. En af de mest studerede intragentiske erstatninger er N314D- mutationen , den såkaldte Duarte-variant. Tilstedeværelsen af kun N314D, selv i homozygot tilstand, fører normalt ikke til udviklingen af sygdommen, men ændrer niveauet af enzymaktivitet. Kombinationer af N314D / normal allel og N314D / Q188R tegner sig for henholdsvis 75 og 25% af enzymets normale aktivitet. Hyppigheden af forekomsten af N314D- allelen blandt raske individer i forskellige populationer er ifølge litteraturen 6-8%.

Galactosemia, type II

Sygdommen er arvet af autosomal recessiv type. Mutationer i GK1 genet , kortlagt til 17q24, er beskrevet hos de fleste patienter, herunder P28T mutationen fundet hos sigøjnere.

Galactosemia, type III

Sygdommen er arvet af autosomal recessiv type. Genet af UDF-galactose-4-epimerase (GALE) er kortlagt på kromosom 1p36. Flere mutationer er blevet beskrevet, herunder V94M- mutationen forbundet med svær sygdom.

Patogenese af galactosæmi

Galactosemia type I

Galactose-1-phosphat uridiltransferaza sammen med andre enzymer involveret i metabolismen af galactose - galactokinase og galaktoepimerazoy - udfører omdannelse af galactose, medlem af lactose til glucose. Konsekvensen af mangel på galactose-1-phosphat-uridyltransferase er akkumuleringen af galactose og galactose-1-phosphat. Disse stoffer er giftige for metabolismen af mange væv - hjernen, leveren, nyrerne, tarmene. Et af manifestationerne af toksicitetssyndromet er inhiberingen af baktericid aktivitet af leukocytter, hvilket bidrager til udviklingen af sepsis. Hyperchloræmisk acidose kan forårsages af både forgiftning ledsaget af renal-tubulær dysfunktion, og det opstår igen på grund af en kronisk gastrointestinal lidelse.

Galactitol og galactonat akkumuleres i væv sammen med galactose-1-phosphat. Kataraktudvikling ved insufficiens af galactose-1-phosphat transferase uridil forårsaget af ophobning galaktitola. Utilstrækkelig effektivitet bezgalaktoznoy galactosæmi kost i type I-patienter samointoksikatsii forklarede mekanisme omfatter en permanent biosyntese galactose (glucose) på grund af dannelse af galactose-1-phosphat fra uridindifosfogalaktozy. Reduktion af koncentrationen af uridin-diphosphogalactose forstyrrer syntesen af galactosider; Det er måske årsagen til neurologiske lidelser.

Galactosemia, type II

Når enzymet er mangelfuldt, forstyrres fosforyleringstrinnet af galactose. Katarakt opstår som et resultat af akkumuleringen af galactatitol i linsen, hvilket forstyrrer strukturen af dets fibre og fører til denaturering af proteinet.

Galactosemia, type III

UDP-galactose-4-epimerase, sammen med andre enzymer - galactokinase og galactose-1-fosfaturidiltransferazoy - udfører omdannelse af galactose, medlem af lactose til glucose. Dette enzym bifunktsionalen og er også involveret i omdannelsen af UDP-N-acetylgalactosamin, og UDP-N-acetylglucosamin - vigtige elementer i polysaccharider og galactolipider. Enzymernes utilstrækkelighed fører til akkumulering af UDP-galactose og galactose-1-phosphat. Patogenesen af systemisk svigt af UDP-galactose-4-epimerase svarer til den for galactosemi, type I, men fænomenet toksicitet er mindre udtalt.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]