Hvad forårsager cystisk fibrose?

Årsagen til cystisk fibrose - mutation af cystisk fibrose transmembran konduktans regulator ( CFTR), der ligger i midten af den lange arm af kromosom 7. Hemmelighed den genmutation genererede eksokrine kirtler bliver alt tyktflydende, hvilket resulterer i sygdommens patogenese. Mere end 1000 forskellige varianter af mutationer, der fører til udviklingen af sygdommen med forskellige grader af symptomer, er blevet detekteret.

Mutationer af genet  i den homozygote tilstand fører til en forstyrrelse af syntesen af proteinet, som danner klorkanalen i membranerne i epitelceller, hvilket tilvejebringer passiv transport af chloridioner. Som et resultat af denne patologi udskiller eksokrine kirtler en viskos hemmelighed med en høj koncentration af elektrolytter og protein.

Den største sværhedsgrad - læsioner i det bronkopulmonale system og bugspytkirtlen. Inddragelsen af luftvejene er typisk for cystisk fibrose, men tidlige lungeforandringer opstår normalt efter 5-7 leveuger af barnet i form af hypertrofi af de bronchiale slimkirtler og bæger cellehyperplasi. Mekanismen for selvrensning af bronchi er blevet brudt, hvilket fremmer multiplikationen af patogen mikroflora og udseendet af inflammation - bronchiolitis og bronkitis. Efterfølgende udvikle slimhinde ødem, bronkospasmer og et fald i sekundær bronkier, øget produktion af viskose bronchiale sekreter, progressiv forringelse af mucociliær clearance - en ond cirkel af bronkial obstruktion.

I patogenesen af gastrointestinale lidelser spiller en stor rolle sekretoriske lidelser falde i basis omfattende vand og elektrolyt og en fortykkelse komponent bugspyt udstrømningsobstruktion og stagnation, hvilket resulterer i ekspansion udløbskanaler af kirtelvæv atrofi og fibrose. Udviklingen af disse forandringer i bugspytkirtlen opstår gradvist og når fasen af fuldstændig ardannelse til 2-3 år. Overtrædelse finder udskillelse af pankreasenzymer (lipase, amylase og trypsin) i den intestinale hulrum.

Den tidligste symptom på intestinal og truende - meconium ileus (obstruktion obstruktiv terminale ileum på grund af ophobning af tyktflydende meconium), der udvikler sig på grund pankreasinsufficiens og dysfunktion af kirtlerne af tyndtarmen. Meconium ileus, ifølge litteraturen, forekommer i 5-15% af patienterne (gennemsnit 6,5%), anses det for at være et tegn på alvorlige former for cystisk fibrose.

Ændringer i hepatobiliærsystemet, som regel langvarigt asymptomatisk, ses hos næsten alle patienter i forskellige aldre.

Hvad sker der i cystisk fibrose?

Bronkopulmonært system

Kugleceller og kirtler i slimhinden i luftvejene producerer en stor mængde udskillelse. I cystisk fibrose produceret hemmelighed er karakteriseret ved høj viskositet, hvilket gør dens akkumulering i lumen i bronkierne og bronkioler og deres samlede eller delvis tætning. I cystisk fibrose i barndommen, ofte i det første leveår, i form af lysforhold til gengivelse af patogene og opportunistiske bakterier. Mekanismerne i antimikrobiel beskyttelse, omfattende en aktiv mucociliær clearance, normalt er i stand til at modstå eksterne patogene midler til at undertrykke og forebygge udvikling af infektion, cystisk fibrose er uholdbar. Især kraftigt svagere lokale beskyttelsesmekanismer mod respiratoriske virusinfektioner, "Åbning af porte" til penetration af patogene mikroorganismer - af Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, af Pseudomonas aeruginosa. Akkumuleringer af viskøs slim er et næringsmedium for mikroorganismer, og som et resultat af deres proliferation udvikles purulent inflammation. I forbindelse med overtrædelse af mucociliær clearance obstruktion stiger, hvilket fører til vægtningen af staten, mere vævsbeskadigelse og dannelsen af en ond cirkel - "obstruktion af infektion-inflammation"

Oftest bliver det første bakterieagent der påvirker det nedre luftveje S. Aureus (oftest sås det fra sputum af børn med cystisk fibrose i de første år af livet). Senere i den patogene mikroflora forekommer P. Aeruginosa. Ved identifikation af P. Aeruginosa og S. Aureus, og andre sygdomsfremkaldende bakterier i spyt hos børn yngre end 6 måneder kan tale med tillid til den kroniske kolonisering af de nedre luftveje af barnet ved disse mikroorganismer. Progression af en kronisk infektiøs proces forårsaget af P. Aeruginosa ledsages sædvanligvis af en vægtning af symptomerne på det nedre luftveje med en progressiv svækkelse af lungefunktionen. En del af patogenerne er i stand til at transformere til muskuløse (slimhinde) former, resistente over for virkningen af immunforsvarsfaktorer og antimikrobiell leukæmi. Med udviklingen af en kronisk infektiøs proces i det nedre luftveje er P. Aeruginosa næsten umuligt at eliminere fuldstændigt.

På baggrund af en respiratorisk virusinfektion bliver patienter med cystisk fibrose ofte inficeret med H. Influenzae, hvilket fører til svære luftvejssygdomme. Burkholderia cepacias rolle i læsionen af det nedre luftveje hos patienter med cystisk fibrose er steget . Ca. 1/3 af patienterne med infektion i Burkholderia cepacia har hyppige eksacerbationer af den infektiøse og inflammatoriske proces i bronkopulmonært system. Der er et såkaldt seraa-syndrom, der er karakteriseret ved udvikling af fulminant lungebetændelse og septikæmi (indikerer en dårlig prognose). I andre patienter påvirker Burkholderia cepacia ikke signifikant sygdommens forløb. Tilstedeværelsen af C. Cepacia i sputum vidner om den store risiko for superinfektion af P. Aeruginosa, S. Aureus og H. Influenzae.

Lejlighedsvis findes sputummikroflora, Klebsiella pneumoni, Escherichia coli, Serratia marcescens, i spytten af patienter med cystisk fibrose . Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., hvis rolle i patogenesen af cystisk fibrose ikke er fuldt ud etableret.

Svampeinfektion i lungerne udvikler sig ofte i cystisk fibrose. Aspergillus fumigatus er den mest alvorlige og klinisk lyse formular mycosis lungen i cystisk fibrose - allergisk bronkopulmonal aspergillose, hvis frekvens varierer fra 0,6 til 11%. Med en tidlig diagnose og uden tilstrækkelig behandling kompliceres svampeinfektion ved dannelsen af proksimal bronkiektasis, hvilket medfører en hurtig forøgelse af sværhedsgraden af ventilationsforstyrrelser.

Ifølge S. Verhaeghe et al. (2007), i lungevæv hos fostre med cystisk fibrose, øges koncentrationen af proinflammatoriske cytokiner, hvilket indikerer den tidlige begyndelse af inflammatoriske processer forud for udviklingen af infektion. Immunologiske lidelser forværres ved langvarig kolonisering af det nedre luftveje P. Aeruginosa. I løbet af deres reproduktion producerer disse mikroorganismer virulensfaktorer:

• skade på epithel i det nedre luftveje
• stimulerer produktionen af inflammatoriske mediatorer;
• øge permillabiliteten af kapillærer;
• stimulerende leukocytinfiltration af lungevæv.

Bugspytkirtel

Bukspyttkjertelkanaler kan tilstoppes med udskillelsesklubber, som ofte opstår før barnets fødsel. Som følge af pankreatiske enzymer produceret af acinære celler ikke nå duodenum, og med tiden ophobes og aktivere i de forseglede rør, der forårsager autolyse af pancreasvæv. Ofte allerede i den første måned af livet bugspytkirtlen ligner en klynge af cyster og fibrøst væv (deraf et andet navn for sygdommen - cystisk fibrose). Destruktion af exokrine pancreas krænkes processer fordøjelse og absorption (især fedt og protein), fedtopløseligt vitaminmangel udvikler (A, D, E og K), i fravær af tilstrækkelig behandling resulterer i en forsinkelse af den fysiske udvikling af barnet. Under visse genmutationer af cystisk fibrose transmembran konduktans regulator dannes pancreas ændringer langsomt, og dens funktion er bevaret i mange år.

Mave-tarmkanalen

Meconial ileus - okklusion af de distale dele af tyndtarmen ved tæt og viskøs meconium. Dette er en komplikation af cystisk fibrose, som udvikler sig hos nyfødte på grund af en forstyrrelse af transporten af natrium, klor og vand i tyndtarmen, og fører ofte til atresi. Overdreven opblødt indhold af tarmvæggen kan briste, hvilket medfører udvikling af meconial peritonitis (ofte sker dette før barnets fødsel).

Sekretionen af tarmkirtler med øget viskositet kan sammen med kalvene dække tarmens lumen både hos børn og voksne. Ofte forekommer akut, subakut eller kronisk obstruktion, der fører til udvikling af tarmobstruktion i de distale dele af kolonens små og proksimale dele. Tarmobstruktion hos børn med cystisk fibrose skyldes ofte intussusception af tyndtarmen.

Gastroøsofageal reflux hos patienter med cystisk fibrose skyldes ofte forsinket evakuering af maveindhold, øget produktion af saltsyre og nedsat gastrisk motilitet. Udviklingen af gastroøsofageal reflux er også lettere ved indgivelse af visse lægemidler. Sænke tonen i den nedre esophageal sphincter (theophyllin, salbutamol) eller visse former for fysioterapi. Tilbagevendende eller permanent udstødning af maveindhold i spiserøret forårsager udviklingen af esophagitis af varierende sværhedsgrad, nogle gange Barrett's spiserør. I tilfælde af høj gastroøsofageal reflux er aspiration af maveindhold og udvikling af aspirationspneumoni mulig.

Hud dækker

Ved cystisk fibrose i udskillelsen af svedkirtler overstiger natriumchloridindholdet den normale værdi med ca. 5 gange. Sådanne ændringer i svedkirtlernes funktion kan detekteres allerede ved barnets fødsel, de fortsætter i hele patientens liv. I et varmt klima fører overdreven tab af natriumchlorid med sved til forstyrrelse af elektrolytmetabolismen og metabolisk alkalose, hvorved der dannes et termisk chok.

Reproduktionssystem

Hos patienter med cystisk fibrose hos mænd på grund af medfødt fravær udvikler atrofi eller obstruktion af spermatisk ledning primær azoospermi. Lignende anomalier i strukturen og funktionen af de seksuelle kirtler findes også i nogle mænds heterozygote bærere af mutationen af genet af cystisk fibrose transmembranledningsregulator.

Faldbarheden hos kvinder skyldes stigningen i viskositeten af den livmoderhalskræft, der adskiller sig, hvilket gør det vanskeligt at migrere spermatozoer fra vagina.