Kronisk hepatitis B: patogenese

Hepatitis B-viruset er ikke cytopatogent for hepatocyt. Udviklingen af sygdommen afhænger af de ændringer, der forekommer i fase af viral replikation; immunresponsens art og sværhedsgrad sværhedsgraden af autoimmune mekanismer; aktivering af bindevæv i leveren og processer med aktivering af lipidperoxidation.

1. Ændringer i hepatocytter. Forekommer i fase af viral replikation

Efter at hepatitis B-viruset kommer ind i blodbanen trænger det ind i hepatocyten ved hjælp af præ-Sl og S2 proteiner, hvor virusreplikationsfasen opstår, dvs. Et stort antal nye virale partikler produceres i hepatocytter.

Under virusets replikationsfase er der en ændring i hepatocytter, i en række tilfælde vises "mutante hepatocytter", dvs. Både virale og virusinducerede neoantigener forekommer på overfladen af hepatocytterne.

Som reaktion udvikler immunforsvaret af organismen med skade på hepatocytter, som bestemmer formen for kronisk hepatitis.

2. Karakteren og sværhedsgraden af kroppens immunrespons

Ved kronisk hepatitis af viral etiologi udvikler immunreaktioner, hvor ekspressionsgraden afhænger i vid udstrækning af immunresponsens genetiske egenskaber såvel som på HLA-systemets egenskaber; Især forekommer tilstedeværelsen af HLA B ₈ for en mere udtalt immunrespons.

I hepatologi er der en lang diskussion om det vigtigste virale antigen udtrykt på hepatocytmembranen og tjener som et mål for cytotoksiske effektor-T-lymfocytter. Kandidaten til denne rolle kan være et hvilket som helst antigen af hepatitis B-viruset. I lang tid blev dette antigen betragtet som HBsAg.

For øjeblikket er hovedmålet for immunagression i kronisk viral hepatitis HBcAg, hvortil cytotoksiciteten af T-lymfocytter og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet er rettet. Sammen med dette spilles en stor rolle af det andet HBeAg antigen, som faktisk er en delkomponent af HBcAg.

Den primære type immunopatologisk reaktion, der udvikles med hensyn til hepatocytter, er den forsinkede type overfølsomhed (HRT) til HBeAg, HBcAg.

Udviklingen af denne eller den variant af kronisk hepatitis afhænger af sværhedsgraden af HRT, såvel som på forholdet mellem subpopulationerne af T-lymfocytter, der deltager i denne reaktion.

Kronisk persisterende hepatitis (CPH), kendetegnet ved svag vært immunrespons på antigener af hepatitis B virus KhPG Når der er et vist tab af funktion af T-hjælperceller, bevarelse af T-suppressorer, lave immunocyter sensibiliseret mod antigener i viruset og hepatisk lipoprotein, hypofunktion af T-dræberceller, normale funktion naturlige dræber (NK). Dette skaber betingelser for persistens af hepatitis B virus (utilstrækkelig dannelse af antivirale antistoffer), ingen markante autoimmune processer (lav og forbigående sensibilisering til en bestemt hepatisk lipoprotein lagret funktionstasterne T-suppressorer) har udtrykt cytolyse syndrom (funktion dræber-T-celler og NK ikke forbedrede ).

I kronisk aktiv hepatitis B (CAH) er der et fald i T-suppressorer, høj sensibilisering af T-lymfocytter mod virale antigener og specifikke hepatisk lipoprotein, øget produktion af antistoffer mod dem, øge funktionen af dræber-T-celler og NK. Disse omstændigheder skaber betingelser for udvikling af en aktiv immune-inflammatorisk proces i leveren, et markant cytolysesyndrom. Når CAG høj aktivitet immunrespons anspændt DTH meget markante nekroser udvikler betydelig levervæv.

I dette tilfælde observeres en udtalt makrofagcellereaktion med henblik på forbedret resorption af nekrotiske hepatocytter. Der er imidlertid ingen fuldstændig eliminering af viruset.

Når XAG med høj aktivitet også udvikler omfattende immunokompleksreaktioner: vaskulitis (venuler, capillaritis, arteriolitis, arteritis). Disse vaskulitis udvikler sig i forskellige organer og væv på grund af ekstrahepatisk replikation af hepatitis B-virus og immunokompleks vaskulære læsioner. Refleksion af disse reaktioner er udviklingen af arthritis, polymyositis, Sjogrens syndrom, myocarditis, fibrosing alveolitis med XAG.

Når således CAG-B forårsager en patologisk immunreaktion hepatocyt skade (udtrykt cytolyse syndrom), fører til HBV-mutationer (dvs., til udseendet af mutant virus, som ikke kan fjernes, og støtter derfor hepatocyt ødelæggelse) og udvikling af immunkompleks patologier årsager ekstrahepatiske manifestationer af CAH-B.

3. Sværhedsgraden af autoimmune mekanismer

Autoimmune reaktioner har den største patologiske betydning i kronisk autoimmun hepatitis, men spiller en stor rolle i kronisk viral hepatitis B.

Udløsningsmekanismen til udvikling af autoimmune mekanismer er et underskud på T-suppressorfunktionen, som kan være en medfødt (oftere) eller erhvervet defekt. Specielt sker mangel på T-suppressoraktivitet med HIABg.

Med XAG-B er udviklingen af autoimmune reaktioner over for hepatisk specifik lipoprotein (LSP) og levermembranantigener vigtigst. For første gang blev hepatisk specifikt lipoprotein isoleret af Meyer, Buschenfeld i 1971

LSP er et heterogent materiale fra hepatocytmembraner indeholdende 7-8 antigene determinanter, hvoraf nogle er hepatiske specifikke, andre er ikke-specifikke. Normalt er LSP ikke tilgængelig for lymfocytter, det bliver tilgængeligt med cytolyse. Antistoffer mod LSP forårsager en autoimmun reaktion med udviklingen af antistofafhængig cellulær cytolyse af hepatocytter.

Ved kroniske virale leversygdomme ligger hyppigheden af sensibilisering for LSP i intervallet 48-97%.

Andre antistoffer (anti-nukleare, glatte muskler, mitokondrier) med XAG-B er mindre almindelige, de spiller en stor rolle i CAG autoimmun natur.

Så, med XAG-B, oplever T-lymfocytter, der er sensibiliserede for virale antigener, virusmodificerede hepatocytter med specifikke antigeniske LSP-determinanter, ligesom fremmede. Sammen med immune T-cellecytolyse af hepatocytter udvikler autosensitivitet over for LSP, som understøtter den inflammatoriske proces i leveren.

4. Aktivering af bindevæv i leveren

Ved kronisk hepatitis aktiveres bindevæv i leveren. Årsagen til aktivering er ikke klar, men det antages, at det er forårsaget af hepatocytternes død, leverparenchyma.

Aktivt bindevæv har en skadelig virkning på intakte hepatocytter, hvilket bidrager til udviklingen af trinnekrose og selvudvikling af aktiv hepatitis.

5. Aktivering af processer med lipidperoxidation

Lipidperoxidation (LPO) aktiveres signifikant i kronisk hepatitis B, især i kronisk autoimmun hepatitis.

Som resultat af LPO-aktivering dannes frie radikaler og peroxider, som stimulerer fibrosisprocesserne i leveren og fremmer cytolyse af hepatocytter.

Patogenesen af ekstrahepatiske manifestationer af kronisk hepatitis B er som følger:

• replikation af hepatitis B-virus ikke kun i hepatocytter, men også i perifere mononukleare, pancreasceller, endotel, leukocytter og andre væv;
• mikrotrombose af forskellig lokalisering, der udvikles som et resultat af cirkulationen af immunkomplekser;
• HBsAg-anti-HBs immunkomplekset er af største betydning som den største. Immunkomplekset HBeAg-anti-HBe og andre har en mindre værdi og har derfor en mindre skadelig virkning;
• direkte hæmmende virkning af HBV på funktionen af visse organer og systemer.

Chroniseringsmekanismer

Progression afhænger af den fortsatte replikation af viruset i leveren og patientens tilstand (især immunforsvaret). Virusen har ingen direkte cytopatisk virkning, og lysis af inficerede hepatocytter bestemmes af værts immunrespons. Virusets persistens kan være forbundet med en specifik defekt i T-celler, som forhindrer genkendelse af HBV-antigener.

Hos patienter med udviklet kronisk hepatitis detekteres et utilstrækkeligt cellemedieret immunrespons til viruset. Hvis svaret er for svagt, er leverskaden ubetydelig, eller det er fraværende, og virussen fortsætter med at replikere mod baggrunden for normal leverfunktion. Sådanne patienter bliver primært sunde bærere. I deres lever detekteres en signifikant mængde HBsAg i fravær af hepatocellulær nekrose. Hos patienter med en mere udtalt cellemedieret immunrespons udvikles hepatocellulær nekrose, men responsen er ikke tilstrækkelig til at eliminere viruset, og som følge heraf udvikler kronisk hepatitis.

Overtrædelse af humoral og cellulær immunitet, således bestemmer resultatet af hepatitis B. Når der er en defekt på baggrund af igangværende virusreplikation, udvikle en kronisk bærertilstand med kronisk hepatitis B eller ej. Dette er især vigtigt for patienter med leukæmi, nyresvigt eller organtransplantation, såvel som for patienter, der får immunosuppressiv behandling til homoseksuelle med aids og nyfødte.

Mangel på lysis af virus inficeret med hepatocytter forklares af forskellige mekanismer. Det kan være forbundet med forstærket suppressor (regulatorisk) T-cellefunktion, en defekt i cytotoksiske (killer) lymfocytter eller tilstedeværelsen af blokerende antistoffer på cellemembranen. Hos nyfødte kan infektion skyldes moder intrauterin anti-HBs opnået i utero, der blokerer ekspressionen af det virale nukleare antigen på hepatocytmembranen.

Nogle patienter, der bliver syge med kronisk hepatitis B i voksenalderen, har en nedsat evne til at producere interferoner (IFN), som forstyrrer ekspressionen af klasse I HLA-antigener på hepatocytmembranen.

Imidlertid er manglen på IFN-a ikke bevist. Viral Ag på hepatocytmembranen, kan være HBc, HBe eller HBs.

Mulig inddragelse af cytokiner. IFN-a, interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor a (TNF-a) fremstilles lokalt i leveren med aktiv HBV-infektion. Dette kan dog simpelthen være en uspecifik refleksion af inflammation.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]